Il MOTS-c (cornice di lettura aperta mitocondriale dell’rRNA 12S-c) è un peptide di 16 amminoacidi codificato nel DNA mitocondriale anziché nel nucleo cellulare. Un gruppo di ricerca della University of Southern California lo ha descritto nel 2015 come un segnale che agisce principalmente sul muscolo scheletrico e migliora la sensibilità all’insulina nei topi. I ricercatori gli hanno attribuito un’attività «mimetica dell’esercizio fisico» (Dieli-Conwright et al., Sci Rep 2021) ed è venduto online come «peptide da ricerca».

Il dato più importante è che nessuno studio clinico controllato sul MOTS-c stesso nell’uomo ha pubblicato risultati. L’unico studio umano completato ha utilizzato il CB4211, un analogo modificato sviluppato da CohBar, e i relativi risultati esistono solo come risultati preliminari (topline) comunicati dall’azienda. Quasi tutto il resto di ciò che è noto proviene da studi sui topi e su colture cellulari. Il MOTS-c non è un farmaco approvato e l’Agenzia mondiale antidoping (WADA) lo elenca per nome come modulatore metabolico proibito.

Questa pagina riassume quanto riportato dagli studi pubblicati di laboratorio, sugli animali e osservazionali sull’uomo, nonché dagli enti regolatori. Ha scopo esclusivamente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà	Dettaglio
Classe	Peptide di origine mitocondriale (MDP); regolatore metabolico attivatore dell’AMPK
Struttura	16 amminoacidi; C₁₀₁H₁₅₂N₂₈O₂₂S₂, 2.174,6 g/mol (PubChem)
Origine	Breve cornice di lettura aperta all’interno del gene mitocondriale dell’rRNA 12S
Fase di sviluppo	Nessun prodotto approvato; uno studio di fase 1 completato su un analogo (CB4211); uno studio di fase 2 sul MOTS-c registrato nel 2026
Dosi studiate	Topi: 0,5–15 mg/kg/giorno per iniezione intraperitoneale. Uomo: CB4211 25 mg una volta al giorno per via sottocutanea per 4 settimane
Emivita	Nessuna emivita plasmatica pubblicata reperita nell’uomo o negli animali
Stato negli USA	Non approvato dall’FDA; non è una sostanza controllata; l’FDA ha segnalato rischi di sicurezza per le preparazioni galeniche
Stato WADA	Proibito in ogni momento, classe S4.4.1 (nominato esplicitamente)

Che cos’è

I mitocondri possiedono un proprio piccolo genoma. Al suo interno, i ricercatori hanno individuato brevi cornici di lettura aperte (short open reading frames, sORF) che codificano piccoli peptidi di segnalazione. Il primo identificato è stato l’umanina. Il MOTS-c è stato il successivo, scoperto all’interno del gene per l’RNA ribosomiale mitocondriale 12S (Lee et al., Cell Metab 2015).

L’articolo del 2015 ha riportato che:

i primi 11 residui del MOTS-c sono altamente conservati in 14 specie;
il MOTS-c è rilevabile in molti tessuti di topo e di ratto e nel plasma umano e dei roditori;
gli esperimenti condotti in cellule private del DNA mitocondriale hanno supportato un’origine mitocondriale e non nucleare;
il digiuno ha ridotto i livelli di MOTS-c nel muscolo scheletrico e nel plasma dei topi.

PubChem elenca il MOTS-c sintetico con la formula C₁₀₁H₁₅₂N₂₈O₂₂S₂ e un peso molecolare di 2.174,6 g/mol (PubChem CID 146675088).

Come si ritiene che agisca

Nelle colture cellulari, il MOTS-c inibisce il ciclo folato-metionina e la via di sintesi de novo delle purine ad esso collegata. Ciò determina un accumulo superiore a 20 volte di AICAR, un metabolita intracellulare, nelle cellule che sovraesprimono il peptide. L’AICAR attiva a sua volta la proteina chinasi attivata da AMP (AMPK), il principale sensore energetico della cellula (Lee et al., Cell Metab 2015). L’AICAR viene anche venduto singolarmente come composto di ricerca; vedi AICAR.

L’AMPK spiega solo in parte gli effetti osservati. Il blocco dell’AMPK in quelle cellule ha ridotto l’effetto glicolitico del MOTS-c del 16–40%, a seconda del metodo utilizzato (Lee et al., Cell Metab 2015).

Uno studio del 2018 dello stesso laboratorio ha rilevato che, in condizioni di stress metabolico come la restrizione di glucosio, il MOTS-c si sposta nel nucleo in modo dipendente dall’AMPK. Lì ha regolato numerosi geni, inclusi quelli coinvolti nella risposta antiossidante, e ha interagito con il fattore di trascrizione di risposta allo stress NRF2 (Kim et al., Cell Metab 2018). Si tratta di risultati ottenuti in colture cellulari.

Farmacocinetica

Non è stato pubblicato alcuno studio farmacocinetico sul MOTS-c nell’uomo. Non abbiamo inoltre trovato alcuna emivita plasmatica pubblicata negli animali.

Lo studio di fase 1a di CohBar sul suo analogo CB4211 ha misurato la farmacocinetica dopo dosi singole e multiple per via sottocutanea, ma tali dati non sono stati riportati nel registro degli studi clinici né in un articolo sottoposto a revisione paritaria (peer review) (NCT03998514). Poiché il CB4211 è una molecola modificata, la sua cinetica non si applicherebbe necessariamente al MOTS-c.

Un laboratorio antidoping che ha messo a punto un test in spettrometria di massa per il MOTS-c ha inoltre identificato quattro metaboliti e due prodotti di ossidazione formatisi in provetta (Knoop et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2019). Lo studio non ha riportato un’emivita.

Stato regolatorio

Approvazione. Il MOTS-c non è approvato come farmaco dall’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci). Il suo unico analogo giunto alla fase clinica, il CB4211, ha completato uno studio di fase 1a/1b nel 2021 (NCT03998514).
Nuovo studio clinico. Uno studio di fase 2a randomizzato e controllato con placebo sul MOTS-c stesso è iniziato nel febbraio 2026. Prevede di arruolare 120 adulti con prediabete e sovrappeso o obesità, somministrando una dose giornaliera fissa per via sottocutanea per 12 settimane, con la sensibilità all’insulina (indice di Matsuda) come esito primario. Il completamento primario è stimato per febbraio 2027 (NCT07505745).
Valutazione FDA sulle preparazioni galeniche. Il MOTS-c era stato proposto per l’uso nelle preparazioni galeniche in farmacia (compounding) e inserito nella «categoria 2» dell’FDA, il gruppo di sostanze sfuse che possono presentare rischi significativi per la sicurezza; la candidatura è stata successivamente ritirata. La scheda dell’FDA precisa di «non aver identificato alcun dato di esposizione nell’uomo» sui prodotti a base di MOTS-c per alcuna via di somministrazione e che il MOTS-c preparato galenicamente può comportare un rischio di reazioni immunitarie (immunogenicità) e di impurezze correlate al peptide (FDA).
Sostanze controllate. Il MOTS-c non è elencato nella tabella III (Schedule III) statunitense che comprende gli steroidi anabolizzanti (21 CFR 1308.13).
Sport. La lista WADA cita il «mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA-c (MOTS-c)» come esempio di attivatore dell’AMPK nella sezione S4.4.1 Modulatori metabolici. È proibito in competizione e fuori competizione ed è classificato come sostanza non specificata, insieme ad AICAR e GW501516 (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026). Nel 2019 è stato pubblicato un metodo convalidato di rilevamento in spettrometria di massa per i controlli antidoping (Knoop et al., 2019).

Cosa mostra la ricerca

Metabolismo e sensibilità all’insulina nei topi

Lo studio originale ha trattato i topi con MOTS-c mediante iniezione intraperitoneale (Lee et al., Cell Metab 2015):

Modello	Dose e durata	Risultato principale
Topi	5 mg/kg/giorno per 7 giorni	Migliore tolleranza al glucosio
Topi alimentati con dieta ricca di grassi (studio di clamp)	5 mg/kg/giorno per 7 giorni	Velocità di infusione del glucosio superiore di ≈30%, indice della sensibilità sistemica all’insulina
Topi di mezza età	5 mg/kg/giorno per 7 giorni	Captazione muscolare del glucosio stimolata dall’insulina ripristinata ai livelli degli animali giovani
Topi alimentati con dieta ricca di grassi	0,5 mg/kg/giorno	Prevenuto l’aumento di peso indotto dalla dieta senza variazioni nell’assunzione di cibo; nessun effetto sul peso con una dieta normale

Gli autori hanno concluso che il muscolo scheletrico era il bersaglio principale. I livelli di MOTS-c nel muscolo e nel sangue dei topi diminuivano con l’età.

Prestazione fisica e invecchiamento nei topi

Uno studio del 2021 dello stesso gruppo si è concentrato sulla capacità di esercizio fisico (Reynolds et al., Nat Commun 2021):

Topi giovani trattati con 15 mg/kg/giorno, ma non con 5 mg/kg/giorno, hanno corso su tapis roulant per un tempo e una distanza significativamente maggiori rispetto ai controlli. In un test separato, la forza di presa non è migliorata.
Topi anziani (22 mesi) trattati con 15 mg/kg/giorno per 2 settimane hanno corso per un tempo circa 2 volte superiore e per una distanza 2,16 volte maggiore rispetto ai topi anziani non trattati.
Il trattamento in età avanzata, iniziato a circa 24 mesi per 3 volte a settimana, ha migliorato la forza di presa, la lunghezza del passo e un test del cammino di 60 secondi verso la fine della vita.
La durata della vita ha mostrato solo una tendenza non significativa: durata mediana della vita superiore del 6,4% e durata massima superiore del 7,0% (P = 0,23 per l’intera curva). Gli autori hanno affermato che sono necessarie coorti più ampie.

Molti altri studi sui roditori riportano effetti protettivi in modelli di patologia, ad esempio nella steatosi epatica indotta dalla dieta (Lu et al., Cell Rep 2024) e nello scompenso cardiaco da sovraccarico pressorio (Zhong et al., J Cell Mol Med 2022). Nessuno di questi impieghi è stato valutato nell’uomo.

MOTS-c endogeno ed esercizio fisico nell’uomo

Gli studi sull’uomo condotti finora misurano il MOTS-c prodotto dall’organismo, non l’effetto della sua assunzione:

Studio	Disegno	Risultato
Reynolds et al. 2021	10 giovani uomini sedentari, una sessione di ciclismo	Il MOTS-c muscolare è aumentato di 11,9 volte dopo l’esercizio; i livelli plasmatici sono saliti di 1,6 volte durante e di 1,5 volte dopo, tornando al basale entro 4 h
von Walden et al. 2021	30 adulti randomizzati a esercizio di resistenza, esercizio contro resistenza o controllo	Il MOTS-c plasmatico ha mostrato solo una tendenza non significativa all’aumento dopo l’esercizio di resistenza; i livelli non erano correlati alla forma fisica
Dieli-Conwright et al. 2021	Analisi secondaria di uno studio di esercizio fisico di 16 settimane su 49 sopravvissute a carcinoma mammario	Il MOTS-c è aumentato con l’esercizio nelle donne bianche non ispaniche ma non nelle donne ispaniche

Negli studi osservazionali, le persone con diabete di tipo 2 presentano livelli circolanti più bassi di MOTS-c. Una metanalisi del 2024 di 7 studi con 602 partecipanti ha rilevato livelli inferiori nel diabete (SMD −0,89; IC 95% da −1,12 a −0,65) ma livelli più elevati nell’obesità (SMD 0,51; IC 95% da 0,21 a 0,81) (Zhou et al., Diabetol Metab Syndr 2024). Queste associazioni non dimostrano che innalzare il MOTS-c produca un beneficio.

Una nota di cautela sulle misurazioni nel sangue. La maggior parte degli studi sull’uomo misura il MOTS-c con kit ELISA commerciali o sviluppati internamente. Quando un laboratorio antidoping ha confrontato un kit ELISA commerciale con un metodo in spettrometria di massa, i valori ELISA di 45,9–218,5 ng/mL rilevati in 20 persone sane non hanno trovato conferma nella spettrometria di massa, il cui limite di rilevabilità era di 100 pg/mL (Knoop et al., 2019). I livelli ematici assoluti riportati per il MOTS-c vanno pertanto interpretati con cautela.

Prove genetiche

Una variante del MOTS-c riscontrata principalmente nelle popolazioni dell’Asia nord-orientale (m.1382A>C, che sostituisce un amminoacido, K14Q) è stata proposta come possibile fattore coinvolto nella longevità giapponese (Fuku et al., Aging Cell 2015). Una successiva metanalisi su tre coorti per un totale di 27.527 persone ha invece associato la stessa variante a una maggiore prevalenza di diabete di tipo 2 negli uomini ma non nelle donne, soprattutto negli uomini con bassa attività fisica. Nei topi, il peptide variante ha perso i benefici su peso e glicemia osservati con il MOTS-c normale (Zempo et al., Aging 2021).

L’analogo CB4211 nell’uomo

CohBar ha sviluppato il CB4211, che descrive come un «analogo migliorato» del MOTS-c, per la steatosi epatica e l’obesità (CohBar 10-K, 2022). Il suo studio di fase 1a/1b ha arruolato 88 persone: adulti sani non obesi nelle fasi di incremento della dose, e successivamente adulti obesi con steatosi epatica non alcolica (NAFLD) trattati con iniezioni giornaliere o placebo per 28 giorni (NCT03998514).

Secondo i risultati preliminari (topline) comunicati dall’azienda:

Parametro dopo 4 settimane	CB4211 25 mg al giorno (n = 11)	Placebo (n = 9)
ALT (enzima epatico)	−21%	+4% (differenza significativa)
AST (enzima epatico)	−28%	−11% (differenza significativa)
Glucosio	−6%	0% (differenza significativa)
Grasso epatico alla RM, variazione assoluta	−5,03 punti	−4,88 punti
Quota con riduzione relativa del grasso epatico pari o superiore al 30%	36%	33%

Il grasso epatico, il principale esito di imaging, è diminuito in misura pressoché uguale con il farmaco e con il placebo. Il peso corporeo ha mostrato solo una tendenza. Questi risultati provengono da una comunicazione aziendale, riguardano 20 persone e non sono stati pubblicati su una rivista sottoposta a revisione paritaria.

Effetti collaterali e rischi

Nessun dato di sicurezza nell’uomo per il MOTS-c stesso

L’FDA afferma di non aver riscontrato alcun dato di esposizione nell’uomo per il MOTS-c attraverso alcuna via di somministrazione (FDA). I suoi effetti collaterali, l’intervallo di dosaggio sicuro e gli effetti a lungo termine nelle persone non sono noti.

Cosa ha mostrato lo studio sull’analogo

Nello studio sul CB4211, i partecipanti della fase 1a hanno sviluppato reazioni nel sito di iniezione lievi ma persistenti, descritte come noduli indolori sottocutanei. CohBar ha modificato la formulazione a studio in corso, dopodiché tali reazioni non sono più state osservate. L’azienda non ha segnalato eventi avversi gravi nella parte di fase 1b (CohBar 10-K, 2022).

Qualità dei prodotti e reazioni immunitarie

La revisione dell’FDA sulle preparazioni galeniche ha evidenziato due problematiche per il MOTS-c preparato in farmacia e somministrato per determinate vie: la possibile immunogenicità (produzione da parte dell’organismo di anticorpi o altre risposte immunitarie contro il peptide) e la presenza di impurezze correlate al peptide difficili da caratterizzare (FDA). I prodotti venduti come «peptidi da ricerca» non sono fabbricati secondo gli standard di produzione farmaceutica, pertanto la loro identità, purezza e sterilità non sono verificate.

Antidoping

Poiché il MOTS-c è citato per nome nella lista WADA ed esiste un metodo di rilevamento, gli atleti che praticano sport soggetti a controlli antidoping rischiano sanzioni in caso di utilizzo (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026).

Punti chiave

Un peptide codificato dal DNA mitocondriale. Il MOTS-c è lungo 16 amminoacidi, deriva dal gene dell’rRNA 12S ed è correlato all’umanina.
I dati sugli animali sono promettenti ma limitati. Nei topi ha migliorato la sensibilità all’insulina, prevenuto l’aumento di peso indotto dalla dieta e all’incirca raddoppiato il tempo di corsa negli animali anziani. Gli aumenti della durata della vita non sono risultati significativi.
Nessuno studio pubblicato sull’uomo con il MOTS-c stesso. Gli unici dati clinici provengono da uno studio su 20 persone, riportato dall’azienda produttrice, sull’analogo CB4211, che ha ridotto gli enzimi epatici ma non il grasso epatico rispetto al placebo.
Gli studi sull’uomo misurano solo i livelli endogeni. L’esercizio fisico aumenta il MOTS-c nel muscolo e nel sangue e i livelli sono più bassi nel diabete di tipo 2, ma le misurazioni basate su test ELISA sono poco affidabili.
Sicurezza e qualità sconosciute. L’FDA non ha riscontrato dati di esposizione nell’uomo e ha segnalato rischi di immunogenicità e impurezze per il MOTS-c in preparazione galenica.
Vietato nello sport. La WADA elenca il MOTS-c nella sezione S4.4.1 dei modulatori metabolici, proibiti in ogni momento.

Fonti

Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. 2015;21(3):443–454. PubMed.
Kim KH, Son JM, Benayoun BA, Lee C. The Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c Translocates to the Nucleus to Regulate Nuclear Gene Expression in Response to Metabolic Stress. Cell Metab. 2018;28(3):516–524.e7. PubMed.
Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nat Commun. 2021;12(1):470. PubMed.
von Walden F, Fernandez-Gonzalo R, Norrbom J, et al. Acute endurance exercise stimulates circulating levels of mitochondrial-derived peptides in humans. J Appl Physiol (1985). 2021;131(3):1035–1042. PubMed.
Dieli-Conwright CM, Sami N, Norris MK, et al. Effect of aerobic and resistance exercise on the mitochondrial peptide MOTS-c in Hispanic and Non-Hispanic White breast cancer survivors. Sci Rep. 2021;11(1):16916. PubMed.
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Fuku N, Pareja-Galeano H, Zempo H, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c: a player in exceptional longevity? Aging Cell. 2015;14(6):921–923. PubMed.
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Knoop A, Thomas A, Thevis M. Development of a mass spectrometry based detection method for the mitochondrion-derived peptide MOTS-c in plasma samples for doping control purposes. Rapid Commun Mass Spectrom. 2019;33(4):371–380. PubMed.
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CohBar, Inc. Annual report (Form 10-K) for the fiscal year ended December 31, 2021. Depositato il 29 marzo 2022. SEC.
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MOTS-c