El péptido intestinal vasoactivo (VIP) es un neuropéptido de 28 aminoácidos que liberan los nervios de todo el cuerpo. Relaja el músculo liso, dilata los vasos sanguíneos e impulsa la secreción de líquido en el intestino. Aviptadil es el nombre farmacológico del VIP sintético.
El VIP tiene un único uso médico establecido. En varios países europeos, el aviptadil está aprobado solo como combinación fija con fentolamina (Invicorp), que se inyecta en el pene para tratar la disfunción eréctil. Ningún producto de VIP está aprobado por la FDA (agencia estadounidense del medicamento). Durante la pandemia de COVID-19, la FDA rechazó dos solicitudes de autorización de uso de emergencia para el aviptadil intravenoso (Zyesami). Un ensayo del mismo fármaco dirigido por los NIH (Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.) se detuvo por futilidad.
Esta página resume lo que informan la información de producto europea, los ensayos clínicos y los organismos reguladores de EE. UU. Tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico.
| Propiedad | Detalle |
|---|---|
| Clase | Neuropéptido endógeno de la familia del glucagón/secretina; actúa sobre los receptores VPAC1 y VPAC2 |
| Nombre farmacológico | Aviptadil (VIP sintético) |
| Producto aprobado | Invicorp: aviptadil 25 µg + mesilato de fentolamina 2 mg, inyección intracavernosa, para la disfunción eréctil (autorizaciones nacionales europeas) |
| Dosis según ficha técnica (Invicorp) | Una dosis de 25 µg/2 mg; no más de una vez al día ni más de 3 veces por semana |
| Vías en investigación | Infusión intravenosa (insuficiencia respiratoria por COVID-19); inhalación (hipertensión pulmonar, sarcoidosis) |
| Vida media | Alrededor de 1 min tras infusión IV en voluntarios; 1,7 min IV y 5,3 min intracavernosa en los estudios de Invicorp |
| Situación en EE. UU. | No aprobado por la FDA; solicitudes de EUA por COVID-19 rechazadas en noviembre de 2021 y julio de 2022 |
| Preparación magistral (compounding) en EE. UU. | Categoría 1 de la sección 503A de la FDA («en evaluación») a 14 de mayo de 2026 |
| WADA | No figura en la Lista de Prohibiciones de 2026 |
Qué es
Sami Said y Viktor Mutt aislaron el VIP del intestino delgado de cerdo en 1970. Describieron un péptido de 28 residuos que causaba vasodilatación generalizada, presión arterial baja, aumento del gasto cardíaco y elevación de la glucemia (Said y Mutt, Science 1970).
Estructuralmente, el VIP es una cadena lineal de 28 aminoácidos con un grupo amida que cierra su extremo C-terminal. Se escinde de una proteína precursora más grande que también da lugar a péptidos relacionados, entre ellos el PHM (péptido histidina metionina). Su secuencia es idéntica en la mayoría de los mamíferos (Harmar et al., Br J Pharmacol 2012). PubChem recoge el aviptadil, el VIP humano y el VIP porcino en una sola entrada, con la fórmula C₁₄₇H₂₃₇N₄₃O₄₃S y un peso molecular de 3326,8 g/mol (PubChem). Por tanto, el aviptadil no es un análogo: es el péptido natural fabricado de forma sintética.
El VIP pertenece a una familia de péptidos estructuralmente relacionados que incluye el glucagón, los péptidos similares al glucagón, la secretina, el GIP y la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH). Actúa a través de dos receptores, VPAC1 y VPAC2. Ambos son receptores acoplados a proteínas G de clase B que también responden al péptido relacionado PACAP (Harmar et al., Br J Pharmacol 2012).
Cómo actúa en el cuerpo
El VIP actúa principalmente como señal nerviosa local (un cotransmisor), no como hormona circulante. La revisión de receptores de la IUPHAR enumera estas funciones (Harmar et al., Br J Pharmacol 2012):
- Intestino: estimula la secreción de electrolitos y líquido. Los ratones knockout para VIP tienen una motilidad intestinal más lenta.
- Músculo liso: media la relajación «no adrenérgica, no colinérgica» de los vasos sanguíneos y de otros músculos lisos.
- Sistema inmunitario: atenúa la proliferación de linfocitos T y regula su tráfico.
- Cerebro: las neuronas del núcleo supraquiasmático, el reloj maestro del cuerpo, producen VIP. Los ratones sin VIP presentan ritmos circadianos gravemente alterados.
- Otros tejidos: influye en la liberación de insulina por el páncreas y en la liberación de catecolaminas por las glándulas suprarrenales.
Farmacocinética
El VIP se degrada en cuestión de minutos. En el estudio clásico en humanos, 4 voluntarios sanos recibieron infusiones IV de 30 minutos de 0,6; 1,3 y 3,3 pmol/kg/min (Domschke et al., Gut 1978):
| Medida | Resultado |
|---|---|
| Semivida de desaparición tras la infusión | Alrededor de 1 min |
| Aclaramiento metabólico aparente | Alrededor de 9 mL/kg/min |
| Volumen de distribución aparente | Alrededor de 14 mL/kg |
| Efectos con la dosis más alta | Pequeños aumentos de glucosa, ácidos grasos libres y calcio; pulso más rápido; enrojecimiento de la piel |
Incluso la dosis más baja elevó el VIP plasmático muy por encima de lo normal. Las dosis más altas produjeron niveles similares a los de pacientes con tumores secretores de VIP. Como los niveles normales son tan bajos, los autores concluyeron que los datos no respaldaban que el VIP actúe como hormona circulante en condiciones normales.
La información de producto de Invicorp indica estos valores para el componente VIP de una dosis única de 25 µg/2 mg (estudio VP001, hombres sanos) (SmPC de Invicorp):
| Parámetro | Inyección IV | Inyección intracavernosa |
|---|---|---|
| Nivel máximo (Cmax) | 396,6 pmol/L | 37,2 pmol/L |
| Tiempo hasta el máximo | 1,4 min | 4,3 min |
| Vida media | 1,7 min | 5,3 min |
La SmPC indica que la acción del VIP termina cuando las enzimas degradan el péptido después de que se une a su receptor.
VIPomas: lo que hace un exceso de VIP
Un VIPoma es un tumor neuroendocrino poco frecuente que secreta VIP y que suele originarse en el páncreas. Sus características muestran lo que provocan en las personas unos niveles de VIP altos y sostenidos.
- 1958. Verner y Morrison describieron un tumor de células de los islotes con «diarrea acuosa refractaria e hipopotasemia» (Verner y Morrison, Am J Med 1958). La enfermedad se sigue llamando síndrome de Verner-Morrison o WDHA (diarrea acuosa, hipopotasemia, aclorhidria).
- 1973. Bloom, Polak y Pearse relacionaron el síndrome de diarrea acuosa con el VIP (Bloom et al., Lancet 1973).
Una revisión de 2022 resume la enfermedad (Una Cidon, World J Gastrointest Oncol 2022):
| Característica | Lo que informa la revisión |
|---|---|
| Incidencia estimada | Alrededor de 1 de cada 10 millones de personas al año |
| Relación con el síndrome MEN1 | Alrededor del 5 % de los casos |
| Diseminación al diagnóstico | Alrededor del 60 % ya presenta metástasis |
| Volumen de heces | Por lo general más de 3 L/día; menos de 700 mL/día prácticamente lo descarta |
| VIP plasmático | Más de 75 pg/mL es compatible con un VIPoma |
| Otros hallazgos | Hipopotasemia (potasio bajo), acidosis metabólica, poco ácido gástrico, glucemia alta, calcio alto, enrojecimiento facial (flushing) |
La cirugía para extirpar el tumor es la única posibilidad de curación. El análogo de la somatostatina octreotida (Sandostatin) está aprobado por la FDA «para el tratamiento de la diarrea acuosa profusa asociada a tumores secretores de VIP». El rango inicial de la ficha técnica es de 200–300 µg/día en 2–4 dosis divididas durante las primeras 2 semanas. La misma ficha técnica señala que sus ensayos no mostraron una reducción del tamaño ni del crecimiento del tumor (ficha técnica de Sandostatin).
Uso médico aprobado: disfunción eréctil (Europa)
Historia regulatoria
Invicorp combina dos fármacos de acciones complementarias. La fentolamina, un bloqueador alfa, aumenta el flujo arterial hacia el pene. El VIP contribuye sobre todo a cerrar la salida venosa (Dinsmore y Wyllie, BJU Int 2008).
- 1997. El desarrollador, Senetek, solicitó la aprobación ante la Agencia Danesa de Medicamentos y en otros países.
- 1999. Los ensayos se suspendieron después de que la FDA planteara dudas de seguridad sobre un producto de fentolamina de un competidor.
- Octubre de 2000. La Medicines Control Agency del Reino Unido concedió la autorización de comercialización. En ese momento estaban en curso solicitudes en otros países europeos mediante el procedimiento de reconocimiento mutuo de la UE (Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001).
- Actualidad. Evolan Pharma AB es el titular de la autorización. En Suecia se autorizó por primera vez el 7 de mayo de 2015 para el «tratamiento sintomático de la disfunción eréctil» de causa neurógena, vascular, psicógena o mixta en hombres adultos (SmPC de Invicorp). Francia lo autorizó por reconocimiento mutuo el 5 de octubre de 2018 (dictamen de la HAS de 2019).
Se trata de autorizaciones nacionales, no de una aprobación centralizada de la EMA.
Uso según ficha técnica
Según la SmPC sueca (SmPC de Invicorp):
- Producto: una ampolla de 0,35 mL contiene 25 µg de aviptadil y 2 mg de mesilato de fentolamina.
- Frecuencia: no más de una vez al día ni más de 3 veces por semana.
- Duración de la erección: no debe superar una hora.
- Supervisión: las primeras inyecciones debe administrarlas personal sanitario. El uso en casa sigue a una formación, con controles periódicos.
Qué muestran los ensayos
Dos ensayos controlados con placebo realizados en el Reino Unido (VP004 y VP005) respaldaron la aprobación. Ambos usaron un autoinyector y probaron 25 µg de VIP con 1 mg o 2 mg de fentolamina en hombres con disfunción eréctil principalmente no psicógena:
| Ensayo | Hombres en la fase de búsqueda de dosis | Respuesta con el activo frente a placebo |
|---|---|---|
| Sandhu et al. 1999 (VP004) | 304 | 1 mg: 75,1 % frente a 12 %; 2 mg: 66,5 % frente a 10,3 % |
| Dinsmore et al. 1999 (VP005) | 236 | 1 mg: 75 % frente a 12 %; 2 mg: 66 % frente a 18 % |
Respuesta significaba una erección suficiente para el coito; en todas las comparaciones p fue inferior a 0,001 (Sandhu et al., Int J Impot Res 1999; Dinsmore et al., BJU Int 1999). La mediana de duración de la erección fue de 54–56 minutos. Tras alrededor del 34–40 % de las inyecciones apareció un enrojecimiento facial transitorio.
La Comisión de Transparencia de Francia revisó en 2019 los datos de la dosis comercializada de 2 mg (dictamen de la HAS de 2019):
- Eficacia por inyección: alrededor del 69 % de las inyecciones de Invicorp, frente al 14–15 % de las inyecciones de placebo, produjeron una erección de grado 3.
- Salvedad: estos resultados procedían de análisis de subgrupos, y el placebo no se consideró un comparador clínicamente relevante.
- Comparación con alprostadil: un ensayo cruzado abierto (VP007, 239 hombres) encontró dolor en la zona de inyección en 3 de cada 100 inyecciones de Invicorp frente a 28 de cada 100 inyecciones de alprostadil. El enrojecimiento facial fue más frecuente con Invicorp (17 frente a 3 de cada 100).
- Veredicto: la comisión calificó el beneficio clínico de «insuficiente» para justificar su reembolso en Francia.
Qué muestra la investigación
Insuficiencia respiratoria por COVID-19
NRx Pharmaceuticals desarrolló el aviptadil IV con el nombre de Zyesami. Su ensayo de 196 pacientes en 10 hospitales de EE. UU. asignó aleatoriamente a los pacientes en proporción 2:1 a 3 días de aviptadil IV o placebo (Youssef et al., Crit Care Med 2022). La variable principal, estar vivo y sin insuficiencia respiratoria el día 60, no alcanzó significación (OR 1,6; IC del 95 % 0,86–3,11). Los autores destacaron un resultado secundario de supervivencia (OR 2,0; IC del 95 % 1,1–3,9).
El ensayo independiente y más grande financiado por los NIH, ACTIV-3b/TESICO, aleatorizó a 461 pacientes en 28 centros de EE. UU. Los pacientes recibieron aviptadil o placebo en infusiones IV de 12 horas durante 3 días, con objetivos de 600, 1200 y 1800 pmol/kg (Brown et al., Lancet Respir Med 2023). El 25 de mayo de 2022, el comité independiente de monitorización recomendó detener la comparación con aviptadil por futilidad.
| Resultado el día 90 | Aviptadil (n = 231) | Placebo (n = 230) | Efecto |
|---|---|---|---|
| Mejor categoría de recuperación (principal) | — | — | OR 1,11 (IC del 95 % 0,80–1,55); p = 0,54 |
| Mortalidad acumulada | 38 % | 36 % | HR 1,04 (IC del 95 % 0,77–1,41) |
| Variable compuesta de seguridad hasta el día 5 | 63 % | 56 % | OR 1,40 (IC del 95 % 0,94–2,08) |
Las solicitudes de uso de emergencia en EE. UU.
Según los propios documentos presentados por NRx ante la SEC y sus anuncios:
- 31 de mayo de 2021. NRx solicitó una autorización de uso de emergencia (EUA) basándose en el primer ensayo.
- Noviembre de 2021. La FDA afirmó que «no podía emitir la EUA en ese momento». Citó datos insuficientes sobre los beneficios y riesgos de Zyesami en la COVID-19 crítica con insuficiencia respiratoria, y señaló que solo había podido evaluar la seguridad en 131 pacientes aleatorizados tratados con el fármaco. La FDA también denegó la designación de terapia innovadora (Breakthrough Therapy) (informe anual de NRx de 2021).
- Febrero de 2022. NRx presentó una segunda solicitud, más limitada, para pacientes en riesgo inmediato de muerte pese al remdesivir y otros tratamientos aprobados.
- 1 de julio de 2022. NRx anunció que la FDA había rechazado esa solicitud. La solicitud se basaba en un análisis de subgrupos post hoc. NRx dijo que ya había desplazado su atención a otro fármaco tras el resultado de futilidad de TESICO (NRx, 1 de julio de 2022).
Hipertensión pulmonar y sarcoidosis
Ambos usos del VIP inhalado se basan en estudios pequeños y no controlados:
- Hipertensión pulmonar. En un estudio abierto con 8 pacientes con hipertensión pulmonar primaria, el VIP inhalado redujo la presión arterial pulmonar media y aumentó el gasto cardíaco (Petkov et al., J Clin Invest 2003).
- Sarcoidosis. En un estudio abierto de fase II, 20 pacientes inhalaron VIP nebulizado durante 4 semanas. Las células de su lavado pulmonar produjeron menos TNF-α y aumentaron los linfocitos T reguladores. El estudio midió marcadores inmunitarios, no resultados clínicos (Prasse et al., Am J Respir Crit Care Med 2010).
Ninguno de los dos usos se ha aprobado en ningún lugar. No encontramos ningún ensayo controlado aleatorizado que respalde el VIP en espray nasal o en inyección subcutánea para ninguna enfermedad.
Efectos secundarios y riesgos
Uso intracavernoso (Invicorp)
La SmPC informa de efectos secundarios en alrededor del 10 % de los pacientes (SmPC de Invicorp):
| Frecuencia | Efectos |
|---|---|
| Frecuentes (1–10 %) | Enrojecimiento; moretones en la zona de inyección |
| Poco frecuentes (0,1–1 %) | Dolor de cabeza, mareo, latidos rápidos, palpitaciones, hematoma |
| Raros (0,01–0,1 %) | Priapismo o erección prolongada; nódulos o fibrosis en el pene tras inyecciones repetidas; dolor tras la inyección |
| Muy raros (menos del 0,01 %) | Infarto de miocardio, angina de pecho |
La SmPC también indica:
- Erección prolongada. Cualquier erección que dure 4 horas o más requiere atención médica inmediata. El priapismo debe tratarse en un plazo de 6 horas.
- Fibrosis peniana. Pueden aparecer fibrosis, curvatura y enfermedad de Peyronie, por lo que se recomienda examinar el pene con regularidad.
- Contraindicaciones. Afecciones que predisponen al priapismo (anemia de células falciformes o rasgo falciforme, mieloma múltiple, leucemia), deformidad o fibrosis del pene e implantes de pene.
- Interacciones. Precaución con anticoagulantes como warfarina, heparina, dabigatrán, rivaroxabán y apixabán. No combinar con otros fármacos para la disfunción eréctil, como sildenafilo o papaverina.
Uso intravenoso
En TESICO, el aviptadil causó más reacciones a la infusión que el placebo, sobre todo en los días de dosis más alta (Brown et al., Lancet Respir Med 2023):
| Reacción a la infusión (días 0–2) | Aviptadil | Placebo |
|---|---|---|
| Hipotensión (presión arterial baja) | 58,4 % | 41,3 % |
| Diarrea | 39,8 % | 11,3 % |
| Enrojecimiento facial | 14,7 % | 6,1 % |
| Taquicardia | 9,5 % | 4,8 % |
| Infusión pausada por un evento adverso | 30,7 % | 15,2 % |
La presión arterial media fue 5–7 mmHg más baja durante las infusiones de aviptadil en los días 2 y 3, y volvió a los niveles del placebo en 2 horas. Estos efectos coinciden con las acciones conocidas del VIP: dilata los vasos sanguíneos e impulsa la secreción intestinal de líquido, como se observa en los VIPomas.
Situación regulatoria y preparación magistral en EE. UU.
- Aprobación. Ningún producto de VIP ni de aviptadil está aprobado por la FDA. La FDA rechazó las dos solicitudes de EUA por COVID-19.
- Preparación magistral (compounding). Una farmacia de preparación magistral 503A solo puede usar un principio activo en casos limitados: si tiene una monografía USP/NF, si es componente de un fármaco aprobado por la FDA o si figura en la lista de principios activos a granel 503A de la FDA (FDA, 503A bulk drug substances).
- Dónde está el VIP. El VIP ha recibido una nominación (propuesta de inclusión) para la lista de principios activos a granel. La lista de la FDA con fecha de 14 de mayo de 2026 sitúa «Vasoactive Intestinal Peptide» en la Categoría 1, principios activos a granel en evaluación (categorías 503A de la FDA, mayo de 2026).
- Qué significa la Categoría 1. Según su política provisional, la FDA «no tiene intención de tomar medidas contra un preparador» que use sustancias de la Categoría 1, siempre que se cumplan las demás condiciones de la política. Se trata de una discrecionalidad en la aplicación de la ley mientras continúa la evaluación. No es una aprobación ni una conclusión de que la sustancia sea segura o eficaz.
La misma lista de la FDA sitúa otros péptidos, como la kisspeptina-10, en la Categoría 2 por riesgos de seguridad significativos. El BPC-157 no aparece en la Categoría 1.
El VIP y el aviptadil no figuran en la Lista de Prohibiciones de la WADA de 2026.
Puntos clave
- Un neuropéptido natural, no un análogo. El aviptadil es VIP sintético, un péptido amidado de 28 aminoácidos. Actúa a través de los receptores VPAC1 y VPAC2 para relajar el músculo liso, dilatar los vasos sanguíneos e impulsar la secreción intestinal.
- Vida extremadamente corta. Su vida media es de alrededor de 1–2 minutos en la sangre y de unos 5 minutos tras la inyección en el pene.
- Los VIPomas muestran los efectos del exceso de VIP. Los tumores que lo secretan causan diarrea acuosa de gran volumen, potasio bajo y enrojecimiento. La octreotida está aprobada por la FDA para controlar la diarrea.
- Un único uso aprobado, solo en Europa. Invicorp (aviptadil 25 µg + fentolamina 2 mg) está autorizado en varios países europeos para la disfunción eréctil. Francia consideró su beneficio insuficiente para el reembolso.
- Las afirmaciones sobre la COVID-19 no se sostuvieron. El ensayo TESICO de los NIH no encontró beneficio en la recuperación ni en la supervivencia a 90 días. La FDA rechazó ambas solicitudes de EUA para el aviptadil IV, y el fármaco causó más hipotensión y diarrea que el placebo.
- La preparación magistral está en evaluación, no aprobada. La FDA incluye el VIP en la Categoría 1 de la sección 503A (en evaluación) a mayo de 2026. Ningún ensayo aleatorizado respalda el VIP en espray nasal o en inyección subcutánea.
Fuentes
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- Domschke S, Domschke W, Bloom SR, et al. Vasoactive intestinal peptide in man: pharmacokinetics, metabolic and circulatory effects. Gut. 1978;19(11):1049–1053. PubMed.
- Verner JV, Morrison AB. Islet cell tumor and a syndrome of refractory watery diarrhea and hypokalemia. Am J Med. 1958;25(3):374–380. PubMed.
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- US Food and Drug Administration. Bulk drug substances used in compounding under section 503A of the FD&C Act. FDA.
- World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA.