Il peptide intestinale vasoattivo (VIP) è un neuropeptide di 28 amminoacidi rilasciato dai nervi in tutto l’organismo. Rilassa la muscolatura liscia, dilata i vasi sanguigni e stimola la secrezione di liquidi nell’intestino. Aviptadil è il nome farmacologico del VIP sintetico.
Il VIP ha un unico impiego medico consolidato. In diversi Paesi europei, l’aviptadil è approvato solo in associazione fissa con la fentolamina (Invicorp), iniettato nel pene per il trattamento della disfunzione erettile. Nessun prodotto a base di VIP è approvato dalla FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci). Durante la pandemia di COVID-19, la FDA ha respinto due richieste di autorizzazione all’uso di emergenza per l’aviptadil per via endovenosa (Zyesami). Uno studio condotto dai NIH sullo stesso farmaco è stato interrotto per futilità.
Questa pagina riassume quanto riportato dalle informazioni europee sul prodotto, dagli studi clinici e dalle autorità regolatorie statunitensi. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe | Neuropeptide endogeno della famiglia del glucagone/secretina; agisce sui recettori VPAC1 e VPAC2 |
| Nome del farmaco | Aviptadil (VIP sintetico) |
| Prodotto approvato | Invicorp: aviptadil 25 µg + fentolamina mesilato 2 mg, iniezione intracavernosa, per la disfunzione erettile (autorizzazioni nazionali europee) |
| Dose indicata in scheda tecnica (Invicorp) | Una dose da 25 µg/2 mg; non più di una volta al giorno o 3 volte alla settimana |
| Vie sperimentali | Infusione endovenosa (insufficienza respiratoria da COVID-19); inalazione (ipertensione polmonare, sarcoidosi) |
| Emivita | Circa 1 min dopo infusione EV nei volontari; 1,7 min per via EV e 5,3 min per via intracavernosa negli studi su Invicorp |
| Stato negli USA | Non approvato dalla FDA; richieste di EUA per la COVID-19 respinte nel novembre 2021 e nel luglio 2022 |
| Preparazione galenica (compounding) negli USA | Categoria 1 secondo la sezione 503A della FDA («in fase di valutazione») al 14 maggio 2026 |
| WADA | Non nominato nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 |
Che cos’è
Sami Said e Viktor Mutt hanno isolato il VIP dall’intestino tenue di maiale nel 1970. Hanno descritto un peptide di 28 residui che provocava vasodilatazione diffusa, bassa pressione arteriosa, aumento della gittata cardiaca e innalzamento della glicemia (Said and Mutt, Science 1970).
Dal punto di vista strutturale, il VIP è una catena lineare di 28 amminoacidi con un gruppo ammidico all’estremità C-terminale. Viene scisso da una proteina precursore più grande che dà origine anche a peptidi correlati, tra cui il PHM (peptide istidina metionina). La sua sequenza è identica nella maggior parte dei mammiferi (Harmar et al., Br J Pharmacol 2012). PubChem elenca l’aviptadil, il VIP umano e il VIP porcino sotto un’unica voce, con formula C₁₄₇H₂₃₇N₄₃O₄₃S e peso molecolare di 3.326,8 g/mol (PubChem). L’aviptadil non è quindi un analogo: è il peptide naturale prodotto per sintesi.
Il VIP appartiene a una famiglia di peptidi strutturalmente correlati che comprende il glucagone, i peptidi glucagone-simili, la secretina, il GIP e l’ormone di rilascio dell’ormone della crescita (GHRH). Agisce attraverso due recettori, VPAC1 e VPAC2. Entrambi sono recettori accoppiati a proteine G di classe B che rispondono anche al peptide correlato PACAP (Harmar et al., Br J Pharmacol 2012).
Come agisce nell’organismo
Il VIP agisce principalmente come segnale nervoso locale (un co-trasmettitore), non come ormone circolante. La rassegna IUPHAR sui recettori elenca queste funzioni (Harmar et al., Br J Pharmacol 2012):
- Intestino: stimola la secrezione di elettroliti e liquidi. I topi knockout per il VIP presentano una motilità intestinale più lenta.
- Muscolatura liscia: media il rilassamento «non adrenergico, non colinergico» dei vasi sanguigni e di altra muscolatura liscia.
- Sistema immunitario: frena la proliferazione delle cellule T e ne regola il traffico.
- Cervello: i neuroni del nucleo soprachiasmatico, l’orologio biologico principale dell’organismo, producono VIP. I topi privi di VIP presentano ritmi circadiani gravemente alterati.
- Altri tessuti: influisce sul rilascio di insulina dal pancreas e sul rilascio di catecolamine dalle ghiandole surrenali.
Farmacocinetica
Il VIP viene degradato nel giro di pochi minuti. Nello studio classico sull’uomo, 4 volontari sani hanno ricevuto infusioni EV di 30 minuti a 0,6; 1,3 e 3,3 pmol/kg/min (Domschke et al., Gut 1978):
| Parametro | Risultato |
|---|---|
| Tempo di dimezzamento della scomparsa dopo l’infusione | Circa 1 min |
| Clearance metabolica apparente | Circa 9 mL/kg/min |
| Volume di distribuzione apparente | Circa 14 mL/kg |
| Effetti alla dose più elevata | Lievi aumenti di glucosio, acidi grassi liberi e calcio; polso più frequente; vampate cutanee |
Perfino la dose più bassa ha spinto il VIP plasmatico ben al di sopra della norma. Le dosi più elevate hanno prodotto livelli simili a quelli osservati nei pazienti con tumori secernenti VIP. Poiché i livelli normali sono così bassi, gli autori hanno concluso che i dati non supportavano un ruolo del VIP come ormone circolante in condizioni normali.
Le informazioni sul prodotto di Invicorp riportano questi valori per la componente VIP di una singola dose da 25 µg/2 mg (studio VP001, uomini sani) (Invicorp SmPC):
| Parametro | Iniezione EV | Iniezione intracavernosa |
|---|---|---|
| Livello di picco (Cmax) | 396,6 pmol/L | 37,2 pmol/L |
| Tempo di picco | 1,4 min | 4,3 min |
| Emivita | 1,7 min | 5,3 min |
Il riassunto delle caratteristiche del prodotto (SmPC) precisa che l’azione del VIP termina quando gli enzimi degradano il peptide dopo il legame con il suo recettore.
VIPomi: cosa provoca un eccesso di VIP
Un VIPoma è un raro tumore neuroendocrino che secerne VIP, e che insorge solitamente nel pancreas. Le sue manifestazioni mostrano cosa provocano nelle persone livelli costantemente elevati di VIP.
- 1958. Verner e Morrison descrissero un tumore delle cellule insulari con «diarrea acquosa refrattaria e ipokaliemia» (Verner and Morrison, Am J Med 1958). La patologia è tuttora chiamata sindrome di Verner-Morrison, o WDHA (diarrea acquosa, ipokaliemia, acloridria).
- 1973. Bloom, Polak e Pearse collegarono la sindrome della diarrea acquosa al VIP (Bloom et al., Lancet 1973).
Una rassegna del 2022 riassume la patologia (Una Cidon, World J Gastrointest Oncol 2022):
| Caratteristica | Quanto riporta la rassegna |
|---|---|
| Incidenza stimata | Circa 1 persona su 10 milioni all’anno |
| Legame con la sindrome MEN1 | Circa il 5% dei casi |
| Diffusione alla diagnosi | Circa il 60% ha già dato metastasi |
| Volume delle feci | Di solito oltre 3 L/giorno; un valore inferiore a 700 mL/giorno la esclude praticamente |
| VIP plasmatico | Oltre 75 pg/mL è compatibile con un VIPoma |
| Altri riscontri | Ipokaliemia (potassio basso), acidosi metabolica, ridotta acidità gastrica, glicemia alta, calcio alto, vampate |
L’intervento chirurgico per rimuovere il tumore è l’unica potenziale cura. L’analogo della somatostatina octreotide (Sandostatin) è approvato dalla FDA «per il trattamento della diarrea acquosa profusa associata a tumori secernenti VIP». L’intervallo iniziale indicato in scheda tecnica è di 200–300 µg/giorno suddivisi in 2–4 dosi per le prime 2 settimane. La stessa scheda tecnica osserva che i relativi studi clinici non hanno dimostrato una riduzione delle dimensioni o della crescita del tumore (Sandostatin label).
Uso medico approvato: disfunzione erettile (Europa)
Storia regolatoria
Invicorp combina due farmaci con azioni complementari. La fentolamina, un alfa-bloccante, aumenta l’afflusso arterioso nel pene. Il VIP contribuisce principalmente a chiudere il deflusso venoso (Dinsmore and Wyllie, BJU Int 2008).
- 1997. L’azienda sviluppatrice, Senetek, ha presentato domanda di approvazione presso l’Autorità danese per i medicinali e in altri Paesi.
- 1999. Gli studi clinici sono stati sospesi dopo che la FDA aveva sollevato timori sulla sicurezza riguardo a un prodotto a base di fentolamina di un concorrente.
- Ottobre 2000. La Medicines Control Agency del Regno Unito ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio. Erano allora in corso le domande in altri Paesi europei attraverso la procedura di mutuo riconoscimento dell’UE (Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001).
- Oggi. Evolan Pharma AB detiene l’autorizzazione. In Svezia è stato autorizzato per la prima volta il 7 maggio 2015 per il «trattamento sintomatico della disfunzione erettile» di origine neurogena, vascolare, psicogena o mista negli uomini adulti (Invicorp SmPC). La Francia lo ha autorizzato tramite mutuo riconoscimento il 5 ottobre 2018 (HAS opinion 2019).
Si tratta di autorizzazioni nazionali, non di un’approvazione centralizzata dell’EMA.
Uso indicato in scheda tecnica
Dallo SmPC svedese (Invicorp SmPC):
- Prodotto: una fiala da 0,35 mL contiene 25 µg di aviptadil e 2 mg di fentolamina mesilato.
- Frequenza: non più di una volta al giorno o 3 volte alla settimana.
- Durata dell’erezione: non deve superare un’ora.
- Supervisione: le prime iniezioni devono essere praticate dal personale sanitario. L’uso domiciliare avviene dopo un addestramento, con controlli regolari.
Cosa mostrano gli studi clinici
Due studi britannici controllati con placebo (VP004 e VP005) hanno supportato l’approvazione. Entrambi impiegavano un autoiniettore e testavano 25 µg di VIP con 1 mg o 2 mg di fentolamina in uomini con disfunzione erettile prevalentemente non psicogena:
| Studio | Uomini nella fase di individuazione della dose | Risposta al farmaco attivo vs placebo |
|---|---|---|
| Sandhu et al. 1999 (VP004) | 304 | 1 mg: 75,1% vs 12%; 2 mg: 66,5% vs 10,3% |
| Dinsmore et al. 1999 (VP005) | 236 | 1 mg: 75% vs 12%; 2 mg: 66% vs 18% |
Per risposta si intendeva un’erezione idonea al rapporto sessuale; tutti i confronti avevano p inferiore a 0,001 (Sandhu et al., Int J Impot Res 1999; Dinsmore et al., BJU Int 1999). La durata mediana dell’erezione è stata di 54–56 minuti. Vampate facciali transitorie hanno fatto seguito a circa il 34–40% delle iniezioni.
Nel 2019 la Commissione per la Trasparenza francese ha esaminato i dati relativi alla dose commercializzata da 2 mg (HAS opinion 2019):
- Efficacia per iniezione: circa il 69% delle iniezioni di Invicorp vs il 14–15% delle iniezioni di placebo ha prodotto un’erezione di grado 3.
- Avvertenza: questi risultati provenivano da analisi per sottogruppi e il placebo non è stato ritenuto un comparatore clinicamente rilevante.
- Confronto con alprostadil: uno studio crossover in aperto (VP007, 239 uomini) ha riscontrato dolore all’iniezione in 3 iniezioni di Invicorp su 100 vs 28 iniezioni di alprostadil su 100. Le vampate facciali erano più comuni con Invicorp (17 vs 3 su 100).
- Giudizio: la commissione ha valutato il beneficio clinico «insufficiente» per giustificare il rimborso in Francia.
Cosa mostra la ricerca
Insufficienza respiratoria da COVID-19
NRx Pharmaceuticals ha sviluppato l’aviptadil per via EV con il nome Zyesami. Il suo studio su 196 pazienti in 10 ospedali statunitensi ha randomizzato i pazienti in rapporto 2:1 a 3 giorni di aviptadil EV oppure placebo (Youssef et al., Crit Care Med 2022). L’endpoint primario, essere vivi e liberi da insufficienza respiratoria al giorno 60, non ha raggiunto la significatività statistica (OR 1,6; IC 95% 0,86–3,11). Gli autori hanno messo in risalto un risultato secondario sulla sopravvivenza (OR 2,0; IC 95% 1,1–3,9).
Lo studio più ampio e indipendente finanziato dai NIH, ACTIV-3b/TESICO, ha randomizzato 461 pazienti in 28 centri statunitensi. I pazienti hanno ricevuto aviptadil o placebo sotto forma di infusioni EV di 12 ore per 3 giorni, con dosi bersaglio di 600, 1.200 e 1.800 pmol/kg (Brown et al., Lancet Respir Med 2023). Il 25 maggio 2022 il comitato di monitoraggio indipendente ha raccomandato di interrompere il confronto con aviptadil per futilità.
| Esito al giorno 90 | Aviptadil (n = 231) | Placebo (n = 230) | Effetto |
|---|---|---|---|
| Migliore categoria di recupero (primario) | — | — | OR 1,11 (IC 95% 0,80–1,55); p = 0,54 |
| Mortalità cumulativa | 38% | 36% | HR 1,04 (IC 95% 0,77–1,41) |
| Esito composito di sicurezza entro il giorno 5 | 63% | 56% | OR 1,40 (IC 95% 0,94–2,08) |
Le richieste di uso di emergenza negli USA
Dai documenti depositati presso la SEC e dagli annunci della stessa NRx:
- 31 maggio 2021. NRx ha presentato domanda di autorizzazione all’uso di emergenza (EUA), sulla base del primo studio.
- Novembre 2021. La FDA ha comunicato di «non poter rilasciare l’EUA in quel momento». Ha citato dati insufficienti sui benefici e sui rischi di Zyesami nella COVID-19 critica con insufficienza respiratoria, osservando di aver potuto esaminare la sicurezza solo in 131 pazienti randomizzati trattati con il farmaco. La FDA ha inoltre negato la designazione di Breakthrough Therapy (terapia fortemente innovativa) (NRx 2021 annual report).
- Febbraio 2022. NRx ha presentato una seconda richiesta più circoscritta per i pazienti a rischio immediato di morte nonostante remdesivir e altri trattamenti approvati.
- 1° luglio 2022. NRx ha annunciato che la FDA aveva respinto tale richiesta. La domanda poggiava su un’analisi di sottogruppo post-hoc. NRx ha dichiarato di aver già spostato l’attenzione su un altro farmaco dopo il risultato di futilità dello studio TESICO (NRx, July 1, 2022).
Ipertensione polmonare e sarcoidosi
Entrambi gli impieghi del VIP per via inalatoria poggiano su piccoli studi non controllati:
- Ipertensione polmonare. In uno studio in aperto su 8 pazienti con ipertensione polmonare primaria, il VIP per via inalatoria ha ridotto la pressione arteriosa polmonare media e aumentato la gittata cardiaca (Petkov et al., J Clin Invest 2003).
- Sarcoidosi. In uno studio in aperto di fase II, 20 pazienti hanno inalato VIP nebulizzato per 4 settimane. Le cellule del lavaggio broncoalveolare hanno prodotto meno TNF-α e le cellule T regolatorie sono aumentate. Lo studio ha misurato marcatori immunitari, non esiti clinici (Prasse et al., Am J Respir Crit Care Med 2010).
Nessuno dei due impieghi è stato approvato in alcun Paese. Non abbiamo trovato alcuno studio randomizzato controllato a supporto dell’uso del VIP mediante spray nasale o iniezione sottocutanea per alcuna patologia.
Effetti collaterali e rischi
Uso intracavernoso (Invicorp)
Lo SmPC riporta effetti collaterali in circa il 10% dei pazienti (Invicorp SmPC):
| Frequenza | Effetti |
|---|---|
| Comuni (1–10%) | Vampate; lividi nel sito di iniezione |
| Non comuni (0,1–1%) | Cefalea, capogiri, battito cardiaco accelerato, palpitazioni, ematoma |
| Rari (0,01–0,1%) | Priapismo o erezione prolungata; noduli o fibrosi peniena dopo iniezioni ripetute; dolore dopo l’iniezione |
| Molto rari (meno dello 0,01%) | Infarto miocardico, angina |
Lo SmPC precisa inoltre:
- Erezione prolungata. Qualsiasi erezione di durata pari o superiore a 4 ore richiede assistenza medica immediata. Il priapismo deve essere trattato entro 6 ore.
- Fibrosi peniena. Possono verificarsi fibrosi, curvatura e malattia di Peyronie, pertanto si consiglia un esame regolare del pene.
- Controindicazioni. Condizioni che predispongono al priapismo (anemia falciforme o tratto falcemico, mieloma multiplo, leucemia), deformità o fibrosi del pene e protesi peniene.
- Interazioni. Usare cautela con gli anticoagulanti quali warfarin, eparina, dabigatran, rivaroxaban e apixaban. Non associare ad altri farmaci per la disfunzione erettile, come sildenafil o papaverina.
Uso endovenoso
Nello studio TESICO, l’aviptadil ha causato più reazioni correlate all’infusione rispetto al placebo, specialmente nei giorni con dosi più elevate (Brown et al., Lancet Respir Med 2023):
| Reazione all’infusione (giorni 0–2) | Aviptadil | Placebo |
|---|---|---|
| Ipotensione (bassa pressione arteriosa) | 58,4% | 41,3% |
| Diarrea | 39,8% | 11,3% |
| Vampate facciali | 14,7% | 6,1% |
| Tachicardia | 9,5% | 4,8% |
| Infusione sospesa per un evento avverso | 30,7% | 15,2% |
La pressione arteriosa media si è mantenuta inferiore di 5–7 mmHg durante le infusioni di aviptadil nei giorni 2 e 3, tornando ai livelli del placebo entro 2 ore. Questi effetti corrispondono alle azioni note del VIP: dilata i vasi sanguigni e stimola la secrezione intestinale di liquidi, come si osserva nei VIPomi.
Stato regolatorio e preparazione galenica negli USA
- Approvazione. Nessun prodotto a base di VIP o aviptadil è approvato dalla FDA. La FDA ha respinto entrambe le richieste di EUA per la COVID-19.
- Preparazione galenica (compounding). Una sostanza attiva può essere impiegata da una farmacia galenica 503A solo in casi limitati: dispone di una monografia USP/NF, è un componente di un farmaco approvato dalla FDA, oppure figura nella lista delle sostanze sfuse (bulks list) 503A della FDA (FDA, 503A bulk drug substances).
- Posizione del VIP. Il VIP è stato proposto per l’inclusione nella lista delle sostanze sfuse. La lista della FDA datata 14 maggio 2026 colloca il «Vasoactive Intestinal Peptide» nella Categoria 1, sostanze attive sfuse in fase di valutazione (FDA 503A categories, May 2026).
- Cosa significa la Categoria 1. In base alla sua politica provvisoria, la FDA «non intende intraprendere azioni contro un preparatore» che utilizzi sostanze di Categoria 1, purché siano rispettate le altre condizioni previste dalla politica. Si tratta di discrezionalità nell’applicazione delle norme mentre la revisione è in corso. Non è un’approvazione e non attesta che la sostanza sia sicura o efficace.
La stessa lista della FDA colloca alcuni altri peptidi, come la Kisspeptin-10, nella Categoria 2 per rischi significativi per la sicurezza. Il BPC-157 non compare nella Categoria 1.
Il VIP e l’aviptadil non sono nominati nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 della WADA.
Punti chiave
- Un neuropeptide naturale, non un analogo. L’aviptadil è il VIP sintetico, un peptide ammidato di 28 amminoacidi. Agisce attraverso i recettori VPAC1 e VPAC2 per rilassare la muscolatura liscia, dilatare i vasi sanguigni e stimolare la secrezione intestinale.
- Durata d’azione estremamente breve. La sua emivita è di circa 1–2 minuti nel sangue e di circa 5 minuti dopo l’iniezione nel pene.
- I VIPomi mostrano gli effetti di un eccesso di VIP. I tumori che lo secernono provocano diarrea acquosa ad alto volume, potassio basso e vampate. L’octreotide è approvato dalla FDA per controllare la diarrea.
- Un unico uso approvato, solo in Europa. Invicorp (aviptadil 25 µg + fentolamina 2 mg) è autorizzato in diversi Paesi europei per la disfunzione erettile. La Francia ne ha giudicato il beneficio insufficiente ai fini del rimborso.
- Le affermazioni sulla COVID-19 non hanno trovato conferma. Lo studio TESICO dei NIH non ha riscontrato alcun beneficio sul recupero né sulla sopravvivenza a 90 giorni. La FDA ha respinto entrambe le richieste di EUA per l’aviptadil EV e il farmaco ha causato più ipotensione e diarrea rispetto al placebo.
- La preparazione galenica è in fase di revisione, non approvata. Al maggio 2026 la FDA elenca il VIP nella Categoria 1 della sezione 503A (in fase di valutazione). Nessuno studio randomizzato supporta l’uso del VIP mediante spray nasale o iniezione sottocutanea.
Fonti
- Said SI, Mutt V. Polypeptide with broad biological activity: isolation from small intestine. Science. 1970;169(3951):1217–1218. PubMed.
- Harmar AJ, Fahrenkrug J, Gozes I, et al. Pharmacology and functions of receptors for vasoactive intestinal peptide and pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide: IUPHAR review 1. Br J Pharmacol. 2012;166(1):4–17. PubMed.
- National Center for Biotechnology Information. Aviptadil, PubChem CID 16132300. PubChem.
- Domschke S, Domschke W, Bloom SR, et al. Vasoactive intestinal peptide in man: pharmacokinetics, metabolic and circulatory effects. Gut. 1978;19(11):1049–1053. PubMed.
- Verner JV, Morrison AB. Islet cell tumor and a syndrome of refractory watery diarrhea and hypokalemia. Am J Med. 1958;25(3):374–380. PubMed.
- Bloom SR, Polak JM, Pearse AG. Vasoactive intestinal peptide and watery-diarrhoea syndrome. Lancet. 1973;2(7819):14–16. PubMed.
- Una Cidon E. Vasoactive intestinal peptide secreting tumour: an overview. World J Gastrointest Oncol. 2022;14(4):808–819. PubMed.
- Novartis Pharmaceuticals. Sandostatin (octreotide acetate) injection prescribing information. DailyMed.
- Evolan Pharma AB. Invicorp 25 mikrogram/2 mg injektionsvätska, lösning: produktresumé (riassunto delle caratteristiche del prodotto). Läkemedelsverket; revisionato il 9 luglio 2026. Läkemedelsverket.
- Haute Autorité de Santé, Commission de la Transparence. Invicorp (aviptadil/phentolamine mésilate): avis, 2019 (CT-17544). HAS.
- Keijzers GB. Aviptadil (Senatek). Curr Opin Investig Drugs. 2001;2(4):545–549. PubMed.
- Dinsmore WW, Wyllie MG. Vasoactive intestinal polypeptide/phentolamine for intracavernosal injection in erectile dysfunction. BJU Int. 2008;102(8):933–937. PubMed.
- Sandhu D, Curless E, Dean J, et al. A double blind, placebo controlled study of intracavernosal vasoactive intestinal polypeptide and phenotolamine mesylate in a novel auto-injector for the treatment of non-psychogenic erectile dysfunction. Int J Impot Res. 1999;11(2):91–97. PubMed.
- Dinsmore WW, Gingell C, Hackett G, et al. Treating men with predominantly nonpsychogenic erectile dysfunction with intracavernosal vasoactive intestinal polypeptide and phentolamine mesylate in a novel auto-injector system: a multicentre double-blind placebo-controlled study. BJU Int. 1999;83(3):274–279. PubMed.
- Youssef JG, Lavin P, Schoenfeld DA, et al. The use of IV vasoactive intestinal peptide (aviptadil) in patients with critical COVID-19 respiratory failure: results of a 60-day randomized controlled trial. Crit Care Med. 2022;50(11):1545–1554. PubMed.
- Brown SM, Barkauskas CE, Grund B, et al. Intravenous aviptadil and remdesivir for treatment of COVID-19-associated hypoxaemic respiratory failure in the USA (TESICO): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2023;11(9):791–803. PubMed.
- NRx Pharmaceuticals. Annual report on Form 10-K for the fiscal year ended December 31, 2021. US Securities and Exchange Commission; depositato il 31 marzo 2022. SEC.
- NRx Pharmaceuticals. FDA declines Emergency Use Authorization for ZYESAMI (aviptadil) for subgroup of patients with critical COVID-19. Comunicato stampa; 1° luglio 2022. NRx.
- Petkov V, Mosgoeller W, Ziesche R, et al. Vasoactive intestinal peptide as a new drug for treatment of primary pulmonary hypertension. J Clin Invest. 2003;111(9):1339–1346. PubMed.
- Prasse A, Zissel G, Lützen N, et al. Inhaled vasoactive intestinal peptide exerts immunoregulatory effects in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(4):540–548. PubMed.
- US Food and Drug Administration. Bulk drug substances nominated for use in compounding under section 503A of the FD&C Act (categories 1–3). Aggiornato il 14 maggio 2026. FDA.
- US Food and Drug Administration. Bulk drug substances used in compounding under section 503A of the FD&C Act. FDA.
- World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA.