Weitere Wirkstoffe

VIP (Vasoaktives intestinales Peptid)

Das vasoaktive intestinale Peptid (VIP) ist ein Neuropeptid aus 28 Aminosäuren, das von Nerven im gesamten Körper freigesetzt wird. Es entspannt glatte Muskulatur, erweitert Blutgefäße und fördert die Flüssigkeitssekretion im Darm. Aviptadil ist der Arzneimittelname für synthetisches VIP.

VIP hat eine etablierte medizinische Anwendung. In mehreren europäischen Ländern ist Aviptadil nur als fixe Kombination mit Phentolamin (Invicorp) zugelassen, die bei erektiler Dysfunktion in den Penis injiziert wird. Kein VIP-Präparat ist von der FDA (US-Arzneimittelbehörde) zugelassen. Während der COVID-19-Pandemie lehnte die FDA zwei Anträge auf eine Notfallzulassung (Emergency Use Authorization) für intravenöses Aviptadil (Zyesami) ab. Eine von den NIH (US-Gesundheitsbehörde) durchgeführte Studie mit demselben Wirkstoff wurde wegen Aussichtslosigkeit (Futility) abgebrochen.

Diese Seite fasst zusammen, was die europäische Produktinformation, klinische Studien und US-Behörden berichten. Sie dient nur der Information und ist keine medizinische Beratung.

Eigenschaft Angabe
Klasse Körpereigenes Neuropeptid der Glucagon/Sekretin-Familie; wirkt an den VPAC1- und VPAC2-Rezeptoren
Arzneimittelname Aviptadil (synthetisches VIP)
Zugelassenes Präparat Invicorp: Aviptadil 25 µg + Phentolaminmesilat 2 mg, intrakavernöse Injektion, bei erektiler Dysfunktion (nationale Zulassungen in Europa)
Dosis laut Fachinformation (Invicorp) Eine Dosis von 25 µg/2 mg; höchstens einmal täglich oder 3-mal pro Woche
Untersuchte Anwendungswege Intravenöse Infusion (respiratorisches Versagen bei COVID-19); Inhalation (pulmonale Hypertonie, Sarkoidose)
Halbwertszeit Etwa 1 min nach i.v.-Infusion bei Freiwilligen; 1,7 min i.v. und 5,3 min intrakavernös in den Invicorp-Studien
Status in den USA Nicht von der FDA zugelassen; Anträge auf COVID-19-Notfallzulassung (EUA) im November 2021 und Juli 2022 abgelehnt
Rezepturherstellung (Compounding) in den USA FDA-503A-Kategorie 1 („in Prüfung“), Stand 14. Mai 2026
WADA Auf der Verbotsliste 2026 nicht namentlich genannt

Was es ist

Sami Said und Viktor Mutt isolierten VIP 1970 aus dem Dünndarm von Schweinen. Sie beschrieben ein Peptid aus 28 Bausteinen, das eine ausgedehnte Gefäßerweiterung, niedrigen Blutdruck, ein erhöhtes Herzzeitvolumen und einen Anstieg des Blutzuckers verursachte (Said und Mutt, Science 1970).

Strukturell ist VIP eine unverzweigte Kette aus 28 Aminosäuren mit einer Amidgruppe am C-terminalen Ende. Es wird aus einem größeren Vorläuferprotein abgespalten, aus dem auch verwandte Peptide hervorgehen, darunter PHM (Peptid Histidin Methionin). Seine Sequenz ist bei den meisten Säugetieren identisch (Harmar et al., Br J Pharmacol 2012). PubChem führt Aviptadil, menschliches VIP und Schweine-VIP unter einem Eintrag, mit der Summenformel C₁₄₇H₂₃₇N₄₃O₄₃S und einer Molmasse von 3.326,8 g/mol (PubChem). Aviptadil ist daher kein Analogon: Es ist das natürliche Peptid, synthetisch hergestellt.

VIP gehört zu einer Familie strukturverwandter Peptide, zu der Glucagon, die Glucagon-ähnlichen Peptide, Sekretin, GIP und das Growth-Hormone-Releasing-Hormon (GHRH) zählen. Es wirkt über zwei Rezeptoren, VPAC1 und VPAC2. Beide sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren der Klasse B, die auch auf das verwandte Peptid PACAP ansprechen (Harmar et al., Br J Pharmacol 2012).

Wie es im Körper wirkt

VIP wirkt hauptsächlich als lokales Nervensignal (als Kotransmitter), nicht als im Blut zirkulierendes Hormon. Die IUPHAR-Rezeptorübersicht nennt diese Funktionen (Harmar et al., Br J Pharmacol 2012):

  • Darm: regt die Sekretion von Elektrolyten und Flüssigkeit an. VIP-Knockout-Mäuse haben eine langsamere Darmmotilität.
  • Glatte Muskulatur: vermittelt die „nicht-adrenerge, nicht-cholinerge“ Entspannung von Blutgefäßen und anderer glatter Muskulatur.
  • Immunsystem: dämpft die T-Zell-Proliferation und reguliert die Wanderung von T-Zellen.
  • Gehirn: Neuronen im Nucleus suprachiasmaticus, der zentralen inneren Uhr des Körpers, bilden VIP. Mäuse ohne VIP haben stark gestörte zirkadiane Rhythmen.
  • Andere Gewebe: beeinflusst die Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse und die Katecholaminfreisetzung aus den Nebennieren.

Pharmakokinetik

VIP wird innerhalb von Minuten abgebaut. In der klassischen Studie am Menschen erhielten 4 gesunde Freiwillige 30-minütige i.v.-Infusionen mit 0,6; 1,3 und 3,3 pmol/kg/min (Domschke et al., Gut 1978):

Messgröße Ergebnis
Verschwindenshalbwertszeit nach der Infusion Etwa 1 min
Scheinbare metabolische Clearance Etwa 9 mL/kg/min
Scheinbares Verteilungsvolumen Etwa 14 mL/kg
Wirkungen bei der höchsten Dosis Leichte Anstiege von Glukose, freien Fettsäuren und Calcium; schnellerer Puls; Hautrötung (Flush)

Schon die niedrigste Dosis hob den VIP-Plasmaspiegel deutlich über den Normalwert. Die höchsten Dosen erzeugten Spiegel wie bei Patienten mit VIP-sezernierenden Tumoren. Weil die normalen Spiegel so niedrig sind, kamen die Autoren zu dem Schluss, dass die Daten nicht dafür sprechen, dass VIP unter normalen Bedingungen als zirkulierendes Hormon wirkt.

Die Invicorp-Produktinformation nennt diese Werte für die VIP-Komponente einer Einzeldosis von 25 µg/2 mg (Studie VP001, gesunde Männer) (Invicorp-SmPC):

Parameter I.v.-Injektion Intrakavernöse Injektion
Spitzenspiegel (Cmax) 396,6 pmol/L 37,2 pmol/L
Zeit bis zum Spitzenspiegel 1,4 min 4,3 min
Halbwertszeit 1,7 min 5,3 min

Laut SmPC endet die Wirkung von VIP, wenn Enzyme das Peptid nach der Bindung an seinen Rezeptor abbauen.

VIPome: was zu viel VIP bewirkt

Ein VIPom ist ein seltener neuroendokriner Tumor, der VIP ausschüttet und meist in der Bauchspeicheldrüse entsteht. Seine Merkmale zeigen, was dauerhaft hohe VIP-Spiegel beim Menschen bewirken.

  • 1958. Verner und Morrison beschrieben einen Inselzelltumor mit „refraktärem wässrigem Durchfall und Hypokaliämie“ (Verner und Morrison, Am J Med 1958). Das Krankheitsbild heißt bis heute Verner-Morrison-Syndrom oder WDHA-Syndrom (wässrige Diarrhö, Hypokaliämie, Achlorhydrie).
  • 1973. Bloom, Polak und Pearse brachten das Syndrom des wässrigen Durchfalls mit VIP in Verbindung (Bloom et al., Lancet 1973).

Eine Übersichtsarbeit von 2022 fasst das Krankheitsbild zusammen (Una Cidon, World J Gastrointest Oncol 2022):

Merkmal Was die Übersichtsarbeit berichtet
Geschätzte Inzidenz Etwa 1 von 10 Millionen Menschen pro Jahr
Zusammenhang mit dem MEN1-Syndrom Etwa 5 % der Fälle
Ausbreitung bei Diagnose Bei etwa 60 % bereits metastasiert
Stuhlvolumen Meist über 3 L/Tag; unter 700 mL/Tag schließt es praktisch aus
VIP im Plasma Über 75 pg/mL ist mit einem VIPom vereinbar
Weitere Befunde Hypokaliämie (niedriges Kalium), metabolische Azidose, wenig Magensäure, hoher Blutzucker, hohes Calcium, Flush

Die operative Entfernung des Tumors ist die einzige potenzielle Heilung. Das Somatostatin-Analogon Octreotid (Sandostatin) ist von der FDA zugelassen „zur Behandlung von starkem wässrigem Durchfall im Zusammenhang mit VIP-sezernierenden Tumoren“. Die Fachinformation (US-Label) nennt als Anfangsbereich 200–300 µg/Tag, aufgeteilt auf 2–4 Einzelgaben, in den ersten 2 Wochen. Dieselbe Fachinformation weist darauf hin, dass ihre Studien keine Verringerung von Tumorgröße oder Tumorwachstum gezeigt haben (Sandostatin-Fachinformation).

Zugelassene medizinische Anwendung: erektile Dysfunktion (Europa)

Zulassungsgeschichte

Invicorp kombiniert zwei Wirkstoffe mit sich ergänzender Wirkung. Phentolamin, ein Alphablocker, steigert den arteriellen Bluteinstrom in den Penis. VIP trägt vor allem dazu bei, den venösen Abfluss zu drosseln (Dinsmore und Wyllie, BJU Int 2008).

  • 1997. Der Entwickler Senetek beantragte die Zulassung bei der dänischen Arzneimittelbehörde und in weiteren Ländern.
  • 1999. Die Studien wurden ausgesetzt, nachdem die FDA Sicherheitsbedenken zu einem Phentolamin-Präparat eines Konkurrenten geäußert hatte.
  • Oktober 2000. Die britische Medicines Control Agency erteilte die Marktzulassung. Anträge in weiteren europäischen Ländern im EU-Verfahren der gegenseitigen Anerkennung liefen zu diesem Zeitpunkt bereits (Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001).
  • Heute. Evolan Pharma AB ist Zulassungsinhaber. In Schweden wurde das Präparat erstmals am 7. Mai 2015 zugelassen, zur „symptomatischen Behandlung der erektilen Dysfunktion“ neurogener, vaskulärer, psychogener oder gemischter Ursache bei erwachsenen Männern (Invicorp-SmPC). Frankreich ließ es am 5. Oktober 2018 im Verfahren der gegenseitigen Anerkennung zu (HAS-Stellungnahme 2019).

Es handelt sich um nationale Zulassungen, nicht um eine zentrale Zulassung durch die EMA.

Anwendung laut Fachinformation

Aus der schwedischen SmPC (Invicorp-SmPC):

  • Präparat: Eine Ampulle mit 0,35 mL enthält 25 µg Aviptadil und 2 mg Phentolaminmesilat.
  • Häufigkeit: höchstens einmal täglich oder 3-mal pro Woche.
  • Dauer der Erektion: sollte eine Stunde nicht überschreiten.
  • Überwachung: Die ersten Injektionen müssen von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden. Die Anwendung zu Hause folgt nach einer Schulung, mit regelmäßigen Kontrolluntersuchungen.

Was die Studien zeigen

Zwei placebokontrollierte Studien aus Großbritannien (VP004 und VP005) stützten die Zulassung. Beide verwendeten einen Autoinjektor und prüften 25 µg VIP mit entweder 1 mg oder 2 mg Phentolamin bei Männern mit überwiegend nicht psychogener erektiler Dysfunktion:

Studie Männer in der Dosisfindungsphase Ansprechen Wirkstoff vs. Placebo
Sandhu et al. 1999 (VP004) 304 1 mg: 75,1 % vs. 12 %; 2 mg: 66,5 % vs. 10,3 %
Dinsmore et al. 1999 (VP005) 236 1 mg: 75 % vs. 12 %; 2 mg: 66 % vs. 18 %

Ansprechen bedeutete eine für den Geschlechtsverkehr ausreichende Erektion; bei allen Vergleichen lag p unter 0,001 (Sandhu et al., Int J Impot Res 1999; Dinsmore et al., BJU Int 1999). Die Erektion dauerte im Median 54–56 Minuten. Nach etwa 34–40 % der Injektionen trat eine vorübergehende Gesichtsrötung (Flush) auf.

Die französische Transparenzkommission prüfte 2019 die Daten zur vermarkteten 2-mg-Dosis (HAS-Stellungnahme 2019):

  • Wirksamkeit pro Injektion: Etwa 69 % der Invicorp-Injektionen gegenüber 14–15 % der Placebo-Injektionen führten zu einer Erektion Grad 3.
  • Einschränkung: Diese Ergebnisse stammten aus Subgruppenanalysen, und Placebo wurde nicht als klinisch relevante Vergleichsbehandlung angesehen.
  • Vergleich mit Alprostadil: Eine offene Crossover-Studie (VP007, 239 Männer) fand Schmerzen an der Injektionsstelle bei 3 von 100 Invicorp-Injektionen gegenüber 28 von 100 Alprostadil-Injektionen. Gesichtsrötung (Flush) war unter Invicorp häufiger (17 vs. 3 pro 100).
  • Urteil: Die Kommission bewertete den klinischen Nutzen als „unzureichend“, um eine Kostenerstattung in Frankreich zu rechtfertigen.

Was die Forschung zeigt

Respiratorisches Versagen bei COVID-19

NRx Pharmaceuticals entwickelte i.v. Aviptadil unter dem Namen Zyesami. Die Studie des Unternehmens mit 196 Patienten in 10 US-Kliniken randomisierte die Patienten im Verhältnis 2:1 auf 3 Tage i.v. Aviptadil oder Placebo (Youssef et al., Crit Care Med 2022). Der primäre Endpunkt, am Tag 60 am Leben und ohne respiratorisches Versagen, erreichte keine Signifikanz (OR 1,6; 95-%-KI 0,86–3,11). Die Autoren hoben ein sekundäres Überlebensergebnis hervor (OR 2,0; 95-%-KI 1,1–3,9).

Die größere, unabhängige, von den NIH finanzierte Studie ACTIV-3b/TESICO randomisierte 461 Patienten an 28 US-Standorten. Die Patienten erhielten Aviptadil oder Placebo als 12-stündige i.v.-Infusionen an 3 Tagen, mit Zielmengen von 600, 1.200 und 1.800 pmol/kg (Brown et al., Lancet Respir Med 2023). Am 25. Mai 2022 empfahl das unabhängige Überwachungsgremium, den Aviptadil-Vergleich wegen Aussichtslosigkeit (Futility) abzubrechen.

Ergebnis an Tag 90 Aviptadil (n = 231) Placebo (n = 230) Effekt
Bessere Genesungskategorie (primär) — — OR 1,11 (95-%-KI 0,80–1,55); p = 0,54
Kumulative Mortalität 38 % 36 % HR 1,04 (95-%-KI 0,77–1,41)
Kombinierter Sicherheitsendpunkt bis Tag 5 63 % 56 % OR 1,40 (95-%-KI 0,94–2,08)

Die US-Anträge auf Notfallzulassung

Laut den eigenen SEC-Pflichtmitteilungen und Ankündigungen von NRx:

  • 31. Mai 2021. NRx beantragte auf Grundlage der ersten Studie eine Notfallzulassung (Emergency Use Authorization, EUA).
  • November 2021. Die FDA erklärte, sie sei „zu diesem Zeitpunkt nicht in der Lage, die EUA zu erteilen“. Sie verwies auf unzureichende Daten zu Nutzen und Risiken von Zyesami bei kritischem COVID-19 mit respiratorischem Versagen und merkte an, dass sie die Sicherheit nur bei 131 randomisierten, mit dem Wirkstoff behandelten Patienten habe prüfen können. Die FDA lehnte außerdem eine Breakthrough-Therapy-Designation ab (NRx-Jahresbericht 2021).
  • Februar 2022. NRx stellte einen zweiten, enger gefassten Antrag für Patienten mit unmittelbarer Lebensgefahr trotz Remdesivir und anderer zugelassener Behandlungen.
  • 1. Juli 2022. NRx gab bekannt, dass die FDA diesen Antrag abgelehnt hatte. Der Antrag stützte sich auf eine Post-hoc-Subgruppenanalyse. NRx erklärte, den Schwerpunkt nach dem TESICO-Ergebnis zur Aussichtslosigkeit bereits auf ein anderes Medikament verlagert zu haben (NRx, 1. Juli 2022).

Pulmonale Hypertonie und Sarkoidose

Beide Anwendungen von inhaliertem VIP beruhen auf kleinen, unkontrollierten Studien:

  • Pulmonale Hypertonie. In einer offenen Studie mit 8 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie senkte inhaliertes VIP den mittleren pulmonalarteriellen Druck und steigerte das Herzzeitvolumen (Petkov et al., J Clin Invest 2003).
  • Sarkoidose. In einer offenen Phase-II-Studie inhalierten 20 Patienten 4 Wochen lang vernebeltes VIP. Ihre Zellen aus der Lungenspülung bildeten weniger TNF-α, und die regulatorischen T-Zellen nahmen zu. Die Studie erfasste Immunmarker, keine klinischen Endpunkte (Prasse et al., Am J Respir Crit Care Med 2010).

Keine der beiden Anwendungen ist irgendwo zugelassen. Wir haben keine randomisierte kontrollierte Studie gefunden, die VIP als Nasenspray oder als Injektion unter die Haut bei irgendeiner Erkrankung stützt.

Nebenwirkungen und Risiken

Intrakavernöse Anwendung (Invicorp)

Die SmPC berichtet Nebenwirkungen bei etwa 10 % der Patienten (Invicorp-SmPC):

Häufigkeit Wirkungen
Häufig (1–10 %) Flush; Blutergüsse an der Injektionsstelle
Gelegentlich (0,1–1 %) Kopfschmerzen, Schwindel, schneller Herzschlag, Herzklopfen, Hämatom
Selten (0,01–0,1 %) Priapismus oder verlängerte Erektion; Knoten oder Fibrose im Penis nach wiederholten Injektionen; Schmerzen nach der Injektion
Sehr selten (unter 0,01 %) Herzinfarkt, Angina pectoris

Die SmPC hält außerdem fest:

  • Verlängerte Erektion. Jede Erektion, die 4 Stunden oder länger anhält, erfordert sofortige ärztliche Hilfe. Ein Priapismus sollte innerhalb von 6 Stunden behandelt werden.
  • Penile Fibrose. Fibrose, Verkrümmung und Induratio penis plastica (Peyronie-Krankheit) können auftreten, daher wird eine regelmäßige Untersuchung des Penis empfohlen.
  • Gegenanzeigen. Erkrankungen, die für Priapismus prädisponieren (Sichelzellkrankheit oder Sichelzellanlage, multiples Myelom, Leukämie), Deformation oder Fibrose des Penis sowie Penisimplantate.
  • Wechselwirkungen. Vorsicht bei Gerinnungshemmern wie Warfarin, Heparin, Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban. Nicht mit anderen Mitteln gegen erektile Dysfunktion wie Sildenafil oder Papaverin kombinieren.

Intravenöse Anwendung

In TESICO verursachte Aviptadil mehr Infusionsreaktionen als Placebo, besonders an den Tagen mit höherer Dosis (Brown et al., Lancet Respir Med 2023):

Infusionsreaktion (Tage 0–2) Aviptadil Placebo
Hypotonie (niedriger Blutdruck) 58,4 % 41,3 %
Durchfall 39,8 % 11,3 %
Gesichtsrötung (Flush) 14,7 % 6,1 %
Tachykardie 9,5 % 4,8 %
Infusion wegen eines unerwünschten Ereignisses unterbrochen 30,7 % 15,2 %

Der mittlere arterielle Druck lag während der Aviptadil-Infusionen an den Tagen 2 und 3 um 5–7 mmHg niedriger und kehrte innerhalb von 2 Stunden auf das Placeboniveau zurück. Diese Effekte entsprechen den bekannten Wirkungen von VIP: Es erweitert Blutgefäße und fördert die Flüssigkeitssekretion im Darm, wie bei VIPomen zu beobachten.

Regulatorischer Status und Rezepturherstellung in den USA

  • Zulassung. Kein VIP- oder Aviptadil-Präparat ist von der FDA zugelassen. Die FDA lehnte beide Anträge auf COVID-19-Notfallzulassung ab.
  • Rezepturherstellung (Compounding). Ein Wirkstoff darf von einer 503A-Rezepturapotheke nur in begrenzten Fällen verwendet werden: wenn es eine USP/NF-Monographie gibt, wenn er Bestandteil eines von der FDA zugelassenen Arzneimittels ist oder wenn er auf der 503A-Bulk-Liste der FDA steht (FDA, 503A bulk drug substances).
  • Wo VIP steht. Für VIP wurde ein Antrag (Nominierung) zur Aufnahme in die Bulk-Liste gestellt. Die FDA-Liste vom 14. Mai 2026 führt „Vasoactive Intestinal Peptide“ in Kategorie 1, Bulk-Wirkstoffe in Prüfung (FDA-503A-Kategorien, Mai 2026).
  • Was Kategorie 1 bedeutet. Nach ihrer Übergangsregelung beabsichtigt die FDA, „nicht gegen Hersteller von Rezepturen vorzugehen“, die Substanzen der Kategorie 1 verwenden, sofern die übrigen Bedingungen der Regelung erfüllt sind. Das ist ein Verzicht auf Durchsetzung, solange die Prüfung läuft. Es ist keine Zulassung und keine Feststellung, dass die Substanz sicher oder wirksam ist.

Dieselbe FDA-Liste ordnet einige andere Peptide, etwa Kisspeptin-10, wegen erheblicher Sicherheitsrisiken in Kategorie 2 ein. BPC-157 steht nicht in Kategorie 1.

VIP und Aviptadil sind auf der WADA-Verbotsliste 2026 nicht namentlich genannt.

Das Wichtigste in Kürze

  • Ein natürliches Neuropeptid, kein Analogon. Aviptadil ist synthetisches VIP, ein amidiertes Peptid aus 28 Aminosäuren. Es wirkt über die VPAC1- und VPAC2-Rezeptoren, entspannt glatte Muskulatur, erweitert Blutgefäße und fördert die Sekretion im Darm.
  • Extrem kurzlebig. Seine Halbwertszeit beträgt im Blut etwa 1–2 Minuten und nach Injektion in den Penis etwa 5 Minuten.
  • VIPome zeigen die Folgen von zu viel VIP. Tumoren, die es ausschütten, verursachen große Mengen wässrigen Durchfalls, niedriges Kalium und Flush. Octreotid ist von der FDA zur Kontrolle des Durchfalls zugelassen.
  • Eine zugelassene Anwendung, nur in Europa. Invicorp (Aviptadil 25 µg + Phentolamin 2 mg) ist in mehreren europäischen Ländern bei erektiler Dysfunktion zugelassen. Frankreich bewertete den Nutzen als unzureichend für eine Kostenerstattung.
  • Die COVID-19-Behauptungen haben sich nicht bestätigt. Die NIH-Studie TESICO fand keinen Nutzen für Genesung oder 90-Tage-Überleben. Die FDA lehnte beide EUA-Anträge für i.v. Aviptadil ab, und der Wirkstoff verursachte mehr Hypotonie und Durchfall als Placebo.
  • Rezepturherstellung wird geprüft, ist aber nicht zugelassen. Die FDA führt VIP mit Stand Mai 2026 in der 503A-Kategorie 1 (in Prüfung). Keine randomisierten Studien stützen VIP als Nasenspray oder als Injektion unter die Haut.

Quellen

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