MOTS-c (mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA-c) é um peptídeo de 16 aminoácidos codificado no DNA mitocondrial, e não no núcleo da célula. Um grupo da University of Southern California (Universidade do Sul da Califórnia) o descreveu em 2015 como um sinal que age principalmente sobre o músculo esquelético e melhora a sensibilidade à insulina em camundongos. Pesquisadores atribuíram a ele uma atividade “mimética do exercício” (Dieli-Conwright et al., Sci Rep 2021), e ele é vendido on-line como “peptídeo de pesquisa”.

O fato mais importante é que nenhum estudo controlado do próprio MOTS-c em pessoas publicou resultados. O único estudo em humanos concluído usou o CB4211, um análogo modificado fabricado pela CohBar, e seus resultados existem apenas como dados preliminares (topline) divulgados pela empresa. Quase todo o resto do que se sabe vem de camundongos e de cultura de células. O MOTS-c não é um medicamento aprovado, e a Agência Mundial Antidopagem (WADA) o cita nominalmente como modulador metabólico proibido.

Esta página resume o que relatam os estudos laboratoriais, em animais e observacionais em humanos publicados, além dos órgãos reguladores. Ela tem fins exclusivamente educativos e não constitui aconselhamento médico.

Propriedade	Detalhe
Classe	Peptídeo derivado da mitocôndria (MDP); regulador metabólico ativador da AMPK
Estrutura	16 aminoácidos; C₁₀₁H₁₅₂N₂₈O₂₂S₂, 2.174,6 g/mol (PubChem)
Origem	Fase de leitura aberta curta dentro do gene mitocondrial do rRNA 12S
Estágio de desenvolvimento	Nenhum produto aprovado; um estudo de fase 1 concluído com um análogo (CB4211); um estudo de fase 2 com MOTS-c registrado em 2026
Doses estudadas	Camundongos: 0,5–15 mg/kg/dia por injeção intraperitoneal. Pessoas: CB4211 25 mg uma vez ao dia sob a pele por 4 semanas
Meia-vida	Nenhuma meia-vida plasmática publicada em humanos ou animais foi encontrada
Situação nos EUA	Não aprovado pela FDA (agência reguladora dos EUA); não é substância controlada; a FDA apontou preocupações de segurança com a manipulação
Situação na WADA	Proibido em todos os momentos, classe S4.4.1 (citado expressamente)

O que é

As mitocôndrias têm o próprio genoma, pequeno. Nele, pesquisadores encontraram fases de leitura abertas curtas (sORFs) que codificam pequenos peptídeos sinalizadores. O primeiro foi a humanina. O MOTS-c foi o seguinte, encontrado dentro do gene do RNA ribossômico 12S mitocondrial (Lee et al., Cell Metab 2015).

O artigo de 2015 relatou que:

os primeiros 11 resíduos do MOTS-c são altamente conservados em 14 espécies;
o MOTS-c é detectável em muitos tecidos de camundongo e rato e no plasma humano e de roedores;
experimentos em células desprovidas de DNA mitocondrial sustentaram uma origem mitocondrial, e não nuclear;
o jejum reduziu o MOTS-c no músculo esquelético e no plasma de camundongos.

O PubChem lista o MOTS-c sintético com a fórmula C₁₀₁H₁₅₂N₂₈O₂₂S₂ e massa molecular de 2.174,6 g/mol (PubChem CID 146675088).

Como se acredita que ele age

Em cultura de células, o MOTS-c inibe o ciclo folato-metionina e a via de síntese de novo de purinas ligada a ele. Isso faz com que o AICAR, um metabólito produzido pela própria célula, se acumule mais de 20 vezes em células que superexpressam o peptídeo. O AICAR, por sua vez, ativa a proteína quinase ativada por AMP (AMPK), o principal sensor de energia da célula (Lee et al., Cell Metab 2015). O AICAR também é vendido isoladamente como composto de pesquisa; veja AICAR.

A AMPK explica os efeitos apenas em parte. Bloquear a AMPK nessas células reduziu o efeito glicolítico do MOTS-c em 16–40%, dependendo do método (Lee et al., Cell Metab 2015).

Um estudo de 2018 do mesmo laboratório constatou que, sob estresse metabólico, como a restrição de glicose, o MOTS-c se desloca para o núcleo de forma dependente da AMPK. Lá ele regulou muitos genes, incluindo genes de resposta antioxidante, e interagiu com o fator de transcrição de resposta ao estresse NRF2 (Kim et al., Cell Metab 2018). São achados em cultura de células.

Farmacocinética

Nenhum estudo farmacocinético do MOTS-c em pessoas foi publicado. Também não encontramos nenhuma meia-vida plasmática publicada em animais.

O estudo de fase 1a da CohBar com seu análogo CB4211 mediu a farmacocinética após doses únicas e múltiplas sob a pele, mas esses dados não foram divulgados no registro nem em artigo revisado por pares (NCT03998514). Como o CB4211 é uma molécula modificada, sua cinética não se aplicaria necessariamente ao MOTS-c.

Um laboratório de controle antidopagem que desenvolveu um teste por espectrometria de massas para o MOTS-c também identificou quatro metabólitos e dois produtos de oxidação formados em tubo de ensaio (Knoop et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2019). O estudo não informou uma meia-vida.

Situação regulatória

Aprovação. O MOTS-c não é aprovado como medicamento pela FDA. Seu único parente em fase clínica, o CB4211, concluiu um estudo de fase 1a/1b em 2021 (NCT03998514).
Novo estudo. Um estudo de fase 2a randomizado e controlado por placebo do próprio MOTS-c começou em fevereiro de 2026. Ele prevê incluir 120 adultos com pré-diabetes e sobrepeso ou obesidade, que receberão uma dose diária fixa sob a pele por 12 semanas, tendo a sensibilidade à insulina (índice de Matsuda) como desfecho primário. A conclusão primária está prevista para fevereiro de 2027 (NCT07505745).
Revisão da FDA sobre manipulação. O MOTS-c foi objeto de uma proposta de inclusão para uso em manipulação (compounding) em farmácias e colocado na “categoria 2” da FDA, o grupo de insumos a granel que podem apresentar riscos significativos à segurança; a proposta foi posteriormente retirada. A lista da FDA afirma que ela “não identificou nenhum dado de exposição humana” a produtos de MOTS-c por qualquer via, e que o MOTS-c manipulado pode trazer risco de reações imunológicas (imunogenicidade) e de impurezas relacionadas ao peptídeo (FDA).
Substâncias controladas. O MOTS-c não consta da Lista III (Schedule III) dos EUA, que abrange os esteroides anabolizantes (21 CFR 1308.13).
Esporte. A lista da WADA cita “mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA-c (MOTS-c)” como exemplo de ativador da AMPK em S4.4.1 Moduladores metabólicos. Ele é proibido dentro e fora de competição e é uma substância não especificada (non-Specified Substance), assim como o AICAR e o GW501516 (WADA 2026 Prohibited List). Um método validado de detecção por espectrometria de massas para o controle antidopagem foi publicado em 2019 (Knoop et al., 2019).

O que a pesquisa mostra

Metabolismo e sensibilidade à insulina em camundongos

O artigo original tratou camundongos com MOTS-c por injeção intraperitoneal (Lee et al., Cell Metab 2015):

Modelo	Dose e duração	Principal achado
Camundongos	5 mg/kg/dia por 7 dias	Melhor tolerância à glicose
Camundongos com dieta rica em gordura (estudo de clamp)	5 mg/kg/dia por 7 dias	Taxa de infusão de glicose ≈30% maior, uma medida da sensibilidade à insulina do corpo inteiro
Camundongos de meia-idade	5 mg/kg/dia por 7 dias	Captação de glicose estimulada por insulina no músculo restaurada aos níveis de animais jovens
Camundongos com dieta rica em gordura	0,5 mg/kg/dia	Preveniu o ganho de peso induzido pela dieta sem alterar a ingestão de alimentos; nenhum efeito sobre o peso com dieta normal

Os autores concluíram que o músculo esquelético era o principal alvo. Os níveis de MOTS-c no músculo e no sangue dos camundongos caíram com a idade.

Desempenho físico e envelhecimento em camundongos

Um estudo de 2021 do mesmo grupo focou na capacidade de exercício (Reynolds et al., Nat Commun 2021):

Camundongos jovens que receberam 15 mg/kg/dia, mas não 5 mg/kg/dia, correram na esteira por significativamente mais tempo e maior distância que os controles. Em um teste separado, a força de preensão não melhorou.
Camundongos idosos (22 meses) que receberam 15 mg/kg/dia por 2 semanas correram cerca de 2 vezes mais tempo e 2,16 vezes mais distância que camundongos idosos não tratados.
O tratamento no fim da vida, iniciado por volta dos 24 meses, 3 vezes por semana, melhorou a força de preensão, o comprimento da passada e um teste de caminhada de 60 segundos perto do fim da vida.
A expectativa de vida mostrou apenas uma tendência não significativa: vida mediana 6,4% e vida máxima 7,0% mais longas (P = 0,23 para a curva inteira). Os autores disseram que são necessárias coortes maiores.

Muitos outros estudos em roedores relatam efeitos protetores em modelos de doença, por exemplo na doença hepática gordurosa induzida pela dieta (Lu et al., Cell Rep 2024) e na insuficiência cardíaca por sobrecarga de pressão (Zhong et al., J Cell Mol Med 2022). Nenhum desses usos foi testado em pessoas.

MOTS-c endógeno e exercício em pessoas

Até agora, os estudos em humanos medem o MOTS-c produzido pelo próprio corpo, não o efeito de tomá-lo:

Estudo	Desenho	Achado
Reynolds et al. 2021	10 homens jovens sedentários, uma sessão de ciclismo	O MOTS-c muscular aumentou 11,9 vezes após o exercício; os níveis plasmáticos aumentaram 1,6 vez durante e 1,5 vez depois, voltando ao valor basal em até 4 h
von Walden et al. 2021	30 adultos randomizados para exercício de endurance, exercício resistido ou controle	O MOTS-c plasmático mostrou apenas uma tendência não significativa de alta após o exercício de endurance; os níveis não se relacionaram com o condicionamento físico
Dieli-Conwright et al. 2021	Análise secundária de um estudo de exercício de 16 semanas com 49 sobreviventes de câncer de mama	O MOTS-c aumentou com o exercício em mulheres brancas não hispânicas, mas não em mulheres hispânicas

Em estudos observacionais, pessoas com diabetes tipo 2 têm MOTS-c circulante mais baixo. Uma metanálise de 2024 com 7 estudos e 602 participantes encontrou níveis mais baixos no diabetes (DMP −0,89; IC de 95% −1,12 a −0,65), mas níveis mais altos na obesidade (DMP 0,51; IC de 95% 0,21 a 0,81) (Zhou et al., Diabetol Metab Syndr 2024). Essas associações não mostram que aumentar o MOTS-c ajude.

Cautela com as medições no sangue. A maioria dos estudos em humanos mede o MOTS-c com kits ELISA comerciais ou desenvolvidos no próprio laboratório. Quando um laboratório de controle antidopagem comparou um ELISA comercial com um método de espectrometria de massas, as leituras de ELISA de 45,9–218,5 ng/mL em 20 pessoas saudáveis não puderam ser confirmadas por espectrometria de massas, cujo limite de detecção era de 100 pg/mL (Knoop et al., 2019). Por isso, os níveis sanguíneos absolutos relatados para o MOTS-c devem ser interpretados com cautela.

Evidências genéticas

Uma variante do MOTS-c encontrada principalmente em pessoas do nordeste da Ásia (m.1382A>C, que troca um aminoácido, K14Q) foi proposta como possível fator da longevidade japonesa (Fuku et al., Aging Cell 2015). Uma metanálise posterior de três coortes com 27.527 pessoas associou a mesma variante a uma prevalência maior de diabetes tipo 2 em homens, mas não em mulheres, especialmente em homens com pouca atividade física. Em camundongos, o peptídeo variante perdeu os benefícios do MOTS-c normal sobre o peso e a glicose (Zempo et al., Aging 2021).

O análogo CB4211 em pessoas

A CohBar desenvolveu o CB4211, que ela descreve como um “análogo aprimorado” do MOTS-c, para doença hepática gordurosa e obesidade (CohBar 10-K, 2022). Seu estudo de fase 1a/1b incluiu 88 pessoas: adultos saudáveis sem obesidade nas etapas de escalonamento de dose e, depois, adultos com obesidade e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) que receberam injeções diárias ou placebo por 28 dias (NCT03998514).

Segundo os dados preliminares da empresa:

Medida após 4 semanas	CB4211 25 mg ao dia (n = 11)	Placebo (n = 9)
ALT (enzima hepática)	−21%	+4% (diferença significativa)
AST (enzima hepática)	−28%	−11% (diferença significativa)
Glicose	−6%	0% (diferença significativa)
Gordura hepática por ressonância magnética, variação absoluta	−5,03 pontos	−4,88 pontos
Proporção com queda relativa de 30% ou mais na gordura hepática	36%	33%

A gordura hepática, principal desfecho de imagem, caiu de forma semelhante com o medicamento e com o placebo. O peso corporal mostrou apenas uma tendência. Esses resultados vêm de um documento apresentado pela empresa, envolvem 20 pessoas e não foram publicados em revista revisada por pares.

Efeitos colaterais e riscos

Não há dados de segurança em humanos para o próprio MOTS-c

A FDA afirma não ter encontrado dados de exposição humana ao MOTS-c por nenhuma via (FDA). Seus efeitos colaterais, sua faixa de dose segura e seus efeitos a longo prazo em pessoas são desconhecidos.

O que o estudo do análogo mostrou

No estudo do CB4211, os participantes da fase 1a apresentaram reações leves, mas persistentes, no local da injeção, descritas como caroços indolores sob a pele. A CohBar mudou a formulação no meio do estudo, e depois disso elas não foram mais observadas. A empresa não relatou eventos adversos graves na etapa de fase 1b (CohBar 10-K, 2022).

Qualidade do produto e reações imunológicas

A revisão da FDA sobre manipulação apontou duas preocupações com o MOTS-c manipulado administrado por certas vias: possível imunogenicidade (o corpo produzir anticorpos ou outras respostas imunológicas contra o peptídeo) e impurezas relacionadas ao peptídeo difíceis de caracterizar (FDA). Produtos vendidos como “peptídeos de pesquisa” não são fabricados segundo os padrões de fabricação de medicamentos, então sua identidade, pureza e esterilidade não são verificadas.

Antidoping

Como o MOTS-c é citado nominalmente na lista da WADA e existe um método de detecção, atletas de esportes com controle antidoping estão sujeitos a sanções pelo seu uso (WADA 2026 Prohibited List).

Pontos principais

Um peptídeo codificado pelo DNA mitocondrial. O MOTS-c tem 16 aminoácidos, vem do gene do rRNA 12S e é parente da humanina.
Os dados em animais são promissores, mas limitados. Em camundongos, ele melhorou a sensibilidade à insulina, preveniu o ganho de peso induzido pela dieta e aproximadamente dobrou o tempo de corrida em animais idosos. Os ganhos de expectativa de vida não foram significativos.
Nenhum estudo publicado em humanos do próprio MOTS-c. Os únicos dados clínicos vêm de um estudo com 20 pessoas, divulgado pela empresa, com o análogo CB4211, que reduziu as enzimas hepáticas, mas não a gordura hepática, em comparação com o placebo.
Os estudos em humanos medem apenas os níveis naturais. O exercício eleva o MOTS-c no músculo e no sangue, e os níveis são mais baixos no diabetes tipo 2, mas as medições baseadas em ELISA não são confiáveis.
Segurança e qualidade desconhecidas. A FDA não encontrou dados de exposição humana e apontou riscos de imunogenicidade e impurezas no MOTS-c manipulado.
Proibido no esporte. A WADA cita o MOTS-c em S4.4.1 moduladores metabólicos, proibido em todos os momentos.

Fontes

Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. 2015;21(3):443–454. PubMed.
Kim KH, Son JM, Benayoun BA, Lee C. The Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c Translocates to the Nucleus to Regulate Nuclear Gene Expression in Response to Metabolic Stress. Cell Metab. 2018;28(3):516–524.e7. PubMed.
Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nat Commun. 2021;12(1):470. PubMed.
von Walden F, Fernandez-Gonzalo R, Norrbom J, et al. Acute endurance exercise stimulates circulating levels of mitochondrial-derived peptides in humans. J Appl Physiol (1985). 2021;131(3):1035–1042. PubMed.
Dieli-Conwright CM, Sami N, Norris MK, et al. Effect of aerobic and resistance exercise on the mitochondrial peptide MOTS-c in Hispanic and Non-Hispanic White breast cancer survivors. Sci Rep. 2021;11(1):16916. PubMed.
Zhou Q, Yin S, Lei X, et al. The correlation between mitochondrial derived peptide (MDP) and metabolic states: a systematic review and meta-analysis. Diabetol Metab Syndr. 2024;16(1):200. PubMed.
Fuku N, Pareja-Galeano H, Zempo H, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c: a player in exceptional longevity? Aging Cell. 2015;14(6):921–923. PubMed.
Zempo H, Kim SJ, Fuku N, et al. A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c. Aging (Albany NY). 2021;13(2):1692–1717. PubMed.
Knoop A, Thomas A, Thevis M. Development of a mass spectrometry based detection method for the mitochondrion-derived peptide MOTS-c in plasma samples for doping control purposes. Rapid Commun Mass Spectrom. 2019;33(4):371–380. PubMed.
National Center for Biotechnology Information. MOTS-c, PubChem Compound CID 146675088. PubChem.
CohBar, Inc. A Phase 1a/1b Study of CB4211 in Healthy Non-obese Subjects and Subjects With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Identificador no ClinicalTrials.gov NCT03998514. ClinicalTrials.gov.
CohBar, Inc. Relatório anual (Form 10-K) do exercício fiscal encerrado em 31 de dezembro de 2021. Protocolado em 29 de março de 2022. SEC.
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Food and Drug Administration. Certain Bulk Drug Substances for Use in Compounding that May Present Significant Safety Risks (conteúdo atualizado em 22 de abril de 2026). FDA.
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MOTS-c