Toremifen to doustny selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM): lek, który blokuje działanie estrogenów w niektórych tkankach, takich jak guzy piersi, a w innych – na przykład w wątrobie i kościach – działa podobnie jak estrogen. Został zatwierdzony w USA w 1997 r. pod nazwą Fareston w leczeniu przerzutowego raka piersi u kobiet po menopauzie. Pod względem chemicznym jest to tamoksyfen z jednym dodanym atomem chloru, a w badaniach klinicznych dotyczących raka piersi jego skuteczność była zbliżona do skuteczności tamoksyfenu.
Poza onkologią toremifen badano u mężczyzn w celu ochrony kości podczas terapii hormonalnej raka gruczołu krokowego oraz w profilaktyce raka gruczołu krokowego; bywa też nieformalnie sprzedawany jako środek do „terapii pocyklowej” (PCT). Żadne z tych zastosowań u mężczyzn nie jest zatwierdzone przez FDA (amerykańską Agencję Żywności i Leków), a w żadnym badaniu kontrolowanym nie oceniano go pod kątem przywracania czynności osi hormonalnej po stosowaniu steroidów anabolicznych. Charakterystyka produktu zawiera ostrzeżenie w ramce (boxed warning) dotyczące wydłużenia odstępu QT – wpływu na rytm serca, który nasila się wraz z dawką.
Ta strona podsumowuje dane z charakterystyki produktu (etykiety FDA), badań klinicznych oraz komunikatów organów regulacyjnych. Ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie stanowi porady medycznej.
| Właściwość | Szczegóły |
|---|---|
| Klasa leku | Niesteroidowy SERM (pochodna trifenyloetylenu, chlorowany analog tamoksyfenu) |
| Marka / rejestracja | Fareston (NDA 020497), zatwierdzony 29 maja 1997 r.; lek oryginalny wycofany ze sprzedaży w USA; dostępne tabletki generyczne |
| Droga podania | Tabletka doustna |
| Moc | 60 mg toremifenu (w postaci 88,5 mg cytrynianu toremifenu) |
| Dawka z etykiety | 60 mg raz na dobę, do czasu progresji choroby |
| Okres półtrwania (etykieta) | Okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 5 dni; główny metabolit N-demetylotoremifen ok. 6 dni |
| Kluczowy fakt dotyczący mechanizmu | Metabolizowany głównie przez CYP3A4; etykieta nie wymienia etapu aktywacji przez CYP2D6, w przeciwieństwie do tamoksyfenu |
| Ostrzeżenie w ramce (boxed warning) | Zależne od dawki i stężenia wydłużenie odstępu QT |
| Status w USA | Wyłącznie na receptę; niewymieniony jako substancja kontrolowana w 21 CFR 1308.13 |
| Status WADA | Zabroniony w każdym czasie (S4.2, substancje antyestrogenowe) |
Czym jest
Nazwa chemiczna toremifenu to 2-[p-[(Z)-4-chloro-1,2-diphenyl-1-butenyl]phenoxy]-N,N-dimethylethylamine. Wolna zasada ma wzór C₂₆H₂₈ClNO i masę cząsteczkową 406,0 g/mol (PubChem). Tabletki zawierają sól cytrynianową (598,1 g/mol), dlatego każda tabletka zawiera 88,5 mg cytrynianu toremifenu, co odpowiada 60 mg toremifenu (etykieta leku Fareston).
Jego budowa jest identyczna jak tamoksyfenu, z wyjątkiem atomu chloru w łańcuchu bocznym (Roelfsema et al., J Endocr Soc 2018). Należy do tej samej rodziny pochodnych trifenyloetylenu co tamoksyfen i klomifen. Raloksyfen jest innym lekiem z grupy SERM; w jednym z badań dotyczących niepłodności męskiej porównano tamoksyfen, toremifen i raloksyfen (patrz niżej).
Jak działa
Etykieta opisuje toremifen jako związek wiążący się z receptorami estrogenowymi i działający jak estrogen, antyestrogen lub na oba sposoby, w zależności od gatunku, tkanki oraz badanego punktu końcowego. Uważa się, że jego działanie przeciwnowotworowe wynika głównie z blokowania estrogenowego sygnału wzrostu w guzie. Etykieta opisuje także działania estrogenopodobne u kobiet po menopauzie, w tym obniżenie stężenia FSH i LH (etykieta leku Fareston).
Ogólna mapa działania tkankowego leków SERM (tkanka piersi, przysadka, macica, wątroba) została omówiona na stronie poświęconej tamoksyfenowi. Poniżej zestawiono obszary, w których wyróżniają się dane dotyczące samego toremifenu:
| Tkanka lub układ | Wyniki dla toremifenu | Źródło |
|---|---|---|
| Guz piersi | Blokuje estrogen; odsetki odpowiedzi zbliżone do tamoksyfenu | Etykieta; Cochrane 2012 |
| Wątroba | Działanie estrogenopodobne: wzrost SHBG i IGFBP-1, spadek IGF-1 o ≈20% | Roelfsema 2018 |
| Kości (mężczyźni podczas ADT) | Działanie estrogenopodobne: wzrost gęstości mineralnej kości, mniej złamań kręgów | Smith 2008, 2010 |
| Lipidy (mężczyźni podczas ADT) | Spadek LDL i triglicerydów, niewielki wzrost HDL względem placebo | Smith 2008 |
| Macica | Zgłaszano rozrost endometrium, polipy i raka endometrium | Etykieta |
| Rytm serca | Wydłużenie odstępu QTc, zależne od dawki | Etykieta |
Farmakokinetyka
Na podstawie etykiety leku Fareston (DailyMed):
| Parametr | Wartość |
|---|---|
| Wchłanianie | Dobrze wchłaniany; pokarm nie wpływa na wchłanianie |
| Czas do stężenia maksymalnego | W ciągu 3 godzin |
| Liniowość dawki | Liniowa dla dawek pojedynczych 10–680 mg |
| Czas do stanu stacjonarnego | Około 4–6 tygodni |
| Wiązanie z białkami | Ponad 99,5%, głównie z albuminami |
| Objętość dystrybucji | Około 580 L |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | Około 5 dni (okres półtrwania dystrybucji około 4 godzin) |
| Główny metabolit | N-demetylotoremifen, okres półtrwania około 6 dni, stężenie w stanie stacjonarnym 2–4 razy wyższe niż związku macierzystego |
| Wydalanie | Głównie z kałem w postaci metabolitów; około 10% z moczem w ciągu 1 tygodnia; krążenie jelitowo-wątrobowe spowalnia eliminację |
W praktyce istotnych jest kilka szczegółów z etykiety:
- Metabolizm zależy głównie od CYP3A4. Ketokonazol zwiększył ekspozycję na toremifen (AUC) 2,9-krotnie u 18 zdrowych osób. Silne induktory, takie jak ryfampicyna, karbamazepina i dziurawiec zwyczajny, obniżają stężenie leku.
- Autoindukcja. W ciągu 17 dni stosowania ekspozycja na toremifen spadła o około 14%, a ekspozycja na N-demetylotoremifen wzrosła o około 80%, co odpowiada autoindukcji własnego metabolizmu przez CYP3A4.
- Wiek i wątroba. U starszych kobiet okres półtrwania wynosił 7,2 dnia wobec 4,2 dnia u młodych mężczyzn. Zaburzenia czynności wątroby wydłużały go mniej niż dwukrotnie.
Ponieważ metabolizm przebiega głównie z udziałem CYP3A4, toremifen nie zależy od etapu aktywacji przez CYP2D6, który sprawia, że działanie tamoksyfenu różni się w zależności od genotypu. W retrospektywnej chińskiej kohorcie 192 pacjentek z rakiem piersi wątrobowe i ginekologiczne zdarzenia niepożądane występowały częściej podczas stosowania tamoksyfenu niż toremifenu wśród osób o prawidłowym metabolizmie CYP2D6 (extensive metabolizers), ale nie wśród osób o pośrednim metabolizmie (Zhou et al., Int J Cancer 2022).
W badaniach wydalania prowadzonych na potrzeby kontroli antydopingowej pojedyncza dawka 60 mg u trzech kobiet dawała 15 metabolitów w moczu, z których większość była wykrywalna przez ponad 10 dni (Mazzarino et al., Anal Bioanal Chem 2011).
Podany w etykiecie okres półtrwania wynoszący około 5 dni odpowiada wartości 120 godzin przypisanej temu związkowi w bazie aplikacji.
Zatwierdzone zastosowanie medyczne
Jedynym wskazaniem w etykiecie jest przerzutowy rak piersi u kobiet po menopauzie z guzami wykazującymi ekspresję receptorów estrogenowych lub o nieznanym statusie receptorowym. Dawka wynosi 60 mg raz na dobę i jest zazwyczaj kontynuowana do czasu progresji choroby. Brak wskazań pediatrycznych, a etykieta nie wymienia żadnego zatwierdzonego zastosowania u mężczyzn (etykieta leku Fareston).
Pierwotny wniosek rejestracyjny dla leku Fareston (NDA 020497) został zatwierdzony 29 maja 1997 r. jako nowa cząsteczka (new molecular entity). Baza Drugs@FDA wymienia obecnie lek oryginalny jako wycofany ze sprzedaży (Drugs@FDA), natomiast generyczne tabletki 60 mg pozostają na rynku (etykieta generycznego toremifenu). W czerwcu 2026 r. FDA ustaliła, że Fareston 60 mg nie został wycofany ze sprzedaży ze względów bezpieczeństwa ani skuteczności, co pozwala lekom generycznym nadal powoływać się na niego jako lek referencyjny (91 FR 34634).
Co pokazują badania
Przerzutowy rak piersi w porównaniu z tamoksyfenem
Rejestracja opierała się na trzech randomizowanych badaniach u kobiet po menopauzie z przerzutowym rakiem piersi dodatnim lub o nieznanym statusie receptorowym (etykieta leku Fareston):
| Badanie | Grupy (n) | Odsetek odpowiedzi | Mediana czasu do progresji | Mediana przeżycia |
|---|---|---|---|---|
| Północnoamerykańskie | Toremifen 60 mg (221) vs tamoksyfen 20 mg (215) | 21,3% vs 19,1% | 5,6 vs 5,8 miesiąca | 33,6 vs 34,0 miesiąca |
| Wschodnioeuropejskie | Toremifen 60 mg (157) vs tamoksyfen 40 mg (149) | 20,4% vs 20,8% | 4,9 vs 5,0 miesiąca | 25,4 vs 23,4 miesiąca |
| Nordyckie | Toremifen 60 mg (214) vs tamoksyfen 40 mg (201) | 31,3% vs 37,3% | 7,3 vs 10,2 miesiąca | 33,0 vs 38,7 miesiąca |
W dwóch badaniach uzyskano zbliżone wyniki we wszystkich punktach końcowych. W badaniu nordyckim odnotowano dłuższy czas do progresji podczas stosowania tamoksyfenu (współczynnik ryzyka [hazard ratio] 0,80; 95% CI 0,64–1,00), bez istotnej różnicy w przeżyciu całkowitym. Wyższe dawki toremifenu (200 i 240 mg/dobę) nie były lepsze niż 60 mg. W badaniu północnoamerykańskim dawka 200 mg/dobę zwiększyła częstość nudności do 37% wobec 26% przy dawce 60 mg (Hayes et al., J Clin Oncol 1995).
W przeglądzie Cochrane połączono dane z 7 randomizowanych badań obejmujących 2061 pacjentek (Mao et al., Cochrane 2012):
| Punkt końcowy | Toremifen vs tamoksyfen |
|---|---|
| Obiektywny odsetek odpowiedzi | 25,8% vs 26,9% (RR 1,02; 95% CI 0,88–1,18) |
| Czas do progresji | HR 1,08 (95% CI 0,94–1,24) |
| Przeżycie całkowite | HR 1,02 (95% CI 0,86–1,20) |
| Ból głowy | Rzadziej przy toremifenie (RR 0,14; 95% CI 0,03–0,74) |
Autorzy przeglądu uznali, że oba leki są równie skuteczne w leczeniu pierwszej linii.
Wczesny rak piersi (leczenie uzupełniające)
Metaanaliza czterech randomizowanych badań dotyczących leczenia uzupełniającego (1890 pacjentek przyjmujących toremifen, 1857 przyjmujących tamoksyfen) nie wykazała istotnej różnicy w przeżyciu całkowitym (RR 1,07; 95% CI 0,97–1,19) ani w przeżyciu wolnym od choroby (RR 1,05; 95% CI 0,95–1,17). Częstość zakrzepicy, udaru mózgu, polipów endometrium oraz raka endometrium również była zbliżona (Zhou et al., Breast Cancer Res Treat 2011). Leczenie uzupełniające nie jest zatwierdzonym wskazaniem w etykiecie w USA.
Kości, lipidy i złamania u mężczyzn podczas deprywacji androgenowej
Terapia deprywacji androgenowej (ADT) w raku gruczołu krokowego powoduje utratę masy kostnej. W badaniu fazy 3 mężczyzn poddawanych ADT (mediana wieku 76 lat) przydzielono losowo do grupy otrzymującej toremifen 80 mg/dobę lub placebo przez 2 lata (Smith et al., J Urol 2010):
| Wynik po 2 latach | Toremifen (n = 646) | Placebo (n = 638) |
|---|---|---|
| Nowe złamania kręgów | 2,5% | 4,9% |
| Gęstość mineralna kości kręgosłupa lędźwiowego względem placebo | +2,3% (95% CI 1,6–3,1) | — |
| Gęstość mineralna kości całego biodra względem placebo | +1,9% (95% CI 1,3–2,4) | — |
| Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa | 2,6% | 1,1% |
| Uderzenia gorąca | 3,9% | 5,3% |
Względne zmniejszenie ryzyka złamań kręgów o 50% miało charakter graniczny (95% CI −1,5 do 75,0; p = 0,05). Markery obrotu kostnego istotnie spadły. W analizach okresowych tego samego badania opisano wczesne wyniki dotyczące gęstości kości u 197 mężczyzn oraz wyniki lipidowe u 188 mężczyzn (Smith et al., J Urol 2008; Smith et al., J Clin Oncol 2008):
| Zmiana względem wartości wyjściowej po 12 miesiącach | Toremifen | Placebo |
|---|---|---|
| Cholesterol LDL | −8,2% | +0,8% |
| Cholesterol HDL | +0,5% | −4,9% |
| Triglicerydy | −13,2% | +6,9% |
| Cholesterol całkowity | −8,1% | −1,0% |
Jest to kierunek odwrotny niż w przypadku doustnych steroidów anabolicznych, takich jak oksandrolon, które obniżają stężenie HDL. Dane dotyczące lipidów pochodzą jednak od starszych mężczyzn poddawanych ADT, a nie od mężczyzn z prawidłowym lub wysokim stężeniem androgenów. Stosowana w tych badaniach dawka 80 mg przekracza dawkę 60 mg z etykiety, a ochrona kości u mężczyzn nie jest zarejestrowanym wskazaniem.
Profilaktyka raka gruczołu krokowego
W badaniu fazy 2b 514 mężczyzn z wewnątrznabłonkową neoplazją gruczołu krokowego dużego stopnia (HGPIN – stanem przedrakowym wykrywanym w biopsji) przydzielono losowo do grup otrzymujących toremifen w dawce 20, 40 lub 60 mg/dobę albo placebo przez 12 miesięcy. Dawka 20 mg zmniejszyła skumulowany odsetek wykrycia raka do 24,4% wobec 31,2% w grupie placebo (Price et al., J Urol 2006).
Większe badanie kontynuacyjne fazy 3 nie potwierdziło tego efektu. Wśród 1590 mężczyzn przydzielonych losowo do grupy otrzymującej toremifen 20 mg lub placebo przez 3 lata raka wykryto u 32,3% wobec 34,7%, bez różnicy w przeżyciu wolnym od raka (p = 0,39) i bez korzyści w żadnej z podgrup (Taneja et al., J Clin Oncol 2013).
Hormony u mężczyzn
Dane dotyczące wpływu toremifenu na męską oś hormonalną są ograniczone i nie wykazują spójnego działania podnoszącego stężenie testosteronu:
| Badanie | Projekt badania | Dawka i czas trwania | Główne wyniki hormonalne |
|---|---|---|---|
| Roelfsema et al., J Endocr Soc 2018 | Podwójnie zaślepione badanie krzyżowe kontrolowane placebo, 20 zdrowych mężczyzn w wieku 50–80 lat | 60 mg/dobę przez około 10 dni | placebo vs toremifen: LH 5,6 vs 5,9 j.m./L (różnica nieistotna); testosteron całkowity 402 vs 455 ng/dL; testosteron wolny bez zmian (7,42 vs 7,61 ng/dL); SHBG 43 vs 52 nmol/L; IGF-1 108 vs 85 µg/L |
| Farmakiotis et al., Fertil Steril 2007 | Badanie niekontrolowane, 100 mężczyzn z obniżoną płodnością i idiopatyczną oligozoospermią | 60 mg/dobę przez 3 miesiące | Wzrost FSH, testosteronu, SHBG i inhibiny B; poprawa liczby, ruchliwości i morfologii plemników; 22 partnerki zaszły w ciążę w ciągu 2 miesięcy |
| Tsourdi et al., Fertil Steril 2009 | Badanie porównawcze u 284 mężczyzn z obniżoną płodnością | Tamoksyfen 20 mg, toremifen 60 mg lub raloksyfen 60 mg na dobę | Stężenie gonadotropin wzrosło przy wszystkich trzech lekach; wzrost był większy po tamoksyfenie i toremifenie niż po raloksyfenie |
W kontrolowanym badaniu krzyżowym wzrost stężenia testosteronu całkowitego wynikał w całości z wyższego stężenia SHBG (białka wiążącego testosteron we krwi); stężenie testosteronu wolnego i biodostępnego nie uległo zmianie. Badania dotyczące niepłodności nie obejmowały grupy placebo. Toremifen nie jest zatwierdzony w leczeniu niepłodności męskiej ani niskiego stężenia testosteronu, a strony poświęcone klomifenowi i enklomifenowi omawiają leki SERM mające więcej danych dotyczących gospodarki hormonalnej u mężczyzn.
Ginekomastia i powrót osi hormonalnej po stosowaniu steroidów anabolicznych
Nie znaleźliśmy żadnego randomizowanego badania oceniającego toremifen w ginekomastii (powiększeniu tkanki gruczołowej piersi u mężczyzn) ani żadnego kontrolowanego badania oceniającego toremifen pod kątem przywracania czynności osi hormonalnej po stosowaniu steroidów anabolicznych. Dowody z badań klinicznych nad SERM w ginekomastii dotyczą głównie tamoksyfenu i zostały podsumowane na stronie poświęconej tamoksyfenowi.
O twierdzeniu, że „toremifen to łagodniejszy SERM na PCT”. Internetowe opinie, według których toremifen jest bezpieczniejszą lub łagodniejszą dla wątroby alternatywą dla tamoksyfenu w terapii pocyklowej, nie mają potwierdzenia w badaniach klinicznych w tym zastosowaniu. W opisanym w etykiecie badaniu północnoamerykańskim podwyższenie aktywności AST wystąpiło u 5% pacjentek przyjmujących toremifen wobec 2% przyjmujących tamoksyfen, a podwyższenie fosfatazy alkalicznej odpowiednio u 19% wobec 11%. Toremifen ma ponadto ostrzeżenie w ramce (boxed warning) dotyczące wydłużenia odstępu QT (patrz niżej).
Działania niepożądane i ryzyko
Ostrzeżenie w ramce (boxed warning): wydłużenie odstępu QT
Toremifen wydłuża odstęp QTc (skorygowany czas elektrycznej repolaryzacji serca) w sposób zależny od dawki i stężenia. Wydłużony odstęp QT może prowadzić do torsade de pointes – groźnej arytmii komorowej, która może powodować omdlenia, drgawki lub zgon. W randomizowanym badaniu z udziałem zdrowych mężczyzn w wieku 18–45 lat, w pomiarach wykonanych w stanie stacjonarnym w 5. dniu stosowania (etykieta leku Fareston):
| Dawka dobowa | Średnie wydłużenie QTc względem placebo (90% CI) | Wzrost QTc o ponad 60 ms | QTc powyżej 500 ms |
|---|---|---|---|
| 20 mg (n = 47) | 7 ms (0,9–13,6) | 0 | 0 |
| 80 mg (n = 47) | 26 ms (21,1–31,2) | 2 (4,3%) | 0 |
| 300 mg (n = 48) | 65 ms (60,1–69,2) | 43 (89,6%) | 5 (10,4%) |
Dawkę 300 mg wybrano tak, aby odzwierciedlała ekspozycję po interakcji lekowej lub przy zaburzeniach czynności wątroby. Ponieważ silny inhibitor CYP3A4 zwiększa ekspozycję na toremifen niemal trzykrotnie, etykieta zaleca unikanie tych leków oraz innych leków wydłużających odstęp QT. W europejskiej analizie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii dla tamoksyfenu odnotowano więcej zgłoszeń wydłużenia odstępu QT i torsade de pointes niż dla inhibitorów aromatazy (iloraz szans zgłoszeń [reporting odds ratio] dla wydłużonego QT wyniósł 4,2) (Grouthier et al., Heart 2018).
Częste działania niepożądane
Częstości w badaniu północnoamerykańskim według etykiety (etykieta leku Fareston). Pierwsze sześć wierszy obejmuje działania uznane za związane z lekiem; zmiany oczne pochodziły z zaplanowanych badań okulistycznych:
| Działanie | Toremifen 60 mg (n = 221) | Tamoksyfen 20 mg (n = 215) |
|---|---|---|
| Uderzenia gorąca | 35% | 30% |
| Potliwość | 20% | 17% |
| Nudności | 14% | 15% |
| Upławy | 13% | 16% |
| Zawroty głowy | 9% | 7% |
| Obrzęki | 5% | 5% |
| Zaćma | 10% | 7,5% |
| Suchość oczu | 9% | 7,5% |
Około 1% z 592 pacjentek leczonych toremifenem w trzech badaniach przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.
Wątroba
Etykieta ostrzega przed toksycznością wątrobową (hepatotoksycznością), w tym wzrostem aktywności transaminaz stopnia 3–4, żółtaczką, zapaleniem wątroby oraz niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby, i zaleca okresowe badania czynności wątroby. Podwyższona aktywność AST i fosfatazy alkalicznej występowała często we wszystkich trzech badaniach przy obu lekach.
Zakrzepica i udar mózgu
Zgodnie z etykietą u pacjentów z chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie zasadniczo nie należy stosować tego leku. W badaniu u mężczyzn poddawanych ADT żylna choroba zakrzepowo-zatorowa wystąpiła u 2,6% osób przyjmujących toremifen 80 mg wobec 1,1% w grupie placebo, przy czym 13 z 17 przypadków odnotowano w pierwszym roku (Smith et al., J Urol 2010). W badaniach dotyczących leczenia uzupełniającego w porównaniu z tamoksyfenem częstość zakrzepicy i udaru mózgu była zbliżona (Zhou et al., Breast Cancer Res Treat 2011).
Macica, wapń i morfologia krwi
- Macica: zgłaszano raka endometrium, rozrost endometrium oraz polipy; etykieta zaleca badanie ginekologiczne przed rozpoczęciem leczenia i raz w roku.
- Hiperkalcemia i zaostrzenie objawów guza (tumor flare): mogą wystąpić w pierwszych tygodniach u kobiet z przerzutami do kości.
- Morfologia krwi: rzadko zgłaszano obniżoną liczbę krwinek białych i płytek krwi; etykieta zaleca okresową kontrolę morfologii krwi, stężenia wapnia oraz prób wątrobowych.
Interakcje
| Lek lub pokarm wchodzący w interakcję | Skutek | Zalecenie z etykiety |
|---|---|---|
| Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, klarytromycyna, rytonawir, grejpfrut) | Wzrost ekspozycji na toremifen do 2,9-krotności | Unikać |
| Leki wydłużające odstęp QT (leki antyarytmiczne klasy IA i III, niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, antybiotyki, ondansetron) | Addytywne wydłużenie odstępu QT | Unikać lub monitorować EKG |
| Silne induktory CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, deksametazon, dziurawiec zwyczajny) | Obniżenie stężenia toremifenu | Unikać |
| Warfaryna, fenytoina (substraty CYP2C9) | Toremifen jest słabym inhibitorem CYP2C9 | Stosować ostrożnie i monitorować |
| Diuretyki tiazydowe | Wyższe ryzyko hiperkalcemii | Zachować ostrożność |
Kto nie powinien go stosować
Etykieta wymienia przeciwwskazania do stosowania toremifenu u osób z:
- rozpoznaną nadwrażliwością na lek;
- wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT (zespołem długiego QT);
- niewyrównaną hipokaliemią lub hipomagnezemią (niskim stężeniem potasu lub magnezu).
Lek może działać szkodliwie na płód i wykazywał toksyczność dla płodu u szczurów i królików w dawkach niższych niż dawka stosowana u ludzi. Podczas leczenia należy unikać ciąży. U samców szczurów wysokie dawki zmniejszały liczbę plemników i płodność.
Status prawny i stosowanie w sporcie
W USA toremifen jest lekiem wydawanym na receptę. Nie jest wymieniony wśród steroidów anabolicznych w wykazie III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
Światowa Agencja Antydopingowa (WADA) wymienia toremifen z nazwy w sekcji S4.2 (substancje antyestrogenowe), jako zabroniony w każdym czasie – podczas zawodów i poza nimi (Lista zabronionych substancji i metod WADA 2026). W niewielkim badaniu antydopingowym toremifen w dawce 120 mg/dobę przez 2 dni zmieniał wydalanie testosteronu, epitestosteronu i androstendionu z moczem u mężczyzn, ale nie zmieniał stosunku testosteronu do epitestosteronu (Mazzarino et al., Steroids 2011).
Najważniejsze informacje
- Chlorowany analog tamoksyfenu. Toremifen to lek z grupy SERM będący pochodną trifenyloetylenu, zatwierdzony w dawce 60 mg/dobę w przerzutowym raku piersi u kobiet po menopauzie; oryginalny lek Fareston wycofano z rynku w USA, ale dostępne są leki generyczne.
- Taka sama skuteczność jak tamoksyfenu w raku piersi. Badania kliniczne i przegląd Cochrane wykazały zbliżony odsetek odpowiedzi, czas do progresji i przeżycie, a dawki powyżej 60 mg nie zwiększały skuteczności, nasilając jedynie nudności.
- Charakterystycznym ryzykiem jest wydłużenie odstępu QT. Ostrzeżenie w ramce (boxed warning) odzwierciedla średni wzrost QTc o 26 ms przy dawce 80 mg i o 65 ms przy dawce 300 mg, nasilany przez inhibitory CYP3A4.
- Inny metabolizm niż w przypadku tamoksyfenu. Głównym szlakiem jest CYP3A4, a nie CYP2D6, a okres półtrwania wynosi około 5 dni.
- Dane u mężczyzn są niejednoznaczne. W dawce 80 mg/dobę zwiększał gęstość mineralną kości i umiarkowanie zmniejszał częstość złamań kręgów u mężczyzn podczas ADT, ale nie zapobiegał rakowi gruczołu krokowego, a krótkotrwałe stosowanie u zdrowych starszych mężczyzn podnosiło stężenie SHBG, a nie wolnego testosteronu.
- Brak dowodów na skuteczność w PCT. W żadnym badaniu kontrolowanym nie oceniano toremifenu w ginekomastii ani w przywracaniu czynności osi hormonalnej po stosowaniu steroidów anabolicznych, a WADA zabrania jego stosowania w każdym czasie.
Źródła
- Kyowa Kirin. Fareston (toremifene citrate) tablets, prescribing information. DailyMed.
- Rising Pharma. Toremifene citrate tablets, prescribing information. DailyMed.
- US Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Fareston, NDA 020497. Drugs@FDA.
- Food and Drug Administration. Determination that protamine sulfate (protamine sulfate) intravenous; solution, 50 milligrams/5 milliliters, and other drug products were not withdrawn from sale for reasons of safety or effectiveness. Federal Register. June 8, 2026;91:34634 (FR Doc 2026-11429). Federal Register.
- National Center for Biotechnology Information. Toremifene, PubChem CID 3005573. PubChem.
- Hayes DF, Van Zyl JA, Hacking A, et al. Randomized comparison of tamoxifen and two separate doses of toremifene in postmenopausal patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1995;13(10):2556–2566. PubMed.
- Mao C, Yang ZY, He BF, et al. Toremifene versus tamoxifen for advanced breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(7):CD008926. PubMed.
- Zhou WB, Ding Q, Chen L, et al. Toremifene is an effective and safe alternative to tamoxifen in adjuvant endocrine therapy for breast cancer: results of four randomized trials. Breast Cancer Res Treat. 2011;128(3):625–631. PubMed.
- Zhou W, Jiang Y, Xu Y, et al. Comparison of adverse drug reactions between tamoxifen and toremifene in breast cancer patients with different CYP2D6 genotypes: a propensity-score matched cohort study. Int J Cancer. 2022;150(10):1664–1676. PubMed.
- Roelfsema F, Yang RJ, Takahashi PY, et al. Effects of toremifene, a selective estrogen receptor modulator, on spontaneous and stimulated GH secretion, IGF-I, and IGF-binding proteins in healthy elderly subjects. J Endocr Soc. 2018;2(2):154–165. PubMed.
- Farmakiotis D, Farmakis C, Rousso D, et al. The beneficial effects of toremifene administration on the hypothalamic-pituitary-testicular axis and sperm parameters in men with idiopathic oligozoospermia. Fertil Steril. 2007;88(4):847–853. PubMed.
- Tsourdi E, Kourtis A, Farmakiotis D, et al. The effect of selective estrogen receptor modulator administration on the hypothalamic-pituitary-testicular axis in men with idiopathic oligozoospermia. Fertil Steril. 2009;91(4 Suppl):1427–1430. PubMed.
- Smith MR, Malkowicz SB, Chu F, et al. Toremifene increases bone mineral density in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer: interim analysis of a multicenter phase 3 clinical study. J Urol. 2008;179(1):152–155. PubMed.
- Smith MR, Malkowicz SB, Chu F, et al. Toremifene improves lipid profiles in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer: interim analysis of a multicenter phase III study. J Clin Oncol. 2008;26(11):1824–1829. PubMed.
- Smith MR, Morton RA, Barnette KG, et al. Toremifene to reduce fracture risk in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol. 2010;184(4):1316–1321. PubMed.
- Price D, Stein B, Sieber P, et al. Toremifene for the prevention of prostate cancer in men with high grade prostatic intraepithelial neoplasia: results of a double-blind, placebo controlled, phase IIB clinical trial. J Urol. 2006;176(3):965–970. PubMed.
- Taneja SS, Morton R, Barnette G, et al. Prostate cancer diagnosis among men with isolated high-grade intraepithelial neoplasia enrolled onto a 3-year prospective phase III clinical trial of oral toremifene. J Clin Oncol. 2013;31(5):523–529. PubMed.
- Grouthier V, Lebrun-Vignes B, Glazer AM, et al. Increased long QT and torsade de pointes reporting on tamoxifen compared with aromatase inhibitors. Heart. 2018;104(22):1859–1863. PubMed.
- Mazzarino M, de la Torre X, Botrè F. Urinary excretion profiles of toremifene metabolites by liquid chromatography-mass spectrometry. Towards targeted analysis to relevant metabolites in doping control. Anal Bioanal Chem. 2011;401(2):529–541. PubMed.
- Mazzarino M, Braganò MC, de la Torre X, et al. Relevance of the selective oestrogen receptor modulators tamoxifen, toremifene and clomiphene in doping field: endogenous steroids urinary profile after multiple oral doses. Steroids. 2011;76(12):1400–1406. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.
- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. 21 CFR 1308.13.