Leki wspomagające

Chlorowodorek synefryny

Zaktualizowano · 33 źródła

Chlorowodorek synefryny (synephrine HCl) to sól chlorowodorkowa p-synefryny – głównego alkaloidu występującego w owocach i skórce gorzkiej pomarańczy (Citrus aurantium). Jest sprzedawany głównie w suplementach określanych jako „spalacze tłuszczu” oraz w preparatach przedtreningowych, zarówno w postaci wyizolowanej soli, jak i ekstraktu z gorzkiej pomarańczy standaryzowanego na zawartość synefryny. Jego stosowanie wzrosło po tym, jak w 2004 r. amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zakazała stosowania alkaloidów efedryny w suplementach diety, przez co często jest reklamowany jako alternatywa dla efedry (NCCIH).

Najważniejszy fakt: synefryna nie jest lekiem zatwierdzonym w żadnym wskazaniu, a kontrolowane badania kliniczne nie wykazały, aby powodowała utratę masy ciała. W metaanalizie z 2022 r. obejmującej 18 badań kontrolowanych placebo nie stwierdzono istotnego wpływu na masę ani skład ciała, odnotowano natomiast niewielki wzrost ciśnienia tętniczego po 8 tygodniach stosowania (Koncz et al., Nutrients 2022).

Ta strona podsumowuje wyniki badań klinicznych, prac przeglądowych oraz raporty organów regulacyjnych. Ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie stanowi porady medycznej.

Właściwość Szczegóły
Klasa Protoalkaloid fenyloetyloaminowy; amina adrenergiczna (sympatykomimetyczna)
Inne nazwy p-Synefryna, oksedryna (oxedrine); historycznie sprzedawana jako sól winianowa pod nazwą Sympatol
Źródło naturalne Owoce i skórka gorzkiej pomarańczy (Citrus aurantium)
Status zatwierdzenia Nie jest lekiem zatwierdzonym przez FDA; w USA sprzedawana jako składnik suplementów diety
Droga podania Doustna
Dawki w badaniach u ludzi 6–214 mg/dzień synefryny w metaanalizie z 2022 r.; powszechnie stosowane dawki to 25–100 mg/dzień
Okres półtrwania Około 2 h (badanie ze znacznikiem promieniotwórczym); 3,0 h w badaniu suplementu
Biodostępność doustna Około 22% w postaci niezmienionej z powodu nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia
Status WADA (2026) Niezabroniona; objęta Programem Monitorowania na rok 2026
Inne organizacje sportowe Wymieniona przez NCAA jako zabroniony stymulant

Czym jest

Synefryna to 4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]phenol o wzorze sumarycznym C₉H₁₃NO₂ i masie cząsteczkowej 167,2 g/mol (PubChem: synephrine). Sól chlorowodorkowa ma masę cząsteczkową 203,7 g/mol (PubChem: synephrine hydrochloride). Wolna zasada synefryny stanowi zatem około 82% masy soli, co oznacza, że 10 mg chlorowodorku synefryny zawiera około 8,2 mg czystej synefryny.

Synefryna występuje w postaci trzech izomerów położenia. Powszechnie przyjmuje się, że w gorzkiej pomarańczy naturalnie występuje wyłącznie forma para (p-synefryna) (Koncz et al., Nutrients 2022). Poszczególne formy łatwo ze sobą pomylić:

Związek Związek z p-synefryną Status
p-Synefryna Alkaloid gorzkiej pomarańczy; temat tej strony Składnik suplementów; Program Monitorowania WADA
m-Synefryna (fenylefryna) Ten sam wzór sumaryczny, grupa hydroksylowa w pozycji meta Lek stosowany w celu zmniejszenia przekrwienia błony śluzowej nosa oraz jako środek obkurczający naczynia krwionośne (PubChem); najsilniejszy izomer wobec receptorów α1-adrenergicznych
Metylosynefryna (oksylofryna) Syntetyczna pochodna metylowana Niedozwolony składnik suplementów diety w USA; stymulant zabroniony przez WADA
Efedryna Związek pokrewny strukturalnie; brak fenolowej grupy hydroksylowej Zakazana w amerykańskich suplementach w 2004 r.; zabroniona przez WADA powyżej progu stężenia w moczu

Toksykolodzy ostrzegali, że „synefryna to nie Neo-Synephrine”: Neo-Synephrine to nazwa handlowa fenylefryny, czyli izomeru meta, i obu tych substancji nie należy traktować jako tego samego leku (Bouchard and Hoffman, Mayo Clin Proc 2004).

Jak uważa się, że działa

Synefryna jest aminą adrenergiczną. Działa na kilka receptorów adrenergicznych i serotoninergicznych oraz prawdopodobnie na receptory związane z aminami śladowymi (TAAR), choć sposób, w jaki efekty te sumują się u ludzi, nie został ostatecznie rozstrzygnięty (Rossato et al., Food Chem Toxicol 2011).

To, jak silnie działa ona na układ sercowo-naczyniowy, jest przedmiotem sporu:

  • Prace przeglądowe powiązane z branżą suplementów dowodzą, że p-synefryna słabo wiąże się z receptorami α1, α2, β1 i β2, a zatem w powszechnie stosowanych dawkach wywiera niewielki wpływ na częstość akcji serca czy ciśnienie tętnicze (Stohs et al., Phytother Res 2020). Główny autor tej pracy pełnił funkcję konsultanta firmy produkującej składniki suplementów.
  • Niezależne badania laboratoryjne wykazały, że spośród zestawu amin występujących w suplementach p-synefryna najsilniej aktywowała ludzkie receptory α1A, α1B i α2A w testach komórkowych. Modelowanie kinetyczne przewidziało, że deklarowane spożycie z suplementów może prowadzić do osiągnięcia stężeń aktywujących receptory α1 (Pinckaers et al., Arch Toxicol 2025). Są to jednak dane z badań in vitro i modelowania, a nie badania oceniające punkty końcowe u ludzi.

Farmakokinetyka

Główne dane dotyczące ludzi pochodzą ze starszego badania z użyciem znacznika promieniotwórczego oraz jednego badania suplementu:

Parametr Wartość Źródło
Wchłanianie Zasadniczo całkowite z jelit Znakowana trytem synefryna u 10 pacjentów po podaniu doustnym (Hengstmann and Aulepp 1978)
Biodostępność doustna (postać niezmieniona) Około 22% To samo badanie
Czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego 1–2 h; 90 min w badaniu suplementu To samo badanie; Haller et al., Am J Med 2005
Okres półtrwania Około 2 h; 3,0 h w badaniu suplementu Te same dwa badania
Główny metabolit w moczu Kwas p-hydroksymigdałowy (około dwie trzecie aktywności promieniotwórczej w moczu po podaniu dożylnym) Hengstmann and Aulepp 1978
Postać niezmieniona w moczu 2,5% dawki doustnej; 10% dawki dożylnej Hengstmann and Aulepp 1978

Niska biodostępność wynika z szybkiego rozkładu w wątrobie. W modelu izolowanej perfundowanej wątroby szczura (doświadczenie na zwierzętach) przy niskich stężeniach ponad 90% p-synefryny ulegało usunięciu podczas pojedynczego przejścia (da Silva-Pereira et al., Food Funct 2016). Synefryna jest substratem monoaminooksydazy (MAO) – enzymu rozkładającego wiele amin (Pinckaers et al., Arch Toxicol 2025).

Status regulacyjny

  • Stany Zjednoczone. Synefryna i gorzka pomarańcza są sprzedawane jako składniki suplementów diety, które przed wprowadzeniem do obrotu nie podlegają ocenie FDA pod kątem bezpieczeństwa ani skuteczności (NCCIH). Syntetyczne związki pokrewne, takie jak metylosynefryna i izopropylooktopamina, nie są legalnymi składnikami suplementów diety (Pawar et al., Drug Test Anal 2020).
  • Francja. Agencja bezpieczeństwa żywności ANSES uznała, że spożycie synefryny z suplementów diety powinno wynosić poniżej 20 mg/dzień, oraz odradziła łączenie jej z kofeiną lub stosowanie podczas wysiłku fizycznego, co podsumowano w pracy Koncz et al. 2022.
  • Niemcy. Naukowcy z Federalnego Instytutu Oceny Ryzyka (BfR) uznali dawkę do 6,7 mg/dzień z suplementów – odpowiadającą medianie spożycia ze zwykłej żywności w Niemczech – za bezpieczny poziom spożycia. Wskazali na działania ze strony układu sercowo-naczyniowego przy wysokich dawkach, zwłaszcza w połączeniu z kofeiną i wysiłkiem fizycznym (Bakhiya et al., Mol Nutr Food Res 2017).
  • Sport. Lista WADA na rok 2026 wskazuje, że synefryna jest objęta Programem Monitorowania na rok 2026 i „nie jest uznawana” za substancję zabronioną. Dwa blisko spokrewnione związki – oktopamina i metylosynefryna (oksylofryna) – są zabronione podczas zawodów jako określone stymulanty w sekcji S6.B (Lista zabronionych substancji i metod WADA na rok 2026). Organizacja NCAA wymienia „synefrynę (gorzką pomarańczę)” jako zabroniony stymulant (NCCIH).

Co pokazują badania

Większość badań klinicznych jest niewielka, krótkotrwała i wykorzystuje ekstrakt z gorzkiej pomarańczy lub produkty wieloskładnikowe zamiast samej synefryny. W wielu z nich stosowano również kofeinę, co utrudnia rozdzielenie efektów obu substancji. Narodowe Centrum Zdrowia Komplementarnego i Integracyjnego (NCCIH) podsumowuje, że „nie wykazano jednoznacznie, aby gorzka pomarańcza była pomocna w jakimkolwiek celu zdrowotnym” (NCCIH).

Utrata masy ciała i skład ciała

W przeglądzie systematycznym z 2004 r. znaleziono tylko jedno spełniające kryteria badanie randomizowane: objęło ono 20 pacjentów przez 6 tygodni i nie wykazało istotnych korzyści w zakresie utraty masy ciała (Bent et al., Am J Cardiol 2004).

W metaanalizie z 2022 r. połączono dane z trzech badań trwających 6–8 tygodni. Stosowano w nich 10–54 mg/dzień synefryny, we wszystkich wdrożono program ćwiczeń, a w dwóch wprowadzono także ograniczenia dietetyczne (Koncz et al., Nutrients 2022):

Punkt końcowy vs placebo Średnia różnica (95% CI) p
Masa ciała 0,60 kg (−5,62 do 6,83) 0,85
Zawartość tkanki tłuszczowej −1,87% (−3,92 do 0,18) 0,07
Masa tkanki tłuszczowej −0,32 kg (−3,76 do 3,11) 0,85
Beztłuszczowa masa ciała 0,47 kg (−4,19 do 5,13) 0,84

Żadna z tych różnic nie była istotna statystycznie. Wcześniejsza praca przeglądowa powiązana z branżą opisywała „umiarkowane zwiększenie utraty masy ciała” przy stosowaniu produktów zawierających synefrynę przez 6–12 tygodni, jednak większość z tych produktów zawierała również kofeinę lub inne składniki (Stohs et al., Int J Med Sci 2012).

Spoczynkowa przemiana materii

W badaniu randomizowanym obejmującym po 10 osób w grupie pojedyncza dawka 50 mg p-synefryny podniosła spoczynkową przemianę materii o 65 kcal w porównaniu z placebo, jednak sam ten wynik nie został określony jako istotny statystycznie. Istotność statystyczną (183 kcal; p poniżej 0,02) osiągnęło jedynie połączenie z narynginą i hesperydyną (dwoma flawonoidami cytrusowymi) (Stohs et al., Int J Med Sci 2011). Jeden z autorów był pracownikiem, a dwóch konsultantami firmy produkującej składniki suplementów.

Utlenianie tłuszczów podczas wysiłku

W serii badań krzyżowych z podwójnie ślepym próbą przeprowadzonych przez jedno hiszpańskie laboratorium mierzono spalanie tłuszczu podczas testów na cykloergometrze:

Badanie n Dawka synefryny Szczytowe utlenianie tłuszczów, placebo → synefryna
Gutiérrez-Hellín and Del Coso, Br J Clin Pharmacol 2016 18 3 mg/kg 0,29 → 0,40 g/min (p = 0,01)
Gutiérrez-Hellín and Del Coso, Phytother Res 2018 17 1; 2 lub 3 mg/kg 0,35 → 0,47 (1 mg/kg); 0,55 g/min (2 i 3 mg/kg)
Gutiérrez-Hellín and Del Coso, Med Sci Sports Exerc 2018 13 3 mg/kg, z kofeiną w dawce 3 mg/kg lub bez niej 0,30 → 0,43 g/min; 0,45 z kofeiną (brak dodatkowego efektu)

W badaniach tych synefryna przesuwała wykorzystanie substratów energetycznych w stronę tłuszczów podczas wysiłku o niskiej do umiarkowanej intensywności, nie zmieniając całkowitego wydatku energetycznego; w obu badaniach z 2018 r. nie stwierdzono również zmian częstości akcji serca. Większe spalanie tłuszczu podczas pojedynczej sesji treningowej nie oznacza samo w sobie większej utraty tkanki tłuszczowej w perspektywie tygodni, a przytoczone wyżej dłuższe badania tego nie wykazały.

Siła i wydolność fizyczna

  • Podanie doraźne. U 12 mężczyzn w wieku studenckim przyjmowanie 100 mg p-synefryny – z dodatkiem 100 mg kofeiny lub bez niej – przez 3 dni przed testem oraz rano w dniu testu zwiększyło liczbę powtórzeń w przysiadzie o około 6% w porównaniu z placebo (Ratamess et al., JISSN 2015). W pracy towarzyszącej stwierdzono wyższe zużycie tlenu i wydatek energetyczny w ciągu 30 minut po wysiłku, natomiast przyspieszenie akcji serca wystąpiło wyłącznie po dodaniu kofeiny (Ratamess et al., J Am Coll Nutr 2016).
  • Osiem tygodni treningu. U 80 trenujących siłowo mężczyzn dodanie 20 mg/dzień synefryny do zawierającego kofeinę preparatu przedtreningowego nie przyniosło żadnych dodatkowych korzyści treningowych w porównaniu z tym samym produktem bez synefryny (Jung et al., JISSN 2017).

NCCIH podsumowuje badania nad wydolnością fizyczną jako niespójne, wskazując, że większość z nich nie wykazuje korzyści (NCCIH).

Działania niepożądane i ryzyko

Ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca

Badania z zastosowaniem pojedynczej dawki dają niejednoznaczne wyniki:

Badanie Schemat badania Dawka synefryny Wynik vs placebo
Bui et al., Ann Pharmacother 2006 Krzyżowe, n = 15 ≈54 mg (900 mg ekstraktu, 6% synefryny) Skurczowe ciśnienie tętnicze wyższe o maks. +7,3 mmHg; częstość akcji serca o maks. +4,2 uderzenia/min; podwyższone do 5 h
Haller et al., Am J Med 2005 Krzyżowe, n = 10 46,9 mg (ekstrakt z gorzkiej pomarańczy) Brak zmian ciśnienia tętniczego; częstość akcji serca +11,4 uderzenia/min po 6 h
Shara et al., Phytother Res 2016 Krzyżowe, n = 18 49 mg Brak zmian częstości akcji serca, skurczowego ciśnienia tętniczego i zapisu EKG
Kaats et al., Food Chem Toxicol 2013 Równoległe, 25 osób na grupę, 60 dni ≈49 mg dwa razy na dobę Brak zmian ciśnienia tętniczego, parametrów biochemicznych krwi i morfologii

W badaniu zespołu Haller wieloskładnikowy produkt „bez efedry”, zawierający zaledwie 5,5 mg synefryny, podniósł ciśnienie tętnicze o około 9–10 mmHg. Autorzy przypisali ten efekt głównie kofeinie oraz innym stymulantom obecnym w tym preparacie.

Metaanaliza z 2022 r. nie wykazała istotnych doraźnych zmian ciśnienia tętniczego ani częstości akcji serca. Jednak po około 8 tygodniach stosowania dawek 10–49 mg/dzień połączone dane z dwóch badań (75 uczestników) wykazały wyższe skurczowe ciśnienie tętnicze o 6,37 mmHg (95% CI 1,02–11,72) oraz rozkurczowe o 4,33 mmHg (95% CI 0,48–8,18) (Koncz et al., Nutrients 2022). Autorzy doszli do wniosku, że u osób z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego synefryna „może nie być bezpieczną alternatywą dla efedryny”.

Opisy przypadków ciężkich zdarzeń niepożądanych

U osób stosujących suplementy zawierające synefrynę opisywano ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe i neurologiczne, w tym:

W pracy przeglądowej z 2023 r. zebrano 30 opisów przypadków obejmujących 35 pacjentów, którzy stosowali preparaty przedtreningowe zawierające synefrynę. Najczęstszymi dolegliwościami były ból w klatce piersiowej, kołatanie serca, omdlenia i zawroty głowy. Pięciu pacjentów pozostało niepełnosprawnych lub nadal wymagało przyjmowania leków podczas ostatniej wizyty kontrolnej (de Jonge et al., Cardiovasc Toxicol 2023).

Opisy przypadków nie są w stanie udowodnić związku przyczynowego. Większość produktów zawierała kofeinę lub inne stymulanty, a w żadnym z analizowanych przypadków nie zmierzono stężenia synefryny w samym preparacie (Stohs and Ray, J Diet Suppl 2020). NCCIH wskazuje, że nie jest jasne, czy zdarzenia te zostały wywołane przez gorzką pomarańczę lub synefrynę (NCCIH).

Kofeina i inne stymulanty

Synefryna rzadko bywa sprzedawana samodzielnie. Głównym przedmiotem obaw europejskich instytucji oceniających ryzyko jest jej łączenie z kofeiną (Bakhiya et al., Mol Nutr Food Res 2017). W badaniach zespołu Ratamess częstość akcji serca podczas wysiłku wzrastała wyłącznie wtedy, gdy do 100 mg synefryny dodano kofeinę. Pokrewne stymulanty opisano na stronach poświęconych efedrynie, johimbinie oraz DMAA.

Komu odradzano stosowanie

  • Ciąża i karmienie piersią. NCCIH zwraca uwagę, że stosowanie może nie być bezpieczne, a dane z badań na zwierzętach sugerują, że substancje zawarte w gorzkiej pomarańczy mogą zmniejszać laktację.
  • Przyjmowane leki. NCCIH zaleca konsultację z lekarzem ze względu na możliwe interakcje. Badacze oceniający sok z gorzkiej pomarańczy (pomarańczy sewilskiej) zalecili, aby unikały go osoby z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, tachyarytmiami lub jaskrą z wąskim kątem przesączania, a także osoby przyjmujące inhibitory MAO (Penzak et al., J Clin Pharmacol 2001).
  • Dzieci, młodzież i inne grupy wrażliwe. Agencja ANSES odradza stosowanie w tych grupach (Koncz et al. 2022).

Jakość i zanieczyszczenia

Naukowcy z FDA przebadali 59 amerykańskich produktów deklarujących na etykiecie zawartość gorzkiej pomarańczy lub jej amin (Pawar et al., Drug Test Anal 2020):

  • Spośród 23 produktów, na których podano ilość synefryny, tylko 5 (22%) zawierało 80–120% deklarowanej ilości.
  • Kilka produktów zawierało więcej amin, niż dostarczyłby typowy ekstrakt z gorzkiej pomarańczy.
  • Sześć produktów zawierało metylosynefrynę w dawce do 240 mg na porcję dzienną, a jeden zawierał izopropylooktopaminę w dawce do 76 mg. Żadna z tych substancji nie jest dozwolona w amerykańskich suplementach, a ich działanie u ludzi nie jest znane.

Oznacza to, że dawka podana na etykiecie produktu z synefryną może nie odpowiadać jego rzeczywistemu składowi, a same preparaty mogą zawierać stymulanty zabronione w sporcie.

Najważniejsze informacje

  • Alkaloid gorzkiej pomarańczy sprzedawany jako suplement. Chlorowodorek synefryny to sól p-synefryny (zawierająca wagowo około 82% synefryny). Nie jest zatwierdzonym lekiem i nie jest tym samym związkiem co fenylefryna.
  • Krótkie działanie i słaba biodostępność. Jej okres półtrwania wynosi około 2–3 godzin, a jedynie około 22% dawki doustnej dociera do krążenia ogólnego w postaci niezmienionej.
  • Brak udowodnionego wpływu na utratę masy ciała. W metaanalizie z 2022 r. nie stwierdzono istotnego wpływu na masę ani skład ciała. Zwiększone spalanie tłuszczu podczas pojedynczych sesji wysiłkowych nie przełożyło się na redukcję tkanki tłuszczowej w dłuższych badaniach.
  • Głównym zmierzonym zagrożeniem jest wzrost ciśnienia tętniczego. Pojedyncze dawki dawały niejednoznaczne wyniki, jednak w połączonych danych z badań 8 tygodni stosowania podniosło ciśnienie tętnicze o około 6/4 mmHg. Opisywano również ciężkie zdarzenia sercowe, głównie po produktach zawierających kofeinę.
  • Etykiety są niewiarygodne. W analizie FDA większość produktów nie zawierała deklarowanej dawki synefryny, a część zawierała zabronione syntetyczne stymulanty.
  • Dozwolona przez WADA, ale monitorowana. Synefryna znajduje się w Programie Monitorowania WADA na rok 2026, podczas gdy pokrewne jej oktopamina i metylosynefryna są zabronione podczas zawodów. Organizacja NCAA zakazuje stosowania synefryny.

Źródła

  1. National Center for Complementary and Integrative Health. Bitter Orange: Usefulness and Safety. Last updated November 2024. NCCIH.
  2. Koncz D, Tóth B, Bahar MA, Roza O, Csupor D. The safety and efficacy of Citrus aurantium (bitter orange) extracts and p-synephrine: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2022;14(19):4019. PubMed.
  3. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary: Synephrine (CID 7172); Synephrine hydrochloride (CID 42609626); Phenylephrine (CID 6041). PubChem; PubChem; PubChem.
  4. Bouchard N, Hoffman RS. Synephrine is not Neo-Synephrine. Mayo Clin Proc. 2004;79(12):1589–1590. PubMed.
  5. Rossato LG, Costa VM, Limberger RP, Bastos ML, Remião F. Synephrine: from trace concentrations to massive consumption in weight-loss. Food Chem Toxicol. 2011;49(1):8–16. PubMed.
  6. Stohs SJ, Shara M, Ray SD. p-Synephrine, ephedrine, p-octopamine and m-synephrine: comparative mechanistic, physiological and pharmacological properties. Phytother Res. 2020;34(8):1838–1846. PubMed.
  7. Pinckaers NET, Blankesteijn WM, Mircheva A, et al. Quantitative in vitro-to-in vivo extrapolation of human adrenergic and trace amine-associated receptor 1 potencies of pre-workout supplement ingredients using physiologically based kinetic modelling-based reverse dosimetry. Arch Toxicol. 2025;99(5):1999–2021. PubMed.
  8. Hengstmann JH, Aulepp H. Pharmacokinetics and metabolism of 3H-synephrine [in German]. Arzneimittelforschung. 1978;28(12):2326–2331. PubMed.
  9. Haller CA, Benowitz NL, Jacob P 3rd. Hemodynamic effects of ephedra-free weight-loss supplements in humans. Am J Med. 2005;118(9):998–1003. PubMed.
  10. da Silva-Pereira JF, Bubna GA, Gonçalves GA, Bracht F, Peralta RM, Bracht A. Fast hepatic biotransformation of p-synephrine and p-octopamine and implications for their oral intake. Food Funct. 2016;7(3):1483–1491. PubMed.
  11. Pawar RS, Sagi S, Leontyev D. Analysis of bitter orange dietary supplements for natural and synthetic phenethylamines by LC-MS/MS. Drug Test Anal. 2020;12(9):1241–1251. PubMed.
  12. Bakhiya N, Ziegenhagen R, Hirsch-Ernst KI, et al. Phytochemical compounds in sport nutrition: synephrine and hydroxycitric acid (HCA) as examples for evaluation of possible health risks. Mol Nutr Food Res. 2017;61(6). PubMed.
  13. World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. In effect January 1, 2026. WADA 2026 Prohibited List.
  14. Bent S, Padula A, Neuhaus J. Safety and efficacy of citrus aurantium for weight loss. Am J Cardiol. 2004;94(10):1359–1361. PubMed.
  15. Stohs SJ, Preuss HG, Shara M. A review of the human clinical studies involving Citrus aurantium (bitter orange) extract and its primary protoalkaloid p-synephrine. Int J Med Sci. 2012;9(7):527–538. PubMed.
  16. Stohs SJ, Preuss HG, Keith SC, Keith PL, Miller H, Kaats GR. Effects of p-synephrine alone and in combination with selected bioflavonoids on resting metabolism, blood pressure, heart rate and self-reported mood changes. Int J Med Sci. 2011;8(4):295–301. PubMed.
  17. Gutiérrez-Hellín J, Del Coso J. Acute p-synephrine ingestion increases fat oxidation rate during exercise. Br J Clin Pharmacol. 2016;82(2):362–368. PubMed.
  18. Gutiérrez-Hellín J, Del Coso J. Dose-response effects of p-synephrine on fat oxidation rate during exercise of increasing intensity. Phytother Res. 2018;32(2):370–374. PubMed.
  19. Gutiérrez-Hellín J, Del Coso J. Effects of p-synephrine and caffeine ingestion on substrate oxidation during exercise. Med Sci Sports Exerc. 2018;50(9):1899–1906. PubMed.
  20. Ratamess NA, Bush JA, Kang J, et al. The effects of supplementation with p-synephrine alone and in combination with caffeine on resistance exercise performance. J Int Soc Sports Nutr. 2015;12:35. PubMed.
  21. Ratamess NA, Bush JA, Kang J, et al. The effects of supplementation with p-synephrine alone and in combination with caffeine on metabolic, lipolytic, and cardiovascular responses during resistance exercise. J Am Coll Nutr. 2016;35(8):657–669. PubMed.
  22. Jung YP, Earnest CP, Koozehchian M, et al. Effects of ingesting a pre-workout dietary supplement with and without synephrine for 8 weeks on training adaptations in resistance-trained males. J Int Soc Sports Nutr. 2017;14:1. PubMed.
  23. Bui LT, Nguyen DT, Ambrose PJ. Blood pressure and heart rate effects following a single dose of bitter orange. Ann Pharmacother. 2006;40(1):53–57. PubMed.
  24. Shara M, Stohs SJ, Mukattash TL. Cardiovascular safety of oral p-synephrine (bitter orange) in healthy subjects: a randomized placebo-controlled cross-over clinical trial. Phytother Res. 2016;30(5):842–847. PubMed.
  25. Kaats GR, Miller H, Preuss HG, Stohs SJ. A 60day double-blind, placebo-controlled safety study involving Citrus aurantium (bitter orange) extract. Food Chem Toxicol. 2013;55:358–362. PubMed.
  26. Bouchard NC, Howland MA, Greller HA, Hoffman RS, Nelson LS. Ischemic stroke associated with use of an ephedra-free dietary supplement containing synephrine. Mayo Clin Proc. 2005;80(4):541–545. PubMed.
  27. Nykamp DL, Fackih MN, Compton AL. Possible association of acute lateral-wall myocardial infarction and bitter orange supplement. Ann Pharmacother. 2004;38(5):812–816. PubMed.
  28. Gange CA, Madias C, Felix-Getzik EM, Weintraub AR, Estes NA 3rd. Variant angina associated with bitter orange in a dietary supplement. Mayo Clin Proc. 2006;81(4):545–548. PubMed.
  29. Unnikrishnan D, Annam R, Jacob A, Thyagarajan B, Farrugia P. STEMI in a young male after use of synephrine-containing dietary supplement. Case Rep Cardiol. 2018;2018:7074104. PubMed.
  30. Plaitis A, Grigoraki E, Karakosta M, et al. Unexplained supraventricular tachycardia and myocardial injury after bitter orange supplement use in a young woman. JACC Case Rep. 2026;31(26):108361. PubMed.
  31. de Jonge MLL, Kieviet LC, Sierts M, Egberink LB, van der Heyden MAG. Review of case reports on adverse events related to pre-workout supplements containing synephrine. Cardiovasc Toxicol. 2023;23(1):1–9. PubMed.
  32. Stohs SJ, Ray SD. Review of published bitter orange extract and p-synephrine adverse event clinical study case reports. J Diet Suppl. 2020;17(3):355–363. PubMed.
  33. Penzak SR, Jann MW, Cold JA, Hon YY, Desai HD, Gurley BJ. Seville (sour) orange juice: synephrine content and cardiovascular effects in normotensive adults. J Clin Pharmacol. 2001;41(10):1059–1063. PubMed.