Suplementy diety

Błękit metylenowy

Błękit metylenowy (chlorek metylotioniniowy) to syntetyczny niebieski barwnik, który jest jednocześnie lekiem wydawanym na receptę. W USA produkt dożylny ProvayBlue jest zatwierdzony przez FDA (amerykańską Agencję Żywności i Leków) w jednym wskazaniu: leczeniu nabytej methemoglobinurii (methemoglobinemii), czyli stanu, w którym zbyt duża część hemoglobiny we krwi występuje w postaci utlenionej (methemoglobiny) niezdolnej do przenoszenia tlenu (charakterystyka produktu ProvayBlue).

W ostatnich latach jest również sprzedawany w internecie w postaci kropli, tabletek i kapsułek oraz promowany na skupienie, energię, nastrój i „przeciwdziałanie starzeniu”. Dwa najważniejsze fakty dla każdego, kto czyta o tych zastosowaniach: błękit metylenowy jest silnym inhibitorem monoaminooksydazy A (MAO-A), z powodu czego jego charakterystyka produktu zawiera ostrzeżenie w ramce (boxed warning) dotyczące zespołu serotoninowego przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwdepresyjnych i opioidów, oraz jest przeciwwskazany w niedoborze G6PD, ponieważ może niszczyć krwinki czerwone. Dowody u ludzi na korzyści poznawcze lub wydłużenie życia ograniczają się do kilku małych badań, a badanie długości życia u myszy nie wykazało wpływu na medianę długości życia.

Ta strona podsumowuje informacje z charakterystyki produktu zatwierdzonej przez FDA, dokumentów europejskich organów regulacyjnych oraz badań klinicznych. Ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie stanowi porady medycznej.

Właściwość Szczegóły
Klasa leku Barwnik tiazynowy; związek utleniająco-redukujący (redoks)
Zatwierdzony produkt ProvayBlue (Provepharm), NDA 204630, zatwierdzony przez FDA 8 kwietnia 2016 r.; Methylthioninium chloride Proveblue w UE od 6 maja 2011 r.
Zatwierdzone wskazanie Nabyta methemoglobinemia u dorosłych i dzieci
Droga podania i moc Dożylna; 5 mg/mL (10 mg/2 mL oraz 50 mg/10 mL)
Dawkowanie według ulotki 1 mg/kg dożylnie przez 5–30 minut; jedna kolejna dawka do 1 mg/kg po 1 godzinie w razie potrzeby
Okres półtrwania ≈24 h według charakterystyki produktu ProvayBlue; starsze badania w pełnej krwi podawały ≈5 h
Kluczowy fakt dot. mechanizmu Silny, odwracalny inhibitor MAO-A — podstawa ostrzeżenia o zespole serotoninowym
Ostrzeżenie w ramce Zespół serotoninowy w połączeniu z lekami serotoninergicznymi i opioidami
Przeciwwskazania Ciężka nadwrażliwość na barwniki tiazynowe; niedobór G6PD
Status WADA Niewymieniony z nazwy na Liście zabronionych substancji i metod z 2026 r.

Czym jest

Błękit metylenowy to 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium chloride o wzorze sumarycznym C₁₆H₁₈ClN₃S i masie cząsteczkowej 319,86 g/mol w postaci bezwodnej (charakterystyka produktu ProvayBlue). Został po raz pierwszy otrzymany jako barwnik w latach 1870. i nadal jest stosowany jako barwnik biologiczny w laboratoriach oraz środek antyseptyczny i przeciwgrzybiczy w akwarystyce (Operation Supplement Safety).

Jego działanie medyczne polega na przechodzeniu między dwiema postaciami:

Postać Barwa Rola
Błękit metylenowy (utleniony) Niebieska Postać podawana pacjentowi; ulega redukcji wewnątrz krwinek czerwonych
Leukobłękit metylenowy (zredukowany) Bezbarwna Oddaje elektrony, które przekształcają methemoglobinę (żelazo trójwartościowe) z powrotem w prawidłową hemoglobinę (żelazo dwuwartościowe)

Etap redukcji wykorzystuje NADPH, które krwinki czerwone wytwarzają przy udziale enzymu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). Z tego powodu u osób z niedoborem G6PD lek może nie działać i może wywołać hemolizę (charakterystyka produktu ProvayBlue).

Błękit metylenowy hamuje ponadto monoaminooksydazę — enzym rozkładający serotoninę. W testach z użyciem oczyszczonych ludzkich enzymów okazał się silnym, ciasno wiążącym się inhibitorem MAO-A oraz znacznie słabszym inhibitorem MAO-B. Autorzy obliczyli, że stężenia we krwi opisywane po podaniu dożylnym całkowicie hamowałyby aktywność MAO-A (Ramsay et al., Br J Pharmacol 2007). Koncepcja „mitochondrialnego przenośnika elektronów” stojąca za marketingiem nootropowym wywodzi się głównie z badań na komórkach i zwierzętach; nie stanowi podstawy zatwierdzonego wskazania medycznego.

Farmakokinetyka

Na podstawie charakterystyki produktu ProvayBlue po dawce dożylnej 2 mg/kg podanej w ciągu 5 minut:

Parametr Wartość
Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) 2917 ng/mL
Całkowita ekspozycja (AUC) 13 977 ng·h/mL
Objętość dystrybucji 255 L
Wiązanie z białkami osocza ≈94% (in vitro)
Okres półtrwania ≈24 h
Metabolizm Głównie sprzęganie przez UGT (UGT1A4, UGT1A9); in vitro także CYP1A2, 2C19, 2D6; azur B jest aktywnym metabolitem
Wydalanie w postaci niezmienionej z moczem ≈40%

Istotne znaczenie ma czynność nerek. Po dawce 1 mg/kg całkowita ekspozycja wzrosła o 52%, 116% i 192% odpowiednio w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Z tego powodu charakterystyka produktu ogranicza leczenie pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek do pojedynczej dawki.

Oszacowania okresu półtrwania różnią się między sobą. W starszym badaniu u 7 ochotników, którym podano 100 mg, opisano końcowy okres półtrwania w pełnej krwi wynoszący 5,25 h (Peter et al., Eur J Clin Pharmacol 2000). Europejski raport oceniający odnotowuje w literaturze wartości ≈5 h, ≈18 h (w osoczu) oraz 14–15 h (we krwi) i przypisuje dłuższe wartości nowszym badaniom z dokładniejszymi metodami analitycznymi i dłuższym czasem pobierania próbek (raport oceniający EMA). Aktualna amerykańska charakterystyka produktu podaje ≈24 h.

Wchłanianie po podaniu doustnym. Błękit metylenowy jest zatwierdzony w USA wyłącznie w postaci roztworu do wstrzykiwań dożylnych, ale wchłania się również po połknięciu. W badaniu krzyżowym u 16 zdrowych ochotników (50 mg dożylnie wobec 500 mg roztworu doustnego) bezwzględna biodostępność doustna wyniosła 72,3% ± 23,9% (Walter-Sack et al., Eur J Clin Pharmacol 2009). Wcześniejsze badanie z Berna wykazało znacznie niższą ekspozycję we krwi po podaniu doustnym, a u szczurów — niższe stężenia w mózgu po podaniu do przewodu pokarmowego niż po podaniu dożylnym (Peter et al., 2000).

Zatwierdzone zastosowanie medyczne

Preparat ProvayBlue jest wskazany u dzieci i dorosłych z nabytą methemoglobinemią, np. po narażeniu na niektóre leki lub substancje chemiczne (charakterystyka produktu ProvayBlue). FDA zatwierdziła go 8 kwietnia 2016 r. jako nową postać leku ze statusem leku sierocego (Drugs@FDA, NDA 204630).

Sytuacja Dawkowanie według ulotki
Standardowe 1 mg/kg dożylnie przez 5–30 minut
Poziom methemoglobiny nadal powyżej 30% lub utrzymują się objawy Powtórzyć dawkę do 1 mg/kg godzinę po pierwszej dawce
Brak ustąpienia po 2 dawkach Rozważyć inne metody leczenia
Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR 15–59) Wyłącznie pojedyncza dawka 1 mg/kg

Zatwierdzenie opiera się na danych od 31 dorosłych z badania jednoramiennego oraz rejestru. Spośród 28 pacjentów ze znanym wyjściowym stężeniem methemoglobiny (średnio 18,4%, zakres 4,1–74,4%) u 26 (92,9%) odnotowano spadek o co najmniej 50% w pierwszym pomiarze po podaniu dawki. Stosowanie u dzieci opiera się na dwóch retrospektywnych seriach przypadków obejmujących 14 dzieci. Charakterystyka produktu zaznacza także, że lek może być nieskuteczny lub methemoglobinemia może nawrócić, gdy przyczyną zatrucia jest anilina lub dapson.

W UE produkt tego samego producenta jest dopuszczony do obrotu od 6 maja 2011 r. (EMA). Szpitale stosują ponadto błękit metylenowy poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label), np. w encefalopatii wywołanej ifosfamidem, zatruciu cyjankami, wazoplegii oraz jako barwnik chirurgiczny (komunikat bezpieczeństwa FDA, 2011).

Co pokazują badania

Poza methemoglobinemią dowody z badań u ludzi są skąpe. Żadne badanie kliniczne nie sprawdzało wpływu błękitu metylenowego na wytrzymałość sportową, regenerację ani długość życia u ludzi.

Pamięć i uwaga u zdrowych dorosłych

Badanie Schemat i n Dawka Główny wynik
Rodriguez et al., Radiology 2016 Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo; 26 zdrowych dorosłych Pojedyncza dawka doustna 280 mg błękitu metylenowego jakości USP (≈4 mg/kg) Większa aktywność mózgu w fMRI podczas zadań wymagających uwagi i pamięci krótkotrwałej; o 7% więcej poprawnych odpowiedzi w teście przypominania (p = 0,01)
Telch et al., Am J Psychiatry 2014 Randomizowane, podwójnie zaślepione; 42 dorosłych z klaustrofobią (23 lek, 19 placebo) Pojedyncza dawka 260 mg po sesji terapii ekspozycyjnej Lepsze utrzymanie redukcji lęku miesiąc później, ale wyłącznie u osób, u których lęk pod koniec sesji był niski; osoby z umiarkowanym lub wysokim resztkowym lękiem wypadały raczej gorzej

Oba badania dotyczyły dawki pojedynczej i oceniały wyniki krótkoterminowe. Żadne z nich nie wykazuje, by wielokrotne stosowanie poprawiało funkcje poznawcze, i żadne nie zostało zaprojektowane do oceny bezpieczeństwa długoterminowego.

Nastrój: choroba afektywna dwubiegunowa

W 6-miesięcznym, podwójnie zaślepionym badaniu krzyżowym 37 osób z chorobą afektywną dwubiegunową przyjmujących lamotryginę otrzymywało dawkę 195 mg/dzień lub 15 mg/dzień (użytą jako aktywne „placebo” w celu zamaskowania zabarwienia moczu). Wyższa dawka poprawiła wyniki w skalach depresji i lęku, ale nie miała istotnego wpływu na objawy poznawcze (Alda et al., Br J Psychiatry 2017).

Choroba Alzheimera

W największych badaniach klinicznych stosowano LMTM (leukometylotioninium), stabilizowaną zredukowaną postać tej samej cząsteczki, badaną jako inhibitor agregacji białka tau.

Badanie n Grupy Wynik
Gauthier et al., Lancet 2016 (15 miesięcy, łagodna do umiarkowanej choroba Alzheimera) 891 75 mg lub 125 mg dwa razy dziennie wobec grupy kontrolnej 4 mg dwa razy dziennie Brak korzyści w żadnym z pierwszorzędowych punktów końcowych (ADAS-Cog, ADCS-ADL) przy obu dawkach
Wilcock et al., J Alzheimers Dis 2018 (18 miesięcy, łagodna choroba Alzheimera) 800 100 mg dwa razy dziennie wobec 4 mg dwa razy dziennie Zgłaszane korzyści pochodziły z nierandomizowanych porównań podgrup przyjętych jako zmodyfikowane punkty końcowe; autorzy stwierdzają, że potrzebne jest kolejne badanie randomizowane

Długowieczność

W ramach programu Interventions Testing Program prowadzonego przez amerykański Narodowy Instytut Starzenia (NIA) błękit metylenowy podawano zróżnicowanym genetycznie myszom w trzech ośrodkach. Nie zmienił on mediany długości życia ani u samców, ani u samic. Wywołał jedynie niewielki (6%) wzrost maksymalnej długości życia wyłącznie u samic (Harrison et al., Aging Cell 2014). Nie ma żadnych danych u ludzi dotyczących długości życia ani procesów starzenia. Program bezpieczeństwa suplementów Departamentu Obrony USA stwierdza, że brakuje wiarygodnych dowodów potwierdzających bezpieczeństwo lub skuteczność błękitu metylenowego w jakimkolwiek zastosowaniu jako suplementu diety (Operation Supplement Safety).

Działania niepożądane i ryzyko

Ostrzeżenie w ramce: zespół serotoninowy

Charakterystyka produktu ProvayBlue ostrzega, że lek może wywołać ciężki lub zakończony zgonem zespół serotoninowy w połączeniu z lekami serotoninergicznymi i opioidami (charakterystyka produktu ProvayBlue). Leki wymienione w ulotce obejmują:

  • leki z grup SSRI, SNRI oraz inhibitory MAO;
  • bupropion, buspiron, klomipraminę i mirtazapinę;
  • linezolid;
  • opioidy i dekstrometorfan.

Objawy łączą zaburzenia stanu psychicznego (pobudzenie, majaczenie, śpiączkę), niestabilność układu autonomicznego (szybką akcję serca, gorączkę, poty, wahania ciśnienia tętniczego) oraz objawy nerwowo-mięśniowe (drżenie, sztywność mięśniową, mioklonie), niekiedy z drgawkami. Charakterystyka produktu zaleca pacjentom nieprzyjmowanie leków serotoninergicznych w ciągu 72 godzin po ostatniej dawce.

FDA po raz pierwszy zwróciła uwagę na tę interakcję w komunikacie bezpieczeństwa z 2011 roku po zgłoszeniach ciężkich reakcji ze strony ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów przyjmujących serotoninergiczne leki psychiatryczne, w tym opublikowanych przypadkach po operacjach przytarczyc (FDA, 2011). W przypadku planowego zastosowania poza stanami nagłymi FDA zaleciła odstawienie większości serotoninergicznych leków psychiatrycznych co najmniej 2 tygodnie wcześniej, a fluoksetyny co najmniej 5 tygodni wcześniej. Przegląd opublikowanych przypadków wykazał, że 13 z 14 zgłoszonych reakcji ze strony OUN spełniało kryteria toksyczności serotoninowej, już przy dawkach dożylnych rzędu 1 mg/kg (Gillman, J Psychopharmacol 2011).

Niedobór G6PD i hemoliza

Błękit metylenowy jest przeciwwskazany w niedoborze G6PD. U takich pacjentów lek może nie zadziałać, a ponadto może wywołać ciężką hemolizę (rozpad krwinek czerwonych) i ciężką niedokrwistość (charakterystyka produktu ProvayBlue). Europejski raport oceniający odnotowuje niedokrwistość hemolityczną o niewielkim nasileniu u osób z niedoborem G6PD przyjmujących doustnie 390 mg/dzień (raport oceniający EMA). Niedobór G6PD występuje u około 2% populacji USA (Operation Supplement Safety).

Hemoliza może wystąpić również u osób bez niedoboru G6PD. Niedokrwistość może pojawić się dzień lub więcej po leczeniu i wymagać przetoczenia krwi.

Inne działania niepożądane

W zbiorze danych z ulotki obejmującym 31 pacjentów działaniami niepożądanymi występującymi u co najmniej 2% osób były ból głowy, niskie stężenie potasu, biegunka, niskie stężenie magnezu, mioklonie, nudności oraz incydenty przypominające napady drgawkowe. Inne ostrzeżenia zawarte w ulotce:

  • Niebieskie zabarwienie moczu, skóry i płynów ustrojowych.
  • Fałszywie zaniżone odczyty pulsoksymetru w czasie obecności barwnika we krwi.
  • Splątanie, zawroty głowy i zaburzenia widzenia; charakterystyka produktu odradza prowadzenie pojazdów do czasu ustąpienia tych objawów.
  • Fototoksyczność (reakcje skórne na światło).
  • Anafilaksja i inne ciężkie reakcje alergiczne.

Toksyczność zależna od dawki

Charakterystyka produktu podaje, że pojedyncze dawki wynoszące 3 mg/kg lub więcej powodowały niskie ciśnienie tętnicze, świszczący oddech i pogorszenie utlenowania krwi. Skumulowane dawki dożylne wynoszące 7 mg/kg lub więcej wywoływały nudności, wymioty, ból w klatce piersiowej, szybką akcję serca, drżenie, splątanie i łagodną methemoglobinemię (do 7%). Pojedyncze dawki wynoszące 20 mg/kg lub więcej powodowały ciężką hemolizę i zgon.

Ciąża, karmienie piersią i wyniki badań na zwierzętach

Charakterystyka produktu wskazuje, że błękit metylenowy może działać szkodliwie na płód. Wstrzyknięcie doowodniowe w drugim trymestrze ciąży wiązano z zarośnięciem jelita (atrezją jelit) i obumarciem płodu. Ulotka zaleca przerwanie karmienia piersią na okres do 8 dni po podaniu dawki. W testach laboratoryjnych lek wykazywał działanie genotoksyczne (test Amesa i testy komórkowe). W 2-letnim badaniu na szczurach wywoływał guzy wysp trzustkowych u samców; u myszy nie stwierdzono guzów związanych z lekiem.

Interakcje lekowe niezwiązane z serotoniną

W warunkach in vitro błękit metylenowy hamuje kilka enzymów CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4/5) oraz transporter P-gp. Jednak w klinicznym badaniu koktajlowym przy dawce dożylnej 2 mg/kg nie stwierdzono zmian ekspozycji na midazolam, kofeinę, warfarynę ani dekstrometorfan.

Jakość: produkty farmaceutyczne a produkty przemysłowe i akwarystyczne

Błękit metylenowy jest wytwarzany do wielu zastosowań pozamedycznych, a klasy czystości tych produktów nie są równoważne z produktem leczniczym.

Klasa produktu Standard Co gwarantuje
Zatwierdzony lek (ProvayBlue, Proveblue, generyczne roztwory do wstrzykiwań) Wytwarzanie zatwierdzone przez FDA/EMA; wymagania farmakopei amerykańskiej (USP) lub Farmakopei Europejskiej Przebadane limity substancji pokrewnych (w tym azuru B), panelu metali, jałowości i endotoksyn
Barwnik laboratoryjny, barwnik przemysłowy, preparat akwarystyczny Nieprzeznaczony do stosowania u ludzi Nie podlega wymaganiom dla leków dotyczącym czystości ani zawartości metali

Raport oceniający EMA wyjaśnia, dlaczego ma to znaczenie. Błękit metylenowy „wykazuje silne powinowactwo do metali”, a wytworzenie substancji spełniającej wymagania Farmakopei Europejskiej opisano jako trudne. W zatwierdzonym produkcie unijnym zastosowano ścieżkę syntezy bez udziału metali, a jego specyfikacja obejmuje badanie zawartości glinu, kadmu, chromu, miedzi, cyny, żelaza, manganu, rtęci, molibdenu, niklu, ołowiu i cynku (raport oceniający EMA). Produkty akwarystyczne i barwniki przemysłowe nie podlegają tym wymaganiom. Niektóre produkty akwarystyczne widniejące w bazie DailyMed łączą ponadto błękit metylenowy z innymi barwnikami lub substancjami chemicznymi, takimi jak zieleń malachitowa czy siarczan miedzi (wyszukiwanie w DailyMed).

Produkty dostępne bez recepty, sprzedawane w internecie do celów prozdrowotnych, znacznie różnią się czystością. Ich bezpieczeństwo nie jest gwarantowane nawet wtedy, gdy są oznakowane jako „klasy farmaceutycznej” (pharmaceutical grade), a część z nich jest sprzedawana z adnotacją „nie do spożycia przez ludzi” lub „wyłącznie do celów badawczych” (Operation Supplement Safety).

Status prawny

  • USA: lek wydawany na receptę. Zatwierdzonym przez FDA produktem jest ProvayBlue, a w bazie DailyMed wymienione są również generyczne roztwory błękitu metylenowego do wstrzykiwań od kilku producentów. Ponieważ błękit metylenowy jest zatwierdzonym lekiem, Departament Obrony USA umieścił go na liście zabronionych składników suplementów diety. Żołnierze nie mogą go stosować bez recepty (Operation Supplement Safety).
  • UE: lek Methylthioninium chloride Proveblue posiada centralne pozwolenie na dopuszczenie do obrotu od 2011 r. (EMA).
  • Sport: błękit metylenowy nie jest wymieniony z nazwy na Liście zabronionych substancji i metod WADA 2026.

Najważniejsze informacje

  • Jedno zatwierdzone wskazanie. Dożylny błękit metylenowy (ProvayBlue) jest zatwierdzony w nabytej methemoglobinemii w dawce 1 mg/kg, z co najwyżej jedną dawką powtórzoną.
  • Jest inhibitorem MAO-A. Ostrzeżenie w ramce obejmuje mogący zagrażać życiu zespół serotoninowy w połączeniu z lekami z grup SSRI, SNRI, inhibitorami MAO, kilkoma innymi lekami przeciwdepresyjnymi, linezolidem, opioidami i dekstrometorfanem.
  • Przeciwwskazany w niedoborze G6PD. Może wywołać ciężką hemolizę, a hemoliza może wystąpić również u innych pacjentów, niekiedy dzień lub więcej po podaniu.
  • Dowody na działanie nootropowe i przeciwstarzeniowe są słabe. Dane u ludzi pochodzą z małych badań, głównie z użyciem pojedynczej dawki. Duże badanie w chorobie Alzheimera z pokrewną postacią cząsteczki nie osiągnęło pierwszorzędowych punktów końcowych, a badanie długości życia u myszy nie wykazało zmiany mediany długości życia.
  • Klasa czystości ma kluczowe znaczenie. Zatwierdzone produkty lecznicze spełniają rygorystyczne normy czystości i limitów metali. Barwniki przemysłowe i preparaty akwarystyczne nie są przeznaczone do stosowania u ludzi, a produkty sprzedawane w internecie znacznie różnią się czystością.

Źródła

  1. American Regent / Provepharm SAS. ProvayBlue (methylene blue) injection prescribing information (DailyMed version June 12, 2025). DailyMed.
  2. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: ProvayBlue, NDA 204630 (original approval April 8, 2016). FDA.
  3. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Serious CNS reactions possible when methylene blue is given to patients taking certain psychiatric medications. July 26, 2011. FDA (archived).
  4. European Medicines Agency, CHMP. Assessment report: Methylthioninium chloride Proveblue, EMEA/H/C/002108. 2011. EMA.
  5. European Medicines Agency. Methylthioninium chloride Proveblue: EPAR overview. EMA.
  6. Operation Supplement Safety (Uniformed Services University). Methylene blue: ingredient overview and prohibited status. 2026. OPSS.
  7. Ramsay RR, Dunford C, Gillman PK. Methylene blue and serotonin toxicity: inhibition of monoamine oxidase A (MAO A) confirms a theoretical prediction. Br J Pharmacol. 2007;152(6):946–951. PubMed.
  8. Gillman PK. CNS toxicity involving methylene blue: the exemplar for understanding and predicting drug interactions that precipitate serotonin toxicity. J Psychopharmacol. 2011;25(3):429–436. PubMed.
  9. Peter C, Hongwan D, Küpfer A, Lauterburg BH. Pharmacokinetics and organ distribution of intravenous and oral methylene blue. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(3):247–250. PubMed.
  10. Walter-Sack I, Rengelshausen J, Oberwittler H, et al. High absolute bioavailability of methylene blue given as an aqueous oral formulation. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(2):179–189. PubMed.
  11. Rodriguez P, Zhou W, Barrett DW, et al. Multimodal randomized functional MR imaging of the effects of methylene blue in the human brain. Radiology. 2016;281(2):516–526. PubMed.
  12. Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D, et al. Effects of post-session administration of methylene blue on fear extinction and contextual memory in adults with claustrophobia. Am J Psychiatry. 2014;171(10):1091–1098. PubMed.
  13. Alda M, McKinnon M, Blagdon R, et al. Methylene blue treatment for residual symptoms of bipolar disorder: randomised crossover study. Br J Psychiatry. 2017;210(1):54–60. PubMed.
  14. Gauthier S, Feldman HH, Schneider LS, et al. Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer’s disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10062):2873–2884. PubMed.
  15. Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Potential of low dose leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulphonate) (LMTM) monotherapy for treatment of mild Alzheimer’s disease: cohort analysis as modified primary outcome in a phase III clinical trial. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435–457. PubMed.
  16. Harrison DE, Strong R, Allison DB, et al. Acarbose, 17-α-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males. Aging Cell. 2014;13(2):273–282. PubMed.
  17. World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. Effective January 1, 2026. WADA 2026 Prohibited List.
  18. National Library of Medicine. DailyMed search results for methylene blue (injections, combination products and aquarium products). Accessed October 2026. DailyMed.