OPK-88004 to eksperymentalny (niezarejestrowany) doustny selektywny modulator receptora androgenowego (SARM): niesteroidowy lek zaprojektowany tak, aby aktywować receptor androgenowy w mięśniach i kościach, wywierając jednocześnie mniejszy wpływ na gruczoł krokowy. Firma Eli Lilly odkryła go pod kodem LY2452473. W 2015 r. licencję na ten związek nabyła firma Transition Therapeutics (jako TT701), a w 2016 r., po zakupie Transition, przejęła go firma OPKO Health i zmieniła jego nazwę na OPK-88004.
Związek badano w trzech opublikowanych lub zarejestrowanych badaniach fazy 2: u mężczyzn z zaburzeniami erekcji, u mężczyzn z niedoborem testosteronu po leczeniu raka gruczołu krokowego oraz u mężczyzn z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH). Najważniejszy fakt: nigdy i nigdzie nie został zatwierdzony. Ostatnie badanie zostało przerwane przez sponsora w 2019 r. i nie zarejestrowano żadnego nowszego badania.
Ta strona podsumowuje informacje zawarte w rejestrach badań klinicznych, opublikowanych badaniach oraz raportach giełdowych spółek. Ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie stanowi porady medycznej.
| Właściwość | Szczegóły |
|---|---|
| Klasa leku | Niesteroidowy SARM (tetrahydrocyklopenta[b]indol, struktura typu indolowego) |
| Nazwy kodowe | LY2452473 (Eli Lilly), TT701 (Transition Therapeutics), OPK-88004 / OPK88004 (OPKO Health) |
| Droga podania | Doustnie, raz na dobę |
| Dawki badane w próbach klinicznych | 1, 5, 15 i 25 mg/dobę przez 12–16 tygodni |
| Okres półtrwania | ≈27 h dla leku macierzystego po pojedynczej dawce 15 mg u 6 zdrowych mężczyzn |
| Główny metabolizm | Metabolizm wątrobowy; największy udział CYP3A4 w testach laboratoryjnych |
| Etap rozwoju | Faza 2; badanie dotyczące BPH zakończone przez sponsora w 2019 r. |
| Status w USA | Niezatwierdzony przez FDA; niewymieniony jako steroid anaboliczny z wykazu III (Schedule III) |
| Status WADA | Zabroniony przez cały czas (S1.2, SARM) |
Czym jest
LY2452473 to mała cząsteczka niesteroidowa. Baza PubChem podaje jego wzór sumaryczny jako C₂₂H₂₂N₄O₂, masę cząsteczkową 374,4 g/mol, a nazwę chemiczną jako propan-2-yl N-[(2S)-7-cyano-4-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b]indol-2-yl]carbamate (PubChem CID 24963749). Chemicy zajmujący się kontrolą antydopingową zaliczają go razem z GSK2881078 do grupy „indolowych” SARM – innej rodziny chemicznej niż arylopropionamidy typu ostaryny (Stacchini et al., J Pharm Biomed Anal 2021).
Związek należy do patentu firmy Lilly obejmującego modulatory receptora androgenowego oparte na tetrahydrocyklopenta[b]indolu, zgłoszonego w 2007 r. i przyznanego w 2011 r. (US 7,968,587). Chemicy z firmy Lilly i uniwersytetu UCLA opublikowali później opis kluczowego etapu zamykania pierścienia w procesie jego wytwarzania, określając LY2452473 jako kandydata na lek łagodzący działania niepożądane terapii raka gruczołu krokowego (Noey et al., J Org Chem 2017).
Czy OPK-88004 i LY2452473 to ten sam związek?
Tak. Dokumenty źródłowe łączą obie nazwy bezpośrednio:
| Dowody | Co pokazują |
|---|---|
| Umowa licencyjna Lilly–Transition, złożona w komisji SEC w maju 2015 r. | Definiuje licencjonowany „związek wiodący” (Lead Compound) jako związek SARM firmy Lilly o kodzie LY2452473 (umowa licencyjna) |
| Komunikat prasowy Transition z 6 maja 2015 r. | Ogłasza pozyskanie licencji na ten sam SARM firmy Lilly pod nazwą TT701 (komunikat Transition) |
| Raport OPKO 10-K za 2016 r. a 10-K za 2025 r. | Oba podają, że patent USA 7,968,587, licencjonowany od firmy Lilly, obejmuje ten SARM – nazywany TT701 w raporcie za 2016 r. i OPK88004 w raporcie za 2025 r. (OPKO 10-K 2016; OPKO 10-K 2025) |
| Badanie NCT02499497 | Zarejestrowane z LY2452473 jako badanym lekiem (ClinicalTrials.gov); opublikowane prace z tego badania nazywają lek OPK-88004 i podają ten sam numer rejestracyjny (Guo et al., J Endocr Soc 2022) |
Baza PubChem również przypisuje obie nazwy do tego samego rekordu (CID 24963749).
Mechanizm
Podobnie jak inne SARM, OPK-88004 wiąże się z receptorem androgenowym. Rejestr badań klinicznych opisuje go jako agonistę (aktywator) w mięśniach, który oszczędza gruczoł krokowy (NCT02499497). Deklaracje dotyczące oszczędzania gruczołu krokowego i działania skierowanego przeciwko jego przerostowi pochodzą z badań na zwierzętach udostępnionych przez sponsora jako dane niepublikowane. W pracach tych opisywano wpływ na mięśnie i kości bez wpływu na gruczoł krokowy u kastrowanych myszy oraz zmniejszenie gruczołu krokowego u psów (Pencina et al., JCEM 2021). Nie wykazano, aby te wyniki u zwierząt przekładały się na ludzi; właściwymi dowodami są opisane poniżej badania z udziałem ludzi.
Farmakokinetyka
W jedynym opublikowanym badaniu farmakokinetycznym u ludzi pojedynczą znakowaną radioaktywnie dawkę doustną 15 mg podano 6 zdrowym mężczyznom (Yi et al., Drug Metab Dispos 2012):
| Parametr | Wynik |
|---|---|
| Czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu | 2–3 h |
| Końcowy okres półtrwania, lek macierzysty | 27 h |
| Końcowy okres półtrwania, całkowity materiał pochodzący z leku | 51 h |
| Udział leku macierzystego w ekspozycji osoczowej | ≈42% (dwa metabolity stanowiły ≈21% i ≈35%) |
| Wydalenie dawki w ciągu 312 h | 47,9% z moczem, 46,6% z kałem |
| Główny enzym | CYP3A4 (fenotypowanie in vitro) |
W moczu i kale pojawiło się bardzo niewiele niezmienionego leku, co oznacza, że organizm usuwa go głównie na drodze metabolizmu. Żaden pojedynczy szlak nie odpowiadał za więcej niż 30% dawki. Ponieważ w testach laboratoryjnych największy udział miał CYP3A4, leki blokujące lub indukujące CYP3A4 mogłyby teoretycznie zmieniać ekspozycję, jednak nie opublikowano żadnego badania interakcji.
Status regulacyjny
- Niezatwierdzony. W 2015 r. w rejestrze badań klinicznych odnotowano, że FDA (amerykańska Agencja Żywności i Leków) nie zatwierdziła LY2452473 w żadnej chorobie (NCT02499497). Od tego czasu nie nastąpiła żadna rejestracja.
- Wstrzymany rozwój. Badanie fazy 2 firmy OPKO dotyczące BPH zostało „zakończone decyzją sponsora” w 2019 r. (NCT03297398). Raport roczny OPKO złożony w lutym 2026 r. wspomina o OPK88004 wyłącznie w sekcji patentowej, odnotowując, że patent na związek wygasa w listopadzie 2027 r. (OPKO 10-K 2025).
- Nie jest wymieniony z nazwy jako substancja kontrolowana w USA. Nie figuruje wśród steroidów anabolicznych wpisanych do wykazu III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
- Zabroniony w sporcie. Światowa Agencja Antydopingowa (WADA) zabrania stosowania SARM przez cały czas – podczas zawodów i poza nimi – w sekcji S1.2 „Inne środki anaboliczne” (Lista zabronionych substancji i metod WADA na 2026 r.).
Co pokazują badania
Wszystkie dane dotyczące skuteczności u ludzi pochodzą z trzech 12–16-tygodniowych badań fazy 2 z udziałem mężczyzn w średnim i starszym wieku. W żadnym badaniu nie uczestniczyły kobiety ani młodzi zdrowi mężczyźni, a czas leczenia nie przekraczał 16 tygodni.
Mężczyźni po leczeniu raka gruczołu krokowego (badanie SARM-PC)
W tym podwójnie zaślepionym badaniu 114 mężczyzn z niedoborem testosteronu (średni wiek 67,5 roku), którym usunięto gruczoł krokowy z powodu raka o niskim stopniu złośliwości i u których stężenie PSA pozostawało niewykrywalne przez co najmniej 2 lata, przydzielono losowo do grup badanych (Pencina et al., JCEM 2021). Przyjmowali oni placebo albo 1, 5 lub 15 mg OPK-88004 na dobę przez 12 tygodni. Randomizację prowadzono etapowo ze względów bezpieczeństwa: ramię 15 mg dodano, a ramię 1 mg zamknięto dopiero wtedy, gdy u pierwszych 50 uczestników nie wystąpiła wznowa PSA, dlatego ramię 15 mg liczyło zaledwie 14 mężczyzn.
Skład ciała oceniany metodą DXA, na podstawie wyników z rejestru (NCT02499497):
| Ramię (n rozpoczynających) | Zmiana całkowitej beztłuszczowej masy ciała | Zmiana beztłuszczowej masy kończyn | Zmiana całkowitej masy tłuszczowej |
|---|---|---|---|
| Placebo (36) | +0,20 kg | −0,04 kg | −0,05 kg |
| 1 mg (28) | +0,33 kg | +0,15 kg | −0,52 kg |
| 5 mg (36) | +1,48 kg | +0,80 kg | −0,75 kg |
| 15 mg (14) | +1,92 kg | +1,05 kg | −0,86 kg |
W modelu przedstawionym w publikacji beztłuszczowa masa ciała wzrosła o 1,5 kg (95% CI 1,0–2,0) przy dawce 5 mg wobec 0,3 kg (95% CI od −0,3 do 0,8) przy placebo, a przyrost beztłuszczowej masy ciała był zależny od dawki (p poniżej 0,001). Odsetek tkanki tłuszczowej spadł o 1,1% przy dawce 5 mg wobec 0,1% przy placebo.
Co nie uległo poprawie:
- Funkcje seksualne. Pierwszorzędowy punkt końcowy – aktywność seksualna – nie różnił się między grupami, podobnie jak popęd płciowy czy funkcje erekcyjne.
- Sprawność fizyczna. Siła wypychania ciężaru nogami (leg press), moc podczas wchodzenia po schodach i prędkość chodu nie różniły się istotnie między ramionami badania (wszystkie wartości p powyżej 0,2).
- Nastrój, zmęczenie i markery obrotu kostnego również nie wykazały różnic.
U żadnego uczestnika nie wystąpiła wznowa PSA. Autorzy zaznaczyli, że badanie było zbyt krótkie i zbyt małe, aby ocenić ryzyko nawrotu nowotworu, a wyników nie należy przenosić na mężczyzn z rakiem o wyższym stopniu złośliwości.
Łagodny rozrost gruczołu krokowego (badanie OPKO, przerwane)
W badaniu fazy 2 firmy OPKO 114 mężczyzn z BPH (średni wiek 64,6 roku) przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo, 15 mg lub 25 mg OPK-88004 na dobę przez 16 tygodni (NCT03297398). Sponsor przerwał badanie, a wyniki zamieszczono w rejestrze, lecz nie opublikowano ich w czasopiśmie naukowym.
| Punkt końcowy w 16 tygodniu | Placebo (n=36) | 15 mg (n=40) | 25 mg (n=38) |
|---|---|---|---|
| Zmiana stężenia PSA (pierwszorzędowy punkt końcowy) | −3,0% | −1,5% | −15,4% |
| Zmiana beztłuszczowej masy ciała | +0,04 kg | +1,61 kg | +1,96 kg |
| Zmiana masy tłuszczowej | −0,20 kg | −1,47 kg | −1,49 kg |
| Ukończyło badanie | 28 | 23 | 23 |
| Przerwano z powodu zdarzenia niepożądanego | 1 | 4 | 4 |
W rejestrze nie zamieszczono testu statystycznego dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Tempo przepływu moczu i punktacja objawów nie wykazały spójnej korzyści w porównaniu z placebo.
Zaburzenia erekcji (badanie Lilly)
W 12-tygodniowym badaniu fazy 2 firmy Lilly uczestniczyło 410 losowo przydzielonych mężczyzn (średni wiek 59,9 roku), u których zaburzenia erekcji nie odpowiadały w pełni na inhibitory PDE5 (leki takie jak tadalafil) (NCT01160289). Wyniki udostępniono wyłącznie w rejestrze:
| Ramię | n | Zmiana wyniku funkcji erekcyjnych (IIEF-EF) | Zmiana stężenia cholesterolu HDL |
|---|---|---|---|
| LY2452473 1 mg + tadalafil 5 mg | 85 | +2,5 | −7,4% |
| LY2452473 5 mg + tadalafil 5 mg | 97 | +2,4 | −17,0% |
| Sam LY2452473 5 mg | 52 | −1,0 | −22,2% |
| Tadalafil 10 mg | 89 | +3,5 | +1,8% |
| Tadalafil 5 mg | 87 | +2,1 | +1,6% |
Dodanie LY2452473 do tadalafilu w dawce 5 mg nie poprawiło funkcji erekcyjnych w porównaniu z samym tadalafilem w dawce 5 mg (p = 0,50 i p = 0,498). W ramieniu samego LY2452473 badanie ukończyło zaledwie 31 z 52 mężczyzn, w porównaniu z 80 z 89 oraz 73 z 87 w ramionach samego tadalafilu. Pozyskując licencję na lek, firma Transition podała, że ukończone 12-tygodniowe badanie fazy 2 firmy Lilly z udziałem 350 mężczyzn wykazało istotny przyrost beztłuszczowej masy ciała oraz poprawę wskaźnika siły (komunikat Transition). Nie podano jednak nazwy badania, a wyniki dotyczące składu ciała nie zostały opublikowane ani zamieszczone w rejestrze.
Działania niepożądane i ryzyko
Całkowita ekspozycja u ludzi jest niewielka: kilkuset mężczyzn leczonych przez 12–16 tygodni. Długoterminowe bezpieczeństwo, wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz działanie u kobiet są nieznane.
Cholesterol HDL
Stężenie cholesterolu HDL („dobrego”) spadało wraz z dawką w każdym badaniu, podobnie jak ma to miejsce w przypadku innych doustnych SARM i doustnych androgenów. W badaniu u mężczyzn po leczeniu raka gruczołu krokowego (Pencina et al., JCEM 2021):
| Ramię | Zmiana HDL (95% CI) |
|---|---|
| Placebo | −2,4 mg/dL (od −4,4 do −0,4) |
| 1 mg | −5,5 mg/dL (od −7,8 do −3,2) |
| 5 mg | −13,5 mg/dL (od −15,4 do −11,6) |
| 15 mg | −18,4 mg/dL (od −21,5 do −15,4) |
Stężenia cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego nie zmieniły się istotnie. W dodatkowej analizie tego samego badania stwierdzono, że lek obniżał stężenie cholesterolu HDL i jego głównego białka, APOA1, oraz podwyższał aktywność lipazy wątrobowej. Wielkość cząstek HDL oraz zdolność do usuwania cholesterolu (cholesterol efflux capacity – laboratoryjna miara tego, jak skutecznie HDL odbiera cholesterol z komórek) zmieniły się w niewielkim stopniu (Guo et al., J Endocr Soc 2022). Autorzy doszli do wniosku, że spadek HDL nie musi być szkodliwy, lecz rozstrzygnąć tę kwestię mogłyby wyłącznie badania oceniające twarde punkty końcowe.
Supresja hormonalna
OPK-88004 obniżał stężenie SHBG (globuliny wiążącej hormony płciowe, transportującej testosteron we krwi), testosteronu całkowitego i estradiolu w sposób zależny od dawki (Pencina et al., JCEM 2021):
| Ramię | Testosteron całkowity | SHBG | Wolny testosteron |
|---|---|---|---|
| Placebo | −2,9 ng/dL | −2,4 nmol/L | +1,9 pg/mL |
| 1 mg | −91,2 ng/dL | −12,3 nmol/L | +6,9 pg/mL |
| 5 mg | −165,1 ng/dL | −22,7 nmol/L | +15,1 pg/mL |
| 15 mg | −178,4 ng/dL | −25,4 nmol/L | +17,9 pg/mL |
W badaniu tym stężenie wolnego testosteronu wzrosło, jednak wśród możliwych przyczyn braku poprawy funkcji seksualnych autorzy wymieniają zahamowanie własnej produkcji testosteronu u badanych mężczyzn. W badaniu dotyczącym BPH „obniżenie stężenia testosteronu we krwi” zgłoszono jako zdarzenie niepożądane u 7 z 40 mężczyzn przyjmujących 15 mg i u 5 z 38 przyjmujących 25 mg wobec żadnego w grupie placebo, a zmniejszenie koncentracji plemników odpowiednio u 1 i 3 mężczyzn wobec żadnego w grupie placebo (NCT03297398).
Wątroba, krew i inne obserwacje
- Enzymy wątrobowe. U jednego mężczyzny przyjmującego 15 mg w badaniu dotyczącym raka gruczołu krokowego aktywność AST i ALT przekroczyła górną granicę normy, a po odstawieniu leku powróciła do poziomu wyjściowego. W badaniu dotyczącym BPH wzrost aktywności transaminaz, ALT lub AST zgłoszono u kilku mężczyzn w każdym z ramion leku oraz u 1 mężczyzny przyjmującego placebo.
- Morfologia krwi. Stężenie hemoglobiny i hematokryt (udział krwinek czerwonych w objętości krwi) wzrosły nieznacznie względem placebo. U żadnego uczestnika nie wystąpiła erytrocytoza (nieprawidłowo wysoka liczba krwinek czerwonych). Liczba płytek krwi rosła wraz z dawką.
- Ciężkie zdarzenia niepożądane. W badaniu dotyczącym raka gruczołu krokowego autorzy uznali, że żadne z trzech ciężkich zdarzeń niepożądanych nie miało związku z lekiem. W badaniu dotyczącym BPH ciężkie zdarzenia wystąpiły u 2 mężczyzn przyjmujących 25 mg (choroba wieńcowa; niedrożność dróg żółciowych z zapaleniem dróg żółciowych) i u żadnego w grupie placebo. W badaniu firmy Lilly dotyczącym zaburzeń erekcji w rejestrze odnotowano jedno zatrzymanie krążenia i jeden zgon w ramieniu samego badanego leku w dawce 5 mg (52 mężczyzn). W rejestrach nie podano, czy zdarzenia te były spowodowane przez lek.
Status prawny i stosowanie poza medycyną
Ponieważ związek nigdy nie został zatwierdzony, każdy produkt sprzedawany jako OPK-88004 lub LY2452473 pochodzi spoza regulowanego łańcucha dystrybucji leków, a jego skład i czystość są niezweryfikowane. Laboratoria antydopingowe opracowały metody wykrywania go w ludzkim moczu (Stacchini et al., J Pharm Biomed Anal 2021). U koni pojedyncza dawka doustna dawała 15 metabolitów, a stężenie związku w sierści osiągało szczyt 4 tygodnie po podaniu (Karatt et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2023).
Inne SARM opisane w bazie to m.in. ostaryna, ligandrol oraz GSK2881078 – kolejny SARM z klasy pochodnych indolowych.
Najważniejsze informacje
- Jeden związek, trzy nazwy. LY2452473 (Lilly), TT701 (Transition) i OPK-88004 (OPKO) to ten sam lek, co potwierdzają umowa licencyjna, dokumenty patentowe OPKO oraz rejestr badań klinicznych.
- Wzrost beztłuszczowej masy ciała, brak poprawy sprawności. U mężczyzn po leczeniu raka gruczołu krokowego dawka 5 mg/dobę zwiększyła beztłuszczową masę ciała o około 1,5 kg w ciągu 12 tygodni wobec 0,3 kg w grupie placebo, ale siła, sprawność fizyczna i funkcje seksualne nie uległy poprawie.
- Cele dotyczące funkcji seksualnych nie zostały osiągnięte. Lek nie poprawił funkcji erekcyjnych ani w badaniu firmy Lilly, ani w badaniu u mężczyzn po leczeniu raka gruczołu krokowego.
- Stężenia HDL i testosteronu spadają wraz z dawką. Stężenie HDL spadło o około 13–18 mg/dL przy dawkach 5–15 mg/dobę, a stężenia SHBG i testosteronu całkowitego obniżały się w sposób zależny od dawki.
- Długi okres półtrwania, ograniczone dane o bezpieczeństwie. Okres półtrwania leku macierzystego wynosi około 27 godzin, a wszystkie dane u ludzi pochodzą z badań trwających 12–16 tygodni.
- Nigdy niezatwierdzony, rozwój wstrzymany. Ostatnie badanie zostało zakończone w 2019 r. WADA zabrania jego stosowania jako SARM.
Źródła
- Yi P, Rehmel JF, Cassidy K, et al. Disposition and metabolism of LY2452473, a selective androgen receptor modulator, in humans. Drug Metab Dispos. 2012;40(12):2354–2364. PubMed.
- Pencina KM, Burnett AL, Storer TW, et al. A Selective Androgen Receptor Modulator (OPK-88004) in Prostate Cancer Survivors: A Randomized Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(8):2171–2186. PubMed; PMC.
- Guo W, Pencina KM, Furtado JD, et al. Effect of Selective Androgen Receptor Modulator on Cholesterol Efflux Capacity, Size, and Subspecies of HDL Particles. J Endocr Soc. 2022;6(8):bvac099. PubMed.
- Dana-Farber Cancer Institute. A Selective Androgen Receptor Modulator for Symptom Management in Prostate Cancer (NCT02499497). Wyniki zamieszczone w 2021 r. ClinicalTrials.gov.
- OPKO Health. Effects and Safety of OPK-88004 Doses in Men With Signs and Symptoms of Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) (NCT03297398). Wyniki zamieszczone w 2021 r. ClinicalTrials.gov.
- Eli Lilly and Company. A Study of LY900010 in Erectile Dysfunction (NCT01160289). ClinicalTrials.gov.
- Transition Therapeutics. Transition Therapeutics In-Licenses Phase 2 Drug Candidate from Lilly. Komunikat prasowy z 6 maja 2015 r. (Formularz 6-K, Załącznik 99.1). SEC.
- Transition Therapeutics Ireland Limited and Eli Lilly and Company. Umowa licencyjna (Formularz 6-K, Załącznik 99.1, złożony 11 maja 2015 r.). SEC.
- OPKO Health. Raport roczny na formularzu 10-K za rok obrotowy 2016. SEC.
- OPKO Health. Raport roczny na formularzu 10-K za rok obrotowy 2025, złożony 26 lutego 2026 r. SEC.
- Gavardinas K, Green JE, Jadhav PK, Matthews DP; Eli Lilly and Co. Tetrahydrocyclopenta[b]indole compounds as androgen receptor modulators. Patent USA 7,968,587, przyznany 28 czerwca 2011 r. Google Patents.
- National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 24963749 (LY2452473). PubChem.
- Noey EL, Yang Z, Li Y, et al. Origins of Regioselectivity in the Fischer Indole Synthesis of a Selective Androgen Receptor Modulator. J Org Chem. 2017;82(11):5904–5909. PubMed.
- Stacchini C, Botrè F, Comunità F, et al. Simultaneous detection of different chemical classes of selective androgen receptor modulators in urine by liquid chromatography-mass spectrometry-based techniques. J Pharm Biomed Anal. 2021;195:113849. PubMed.
- Karatt TK, Sathiq MA, Laya S, et al. Metabolic study of selective androgen receptor modulator LY2452473 in thoroughbred horses for doping control. Rapid Commun Mass Spectrom. 2023;37(9):e9491. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA.
- Schedules of controlled substances: Schedule III. 21 CFR 1308.13. eCFR.