O peptídeo intestinal vasoativo (VIP) é um neuropeptídeo de 28 aminoácidos liberado por nervos de todo o corpo. Ele relaxa a musculatura lisa, dilata os vasos sanguíneos e estimula a secreção de líquido no intestino. Aviptadil é o nome do medicamento para o VIP sintético.
O VIP tem um único uso médico estabelecido. Em vários países europeus, o aviptadil é aprovado apenas como combinação fixa com fentolamina (Invicorp), injetada no pênis para tratar a disfunção erétil. Nenhum produto de VIP é aprovado pela FDA (agência reguladora dos EUA). Durante a pandemia de COVID-19, a FDA recusou dois pedidos de autorização de uso emergencial para o aviptadil intravenoso (Zyesami). Um estudo do mesmo medicamento conduzido pelos NIH (Institutos Nacionais de Saúde dos EUA) foi interrompido por futilidade.
Esta página resume o que relatam as informações do produto europeias, os estudos clínicos e os órgãos reguladores dos EUA. Ela tem fins apenas educativos e não é aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe | Neuropeptídeo endógeno da família glucagon/secretina; atua nos receptores VPAC1 e VPAC2 |
| Nome do medicamento | Aviptadil (VIP sintético) |
| Produto aprovado | Invicorp: aviptadil 25 µg + mesilato de fentolamina 2 mg, injeção intracavernosa, para disfunção erétil (autorizações nacionais europeias) |
| Dose em bula (Invicorp) | Uma dose de 25 µg/2 mg; no máximo uma vez ao dia ou 3 vezes por semana |
| Vias em investigação | Infusão intravenosa (insuficiência respiratória por COVID-19); inalação (hipertensão pulmonar, sarcoidose) |
| Meia-vida | Cerca de 1 min após infusão IV em voluntários; 1,7 min IV e 5,3 min intracavernosa nos estudos do Invicorp |
| Situação nos EUA | Não aprovado pela FDA; pedidos de EUA para COVID-19 recusados em novembro de 2021 e julho de 2022 |
| Manipulação (compounding) nos EUA | Categoria 1 da seção 503A da FDA (“em avaliação”) em 14 de maio de 2026 |
| WADA | Não consta nominalmente na Lista Proibida de 2026 |
O que é
Sami Said e Viktor Mutt isolaram o VIP do intestino delgado de porco em 1970. Eles descreveram um peptídeo de 28 resíduos que causava vasodilatação generalizada, pressão arterial baixa, aumento do débito cardíaco e elevação da glicemia (Said e Mutt, Science 1970).
Estruturalmente, o VIP é uma cadeia linear de 28 aminoácidos com um grupo amida que fecha sua extremidade C-terminal. Ele é clivado de uma proteína precursora maior que também dá origem a peptídeos relacionados, incluindo o PHM (peptídeo histidina metionina). Sua sequência é a mesma na maioria dos mamíferos (Harmar et al., Br J Pharmacol 2012). O PubChem lista o aviptadil, o VIP humano e o VIP suíno em uma única entrada, com fórmula C₁₄₇H₂₃₇N₄₃O₄₃S e massa molecular de 3.326,8 g/mol (PubChem). Portanto, o aviptadil não é um análogo: é o peptídeo natural produzido de forma sintética.
O VIP pertence a uma família de peptídeos estruturalmente relacionados que inclui o glucagon, os peptídeos semelhantes ao glucagon, a secretina, o GIP e o hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH). Ele atua por meio de dois receptores, VPAC1 e VPAC2. Ambos são receptores acoplados à proteína G de classe B que também respondem ao peptídeo relacionado PACAP (Harmar et al., Br J Pharmacol 2012).
Como age no corpo
O VIP atua principalmente como sinal nervoso local (um cotransmissor), e não como hormônio circulante. A revisão de receptores da IUPHAR lista estas funções (Harmar et al., Br J Pharmacol 2012):
- Intestino: estimula a secreção de eletrólitos e líquido. Camundongos knockout para VIP têm motilidade intestinal mais lenta.
- Musculatura lisa: medeia o relaxamento “não adrenérgico, não colinérgico” dos vasos sanguíneos e de outros músculos lisos.
- Sistema imunológico: atenua a proliferação de células T e regula o tráfego de células T.
- Cérebro: neurônios do núcleo supraquiasmático, o relógio central do corpo, produzem VIP. Camundongos sem VIP têm ritmos circadianos gravemente alterados.
- Outros tecidos: influencia a liberação de insulina pelo pâncreas e a liberação de catecolaminas pelas glândulas suprarrenais.
Farmacocinética
O VIP é degradado em poucos minutos. No estudo clássico em humanos, 4 voluntários saudáveis receberam infusões IV de 30 minutos de 0,6; 1,3 e 3,3 pmol/kg/min (Domschke et al., Gut 1978):
| Medida | Resultado |
|---|---|
| Meia-vida de desaparecimento após a infusão | Cerca de 1 min |
| Depuração metabólica aparente | Cerca de 9 mL/kg/min |
| Volume de distribuição aparente | Cerca de 14 mL/kg |
| Efeitos na dose mais alta | Pequenos aumentos de glicose, ácidos graxos livres e cálcio; pulso mais rápido; vermelhidão da pele |
Mesmo a dose mais baixa elevou o VIP plasmático bem acima do normal. As doses mais altas produziram níveis semelhantes aos de pacientes com tumores secretores de VIP. Como os níveis normais são muito baixos, os autores concluíram que os dados não sustentavam que o VIP atue como hormônio circulante em condições normais.
As informações do produto Invicorp relatam estes valores para o componente VIP de uma dose única de 25 µg/2 mg (estudo VP001, homens saudáveis) (SmPC do Invicorp):
| Parâmetro | Injeção IV | Injeção intracavernosa |
|---|---|---|
| Nível máximo (Cmax) | 396,6 pmol/L | 37,2 pmol/L |
| Tempo até o pico | 1,4 min | 4,3 min |
| Meia-vida | 1,7 min | 5,3 min |
A SmPC afirma que a ação do VIP termina quando enzimas degradam o peptídeo depois que ele se liga ao seu receptor.
VIPomas: o que o excesso de VIP faz
Um VIPoma é um tumor neuroendócrino raro que secreta VIP e que geralmente surge no pâncreas. Suas características mostram o que níveis altos e persistentes de VIP fazem nas pessoas.
- 1958. Verner e Morrison descreveram um tumor de células das ilhotas com “diarreia aquosa refratária e hipocalemia” (Verner e Morrison, Am J Med 1958). A condição ainda é chamada de síndrome de Verner-Morrison, ou WDHA (diarreia aquosa, hipocalemia, acloridria).
- 1973. Bloom, Polak e Pearse associaram a síndrome da diarreia aquosa ao VIP (Bloom et al., Lancet 1973).
Uma revisão de 2022 resume a condição (Una Cidon, World J Gastrointest Oncol 2022):
| Característica | O que a revisão relata |
|---|---|
| Incidência estimada | Cerca de 1 em cada 10 milhões de pessoas por ano |
| Associação com a síndrome MEN1 | Cerca de 5% dos casos |
| Disseminação no diagnóstico | Cerca de 60% já têm metástases |
| Volume das fezes | Geralmente acima de 3 L/dia; abaixo de 700 mL/dia praticamente o descarta |
| VIP plasmático | Acima de 75 pg/mL é compatível com um VIPoma |
| Outros achados | Hipocalemia (potássio baixo), acidose metabólica, pouco ácido gástrico, glicemia alta, cálcio alto, rubor |
A cirurgia para remover o tumor é a única possibilidade de cura. O análogo da somatostatina octreotida (Sandostatin) é aprovado pela FDA “para o tratamento da diarreia aquosa profusa associada a tumores secretores de VIP”. A faixa inicial da bula é de 200–300 µg/dia em 2–4 doses divididas nas primeiras 2 semanas. A mesma bula observa que seus estudos não mostraram redução do tamanho ou do crescimento do tumor (bula do Sandostatin).
Uso médico aprovado: disfunção erétil (Europa)
Histórico regulatório
O Invicorp combina dois medicamentos de ações complementares. A fentolamina, um alfabloqueador, aumenta o fluxo arterial para o pênis. O VIP ajuda principalmente a bloquear a saída venosa (Dinsmore e Wyllie, BJU Int 2008).
- 1997. A desenvolvedora, Senetek, pediu aprovação à Agência Dinamarquesa de Medicamentos e em outros países.
- 1999. Os estudos foram suspensos depois que a FDA levantou preocupações de segurança sobre um produto de fentolamina de um concorrente.
- Outubro de 2000. A Medicines Control Agency do Reino Unido concedeu a autorização de comercialização. Pedidos em outros países europeus pelo procedimento de reconhecimento mútuo da UE estavam então em andamento (Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001).
- Hoje. A Evolan Pharma AB detém a autorização. Na Suécia, ele foi autorizado pela primeira vez em 7 de maio de 2015, para o “tratamento sintomático da disfunção erétil” de causa neurogênica, vascular, psicogênica ou mista em homens adultos (SmPC do Invicorp). A França o autorizou por reconhecimento mútuo em 5 de outubro de 2018 (parecer da HAS de 2019).
São autorizações nacionais, e não uma aprovação centralizada da EMA.
Uso em bula
Segundo a SmPC sueca (SmPC do Invicorp):
- Produto: uma ampola de 0,35 mL contém 25 µg de aviptadil e 2 mg de mesilato de fentolamina.
- Frequência: no máximo uma vez ao dia ou 3 vezes por semana.
- Duração da ereção: não deve ultrapassar uma hora.
- Supervisão: as primeiras injeções devem ser aplicadas por profissionais de saúde. O uso em casa vem após treinamento, com consultas de acompanhamento regulares.
O que os estudos mostram
Dois estudos controlados por placebo no Reino Unido (VP004 e VP005) embasaram a aprovação. Ambos usaram um autoinjetor e testaram 25 µg de VIP com 1 mg ou 2 mg de fentolamina em homens com disfunção erétil predominantemente não psicogênica:
| Estudo | Homens na fase de definição de dose | Resposta ao ativo vs. placebo |
|---|---|---|
| Sandhu et al. 1999 (VP004) | 304 | 1 mg: 75,1% vs. 12%; 2 mg: 66,5% vs. 10,3% |
| Dinsmore et al. 1999 (VP005) | 236 | 1 mg: 75% vs. 12%; 2 mg: 66% vs. 18% |
Resposta significava uma ereção adequada para a relação sexual; todas as comparações tiveram p abaixo de 0,001 (Sandhu et al., Int J Impot Res 1999; Dinsmore et al., BJU Int 1999). A duração mediana da ereção foi de 54–56 minutos. Rubor facial transitório ocorreu após cerca de 34–40% das injeções.
A Comissão de Transparência da França revisou em 2019 os dados da dose comercializada de 2 mg (parecer da HAS de 2019):
- Eficácia por injeção: cerca de 69% das injeções de Invicorp, contra 14–15% das injeções de placebo, produziram uma ereção de grau 3.
- Ressalva: esses resultados vieram de análises de subgrupos, e o placebo não foi considerado um comparador clinicamente relevante.
- Comparação com alprostadil: um estudo cruzado aberto (VP007, 239 homens) encontrou dor no local da injeção em 3 de cada 100 injeções de Invicorp contra 28 de cada 100 injeções de alprostadil. O rubor facial foi mais comum com Invicorp (17 vs. 3 por 100).
- Veredito: a comissão classificou o benefício clínico como “insuficiente” para justificar o reembolso na França.
O que a pesquisa mostra
Insuficiência respiratória por COVID-19
A NRx Pharmaceuticals desenvolveu o aviptadil IV com o nome Zyesami. Seu estudo com 196 pacientes em 10 hospitais dos EUA randomizou os pacientes na proporção 2:1 para 3 dias de aviptadil IV ou placebo (Youssef et al., Crit Care Med 2022). O desfecho primário, estar vivo e sem insuficiência respiratória no dia 60, não atingiu significância (OR 1,6; IC de 95% 0,86–3,11). Os autores destacaram um resultado secundário de sobrevida (OR 2,0; IC de 95% 1,1–3,9).
O estudo maior e independente financiado pelos NIH, ACTIV-3b/TESICO, randomizou 461 pacientes em 28 centros dos EUA. Os pacientes receberam aviptadil ou placebo em infusões IV de 12 horas durante 3 dias, com metas de 600, 1.200 e 1.800 pmol/kg (Brown et al., Lancet Respir Med 2023). Em 25 de maio de 2022, o comitê independente de monitoramento recomendou interromper a comparação com aviptadil por futilidade.
| Desfecho no dia 90 | Aviptadil (n = 231) | Placebo (n = 230) | Efeito |
|---|---|---|---|
| Melhor categoria de recuperação (primário) | — | — | OR 1,11 (IC de 95% 0,80–1,55); p = 0,54 |
| Mortalidade cumulativa | 38% | 36% | HR 1,04 (IC de 95% 0,77–1,41) |
| Desfecho composto de segurança até o dia 5 | 63% | 56% | OR 1,40 (IC de 95% 0,94–2,08) |
Os pedidos de uso emergencial nos EUA
Segundo os próprios documentos da NRx enviados à SEC e seus comunicados:
- 31 de maio de 2021. A NRx pediu uma autorização de uso emergencial (EUA) com base no primeiro estudo.
- Novembro de 2021. A FDA disse que “não podia emitir a EUA naquele momento”. Ela citou dados insuficientes sobre os benefícios e riscos do Zyesami na COVID-19 crítica com insuficiência respiratória e observou que havia avaliado a segurança em apenas 131 pacientes randomizados tratados com o medicamento. A FDA também negou a designação de terapia inovadora (Breakthrough Therapy) (relatório anual da NRx de 2021).
- Fevereiro de 2022. A NRx apresentou um segundo pedido, mais restrito, para pacientes em risco imediato de morte apesar do remdesivir e de outros tratamentos aprovados.
- 1º de julho de 2022. A NRx anunciou que a FDA havia recusado esse pedido. O pedido se baseava em uma análise de subgrupo post hoc. A NRx disse que já havia mudado o foco para outro medicamento após o resultado de futilidade do TESICO (NRx, 1º de julho de 2022).
Hipertensão pulmonar e sarcoidose
Os dois usos do VIP inalado se baseiam em estudos pequenos e não controlados:
- Hipertensão pulmonar. Em um estudo aberto com 8 pacientes com hipertensão pulmonar primária, o VIP inalado reduziu a pressão média da artéria pulmonar e aumentou o débito cardíaco (Petkov et al., J Clin Invest 2003).
- Sarcoidose. Em um estudo aberto de fase II, 20 pacientes inalaram VIP nebulizado por 4 semanas. As células do lavado pulmonar passaram a produzir menos TNF-α, e as células T reguladoras aumentaram. O estudo mediu marcadores imunológicos, e não desfechos clínicos (Prasse et al., Am J Respir Crit Care Med 2010).
Nenhum dos dois usos foi aprovado em lugar algum. Não encontramos nenhum estudo controlado randomizado que sustente o uso de VIP em spray nasal ou em injeção subcutânea para qualquer condição.
Efeitos colaterais e riscos
Uso intracavernoso (Invicorp)
A SmPC relata efeitos colaterais em cerca de 10% dos pacientes (SmPC do Invicorp):
| Frequência | Efeitos |
|---|---|
| Comuns (1–10%) | Rubor; hematomas no local da injeção |
| Incomuns (0,1–1%) | Dor de cabeça, tontura, batimentos cardíacos acelerados, palpitações, hematoma |
| Raros (0,01–0,1%) | Priapismo ou ereção prolongada; nódulos ou fibrose no pênis após injeções repetidas; dor após a injeção |
| Muito raros (abaixo de 0,01%) | Infarto, angina |
A SmPC também afirma:
- Ereção prolongada. Qualquer ereção que dure 4 horas ou mais exige atendimento médico imediato. O priapismo deve ser tratado em até 6 horas.
- Fibrose peniana. Podem ocorrer fibrose, curvatura e doença de Peyronie, por isso recomenda-se o exame regular do pênis.
- Contraindicações. Condições que predispõem ao priapismo (doença falciforme ou traço falciforme, mieloma múltiplo, leucemia), deformidade ou fibrose do pênis e implantes penianos.
- Interações. Tenha cautela com anticoagulantes como varfarina, heparina, dabigatrana, rivaroxabana e apixabana. Não combine com outros medicamentos para disfunção erétil, como sildenafila ou papaverina.
Uso intravenoso
No TESICO, o aviptadil causou mais reações à infusão do que o placebo, especialmente nos dias de dose mais alta (Brown et al., Lancet Respir Med 2023):
| Reação à infusão (dias 0–2) | Aviptadil | Placebo |
|---|---|---|
| Hipotensão (pressão arterial baixa) | 58,4% | 41,3% |
| Diarreia | 39,8% | 11,3% |
| Rubor facial | 14,7% | 6,1% |
| Taquicardia | 9,5% | 4,8% |
| Infusão interrompida por um evento adverso | 30,7% | 15,2% |
A pressão arterial média ficou 5–7 mmHg mais baixa durante as infusões de aviptadil nos dias 2 e 3, voltando aos níveis do placebo em até 2 horas. Esses efeitos correspondem às ações conhecidas do VIP: ele dilata os vasos sanguíneos e estimula a secreção de líquido no intestino, como se vê nos VIPomas.
Situação regulatória e manipulação nos EUA
- Aprovação. Nenhum produto de VIP ou aviptadil é aprovado pela FDA. A FDA recusou os dois pedidos de EUA para COVID-19.
- Manipulação (compounding). Uma farmácia de manipulação 503A só pode usar um insumo farmacêutico em casos limitados: se ele tiver uma monografia USP/NF, se for componente de um medicamento aprovado pela FDA ou se constar da lista de insumos a granel 503A da FDA (FDA, 503A bulk drug substances).
- Onde o VIP está. O VIP recebeu uma proposta de inclusão na lista de insumos a granel. A lista da FDA datada de 14 de maio de 2026 coloca “Vasoactive Intestinal Peptide” na Categoria 1, insumos a granel em avaliação (categorias 503A da FDA, maio de 2026).
- O que significa a Categoria 1. Segundo sua política provisória, a FDA “não pretende tomar medidas contra um manipulador” que use substâncias da Categoria 1, desde que as demais condições da política sejam cumpridas. Trata-se de discricionariedade na fiscalização enquanto a avaliação continua. Não é uma aprovação nem uma conclusão de que a substância seja segura ou eficaz.
A mesma lista da FDA coloca alguns outros peptídeos, como a kisspeptina-10, na Categoria 2 por riscos significativos de segurança. O BPC-157 não aparece na Categoria 1.
O VIP e o aviptadil não constam nominalmente na Lista Proibida da WADA de 2026.
Pontos principais
- Um neuropeptídeo natural, não um análogo. O aviptadil é VIP sintético, um peptídeo amidado de 28 aminoácidos. Ele atua pelos receptores VPAC1 e VPAC2 para relaxar a musculatura lisa, dilatar os vasos sanguíneos e estimular a secreção intestinal.
- Duração extremamente curta. Sua meia-vida é de cerca de 1–2 minutos no sangue e de cerca de 5 minutos após a injeção no pênis.
- Os VIPomas mostram os efeitos do excesso de VIP. Tumores que o secretam causam diarreia aquosa de grande volume, potássio baixo e rubor. A octreotida é aprovada pela FDA para controlar a diarreia.
- Um único uso aprovado, apenas na Europa. O Invicorp (aviptadil 25 µg + fentolamina 2 mg) é autorizado em vários países europeus para disfunção erétil. A França considerou seu benefício insuficiente para reembolso.
- As alegações sobre COVID-19 não se confirmaram. O estudo TESICO dos NIH não encontrou benefício na recuperação nem na sobrevida em 90 dias. A FDA recusou os dois pedidos de EUA para o aviptadil IV, e o medicamento causou mais hipotensão e diarreia do que o placebo.
- A manipulação está em avaliação, não aprovada. A FDA lista o VIP na Categoria 1 da seção 503A (em avaliação) em maio de 2026. Nenhum estudo randomizado sustenta o VIP em spray nasal ou em injeção subcutânea.
Fontes
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- Harmar AJ, Fahrenkrug J, Gozes I, et al. Pharmacology and functions of receptors for vasoactive intestinal peptide and pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide: IUPHAR review 1. Br J Pharmacol. 2012;166(1):4–17. PubMed.
- National Center for Biotechnology Information. Aviptadil, PubChem CID 16132300. PubChem.
- Domschke S, Domschke W, Bloom SR, et al. Vasoactive intestinal peptide in man: pharmacokinetics, metabolic and circulatory effects. Gut. 1978;19(11):1049–1053. PubMed.
- Verner JV, Morrison AB. Islet cell tumor and a syndrome of refractory watery diarrhea and hypokalemia. Am J Med. 1958;25(3):374–380. PubMed.
- Bloom SR, Polak JM, Pearse AG. Vasoactive intestinal peptide and watery-diarrhoea syndrome. Lancet. 1973;2(7819):14–16. PubMed.
- Una Cidon E. Vasoactive intestinal peptide secreting tumour: an overview. World J Gastrointest Oncol. 2022;14(4):808–819. PubMed.
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- Evolan Pharma AB. Invicorp 25 mikrogram/2 mg injektionsvätska, lösning: produktresumé (resumo das características do produto). Läkemedelsverket; revisado em 9 de julho de 2026. Läkemedelsverket.
- Haute Autorité de Santé, Commission de la Transparence. Invicorp (aviptadil/phentolamine mésilate): avis, 2019 (CT-17544). HAS.
- Keijzers GB. Aviptadil (Senatek). Curr Opin Investig Drugs. 2001;2(4):545–549. PubMed.
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- Youssef JG, Lavin P, Schoenfeld DA, et al. The use of IV vasoactive intestinal peptide (aviptadil) in patients with critical COVID-19 respiratory failure: results of a 60-day randomized controlled trial. Crit Care Med. 2022;50(11):1545–1554. PubMed.
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- US Food and Drug Administration. Bulk drug substances used in compounding under section 503A of the FD&C Act. FDA.
- World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA.