Kwas alfa-liponowy (ALA), zwany też kwasem tioktowym, to niewielki kwas tłuszczowy zawierający siarkę, który organizm wytwarza w małych ilościach i wykorzystuje jako kofaktor kluczowych enzymów produkujących energię w mitochondriach. W postaci skoncentrowanych tabletek lub wlewu jest stosowany na dwa bardzo różne sposoby: jako zarejestrowany lek na uszkodzenie nerwów w cukrzycy w Niemczech i w kilku innych krajach oraz jako powszechnie stosowany suplement diety (Gullo et al., Clin Endocrinol 2014).
Najlepiej udokumentowane jest działanie w neuropatii cukrzycowej, w której krótkie kuracje dożylne w dawce 600 mg/dobę poprawiały objawy w badaniach randomizowanych. Wpływ na masę ciała i poziom cukru we krwi jest statystycznie mierzalny, ale niewielki. Główny sygnał dotyczący bezpieczeństwa jest rzadki, ale realny: ALA może wywołać autoimmunologiczny zespół insulinowy, czyli wywoływaną przez przeciwciała przyczynę ciężkiej hipoglikemii.
Ta strona podsumowuje, co podają badania kliniczne, metaanalizy i europejskie organy regulacyjne. Ma wyłącznie charakter edukacyjny i nie stanowi porady medycznej.
| Właściwość | Szczegóły |
|---|---|
| Klasa | Endogenny kofaktor enzymów; antyoksydant ditiolowy |
| Inne nazwy | Kwas tioktowy; kwas R-liponowy (tylko forma R) |
| Formy | R-(+) (forma naturalna), S-(−) (powstaje wyłącznie w syntezie chemicznej), mieszanina racemiczna 50:50 |
| Status leku | Zarejestrowany w leczeniu cukrzycowej polineuropatii czuciowo-ruchowej w Niemczech i kilku innych krajach |
| Droga podania | Tabletki doustne; wlew dożylny (stosowany w badaniach nad neuropatią) |
| Dawki w kluczowych badaniach | 600 mg/dobę IV przez 3 tygodnie; 600 mg/dobę doustnie do 4 lat |
| Okres półtrwania | Około 30 minut w osoczu |
| Biodostępność po podaniu doustnym | Około 30% (silny efekt pierwszego przejścia w wątrobie) |
| Główny sygnał dotyczący bezpieczeństwa | Autoimmunologiczny zespół insulinowy (hipoglikemia), powiązany z określonymi genotypami HLA |
Czym jest
ALA to ośmiowęglowy kwas tłuszczowy z pięcioczłonowym pierścieniem zawierającym dwa atomy siarki (wzór C₈H₁₄O₂S₂, masa cząsteczkowa 206,3 g/mol). Jeden atom węgla w tym pierścieniu jest chiralny, więc ALA występuje w dwóch formach będących swoimi lustrzanymi odbiciami, R-(+) i S-(−) (EFSA, 2021).
W organizmie forma R jest związana z białkami enzymatycznymi i działa jako niezbędny kofaktor mitochondrialnego kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej, który dostarcza paliwo węglowodanowe do cyklu kwasu cytrynowego (Hermann et al., Clin Pharmacol 2014). ALA i jego postać zredukowana, kwas dihydroliponowy, tworzą parę redoks o działaniu antyoksydacyjnym (Teichert et al., J Clin Pharmacol 2003). Badania nad neuropatią zaprojektowano w oparciu o założenie, że to działanie antyoksydacyjne mogłoby przeciwdziałać stresowi oksydacyjnemu w nerwach u osób z cukrzycą (Ziegler et al., Diabetologia 1995).
R-, S- i racemiczny ALA
| Forma | Czym jest | Kluczowe informacje |
|---|---|---|
| R-(+)-ALA | Forma występująca naturalnie | Organizm może ją wytwarzać z kwasu oktanowego i cysteiny. Mniej stabilna chemicznie niż mieszanina racemiczna. Sprzedawana jako „kwas R-liponowy”. |
| S-(−)-ALA | Forma będąca lustrzanym odbiciem | Nie jest wytwarzana przez organizm; powstaje w syntezie chemicznej. |
| Racemiczny (R,S)-ALA, kwas tioktowy | Mieszanina obu form w proporcji 50:50 | EFSA zakłada, że większość ALA produkowanego przemysłowo jest racemiczna. Zarejestrowany lek i główne badania nad neuropatią wykorzystywały racemiczny ALA. |
Źródła: EFSA, 2021; Hermann et al., 2014; Ametov et al., Diabetes Care 2003.
Po dawce racemicznej stężenie formy R w osoczu jest wyższe niż formy S: szczytowe stężenia są o około 40–50% wyższe (Breithaupt-Grögler et al., Eur J Pharm Sci 1999), a biodostępność mniej więcej dwukrotnie większa (Hermann et al., 2014). Niewielkie badanie pilotażowe porównujące 500 mg R-ALA z 500 mg racemicznego ALA wykazało, że wchłanianie każdej z form bardzo się różniło między starszymi dorosłymi, bez stałej przewagi którejkolwiek z nich (Keith et al., Pharmacol Res 2012). Korzyść kliniczną w badaniach nad neuropatią wykazano dla leku racemicznego; cytowane tu badania nie sprawdzały czystego R-ALA.
Żywność zawiera tylko niewielkie ilości ALA, głównie związanego z białkiem. Serce wieprzowe, jedno z najbogatszych źródeł, zawiera około 1,1–1,6 mg/kg. Suplementy są zwykle sprzedawane w dawkach 300–600 mg/dobę (EFSA, 2021).
Farmakokinetyka
Doustny ALA jest szybko wchłaniany i usuwany w ciągu kilku godzin.
| Parametr | Ustalenie | Źródło |
|---|---|---|
| Czas do osiągnięcia szczytu (doustnie) | 0,33–0,5 h (tabletki lub roztwór 600 mg, na czczo); 0,5–1 h (50–600 mg) | Hermann 2014; Breithaupt-Grögler 1999 |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | ≈0,5 h; bez różnicy między formami R i S | Breithaupt-Grögler 1999; EFSA 2021 |
| Proporcjonalność do dawki | Liniowa w zakresie 50–600 mg | Breithaupt-Grögler 1999 |
| Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym | Około 30% (20–40% w zależności od formy i preparatu), z powodu silnego efektu pierwszego przejścia w wątrobie | Teichert 2003; EFSA 2021 |
| Metabolizm | S-metylacja i beta-oksydacja (ten sam szlak, który rozkłada kwasy tłuszczowe) | Teichert 2003 |
| Wydalanie z moczem | 12,4% dawki odzyskano w moczu w ciągu 24 h jako ALA wraz z metabolitami; brak kumulacji w ciągu 4 dni stosowania 600 mg/dobę | Teichert 2003 |
| Płeć | Ekspozycja (AUC) o 20–32% wyższa u kobiet po uwzględnieniu masy ciała; autorzy uznali, że zmiana dawki nie jest potrzebna | Hermann 2014 |
Krótki okres półtrwania oznacza, że stężenie w osoczu po pojedynczej dawce doustnej gwałtownie spada w ciągu kilku godzin. To jeden z powodów, dla których w badaniach porównywano dawkowanie dożylne (które omija utratę w pierwszym przejściu) z dawkowaniem doustnym.
Zastosowanie medyczne i status regulacyjny
ALA jest zatwierdzony do leczenia cukrzycowej polineuropatii czuciowo-ruchowej w Niemczech (McIlduff and Rutkove, Ther Clin Risk Manag 2011). Autorzy badania NATHAN 1 opisują markę Thioctacid jako lek dostępny bez recepty, od dziesięcioleci szeroko przepisywany w Niemczech (Ziegler et al., Diabetes Care 2011). Przegląd z 2023 roku stwierdza, że ALA jest dopuszczony do leczenia cukrzycowej neuropatii obwodowej w kilku krajach (Ziegler, Diabetes Res Clin Pract 2023).
W Unii Europejskiej ALA jest stosowany jako substancja czynna w lekach, głównie w neuropatii cukrzycowej, a także sprzedawany jako suplement diety. W 2015 roku komitet ds. bezpieczeństwa Europejskiej Agencji Leków (PRAC) zalecił dodanie autoimmunologicznego zespołu insulinowego jako ostrzeżenia i działania niepożądanego do informacji o produkcie w lekach zawierających kwas tioktowy. Po zastrzeżeniach zgłoszonych przez władze duńskie i belgijskie Komisja Europejska poprosiła EFSA o ocenę ryzyka związanego z ALA w suplementach diety (EFSA, 2021).
Co pokazują badania
Neuropatia cukrzycowa: program badań
Większość danych z badań kontrolowanych pochodzi z serii wieloośrodkowych badań podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, w których oceniano racemiczny ALA, prowadzonych w dużej mierze przez badaczy niemieckich. Projekty badań różniły się w istotny sposób: w jednych sprawdzano krótkie kuracje dożylne, w innych tabletki doustne.
| Badanie | Pacjenci (n) | Droga podania i dawka | Czas trwania | Główny wynik |
|---|---|---|---|---|
| ALADIN (Ziegler 1995) | 328, cukrzyca typu 2 | IV 100, 600 lub 1200 mg/dobę vs placebo | 3 tygodnie | Wynik objawów ze strony stóp spadł o 63,5% (600 mg) i 58,6% (1200 mg) wobec 38,4% (placebo); 100 mg nie było lepsze niż placebo |
| ALADIN III (Ziegler 1999) | 509, cukrzyca typu 2 | IV 600 mg/dobę przez 3 tygodnie, następnie doustnie 600 mg trzy razy dziennie lub placebo | 7 miesięcy | Brak istotnej klinicznie różnicy w objawach; niewielka korzyść w skali upośledzenia neuropatycznego |
| SYDNEY (Ametov 2003) | 120 | IV 600 mg/dobę w dni robocze, 14 wlewów | 3 tygodnie | Łączny wynik objawów poprawił się o 5,7 vs 1,8 punktu (p poniżej 0,001) |
| SYDNEY 2 (Ziegler 2006) | 181 | Doustnie 600, 1200 lub 1800 mg raz dziennie vs placebo | 5 tygodni | Wynik objawów spadł o 51%, 48% i 52% wobec 32% po placebo (wszystkie p poniżej 0,05) |
| NATHAN 1 (Ziegler 2011) | 460, neuropatia łagodna do umiarkowanej | Doustnie 600 mg raz dziennie vs placebo | 4 lata | Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy nie został osiągnięty (p = 0,105); niektóre drugorzędowe wyniki upośledzenia były lepsze po ALA |
Badania z podaniem dożylnym. W badaniu ALADIN dawka 600 mg zapewniła najlepszą równowagę: odpowiedź uzyskało 82,5% pacjentów (co najmniej 30% poprawy objawów) wobec 57,6% po placebo, a zdarzenia niepożądane wystąpiły u 18,2% wobec 20,7%. Dawka 1200 mg nie była skuteczniejsza i miała najwyższy odsetek zdarzeń niepożądanych (32,6%) (Ziegler et al., 1995). Badanie SYDNEY potwierdziło szybką poprawę objawów po 14 wlewach po 600 mg, z poprawą w każdym z objawów (kłujący i piekący ból, drętwienie, mrowienie) oraz w objawach przedmiotowych neuropatii (Ametov et al., 2003).
Badania z podaniem doustnym. Badanie SYDNEY 2 wykazało, że dawki doustne również poprawiały objawy w ciągu 5 tygodni. Odsetek odpowiedzi (co najmniej 50% zmniejszenia objawów) wyniósł 62%, 50% i 56% dla 600, 1200 i 1800 mg wobec 26% po placebo. Nudności, wymioty i zawroty głowy nasilały się wraz z dawką, a autorzy uznali, że 600 mg raz dziennie daje najlepszy stosunek korzyści do ryzyka (Ziegler et al., 2006). Badanie ALADIN III, w którym po 3 tygodniach leczenia dożylnego podawano przez 6 miesięcy doustnie 1800 mg/dobę, nie wykazało istotnego klinicznie wpływu na objawy, co autorzy częściowo przypisali zmienności między ośrodkami badania (Ziegler et al., 1999).
Długotrwałe leczenie doustne. Badanie NATHAN 1 przeprowadzono w 36 ośrodkach w USA, Kanadzie i Europie. Jego pierwszorzędowy punkt końcowy łączył wskaźnik upośledzenia neuropatycznego kończyn dolnych z siedmioma badaniami nerwów. Ten punkt końcowy nie różnił się między grupami, częściowo dlatego, że w grupie placebo w ciągu 4 lat nie doszło do wymiernego pogorszenia. ALA wypadł lepiej w skali upośledzenia neuropatycznego (p = 0,028) i jej wersji dla kończyn dolnych (p = 0,05), a u mniejszej liczby pacjentów przyjmujących ALA obserwowano progresję (Ziegler et al., 2011).
Metaanalizy dotyczące neuropatii
| Metaanaliza | Badania (pacjenci) | Schemat | Wynik |
|---|---|---|---|
| Ziegler et al., Diabet Med 2004 | 4 badania: ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II (1258) | IV 600 mg/dobę przez 3 tygodnie | Wynik objawów lepszy o 24,1% niż po placebo (95% CI 13,5–33,4); odpowiedź u 52,7% vs 36,9%; podobny odsetek zdarzeń niepożądanych |
| Han et al., Eur J Endocrinol 2012 | 15 badań RCT | IV 300–600 mg/dobę przez 2–4 tygodnie | Poprawa szybkości przewodzenia nerwowego (np. nerw pośrodkowy, część ruchowa +4,63 m/s, 95% CI 3,58–5,67); iloraz szans dla ogólnej skuteczności 4,03 (95% CI 2,73–5,94); większość badań o niskiej jakości metodologicznej |
Analiza z 2004 roku opierała się na bazie danych badań sponsora. Autorzy z 2012 roku zastrzegli, że większość włączonych badań miała niską jakość, więc dowody „mogą nie być mocne”. Ogólnie argumenty za krótkotrwałą poprawą objawów po ALA podawanym dożylnie są spójne; argumenty za tym, że długotrwałe leczenie doustne spowalnia neuropatię, są słabsze.
Utrata masy ciała
Kilka metaanaliz badań randomizowanych wykazało statystycznie istotny, ale niewielki wpływ na masę ciała.
| Metaanaliza | Badania | Różnica masy ciała vs placebo | Różnica BMI |
|---|---|---|---|
| Kucukgoncu et al., Obes Rev 2017 | 10 | Utrata większa o 1,27 kg (CI 0,25–2,29) | −0,43 kg/m² (CI −0,82 do −0,03) |
| Namazi et al., Clin Nutr 2018 | 12 | −0,69 kg (95% CI −1,27 do −0,10) | −0,38 kg/m² (95% CI −0,53 do −0,24) |
| Mohammadi et al., Nutr Metab Cardiovasc Dis 2026 | 63 (wszystkie wyniki kardiometaboliczne) | −0,64 kg (95% CI −1,04 do −0,24) | −0,27 kg/m² (95% CI −0,44 do −0,10) |
Kucukgoncu i współpracownicy nie stwierdzili związku między dawką ALA a zmianą masy ciała. Namazi i współpracownicy nie stwierdzili istotnego wpływu na obwód talii i uznali, że ALA „nie może być opłacalny” jako środek wspomagający utratę masy ciała. We wszystkich trzech analizach średnia różnica wynosiła poniżej 1,5 kg.
Poziom cukru we krwi i insulinooporność
| Metaanaliza | Populacja | Wynik | Efekt |
|---|---|---|---|
| Jibril et al., Endocr Connect 2022 | Cukrzyca typu 2; 16 badań, 1035 pacjentów | HbA1c na 500 mg/dobę doustnego ALA | −0,17% (95% CI −0,30 do −0,05); umiarkowana pewność dowodów |
| To samo | To samo | Masa ciała na 500 mg/dobę | −0,68 kg (95% CI −0,71 do −0,64) |
| Mohammadi et al., 2026 | Populacje mieszane; 63 badania RCT | HbA1c | −0,40% (95% CI −0,66 do −0,14) |
| To samo | To samo | Glukoza na czczo | −5,28 mg/dL (95% CI −7,21 do −3,35) |
| To samo | To samo | HOMA-IR (wskaźnik insulinooporności) | −0,74 (95% CI −1,17 do −0,31) |
HbA1c (hemoglobina glikowana) odzwierciedla średni poziom cukru we krwi z około 3 miesięcy. Jibril i współpracownicy przyjęli 0,5% jako najmniejszą klinicznie istotną zmianę HbA1c i stwierdzili, że mimo istotności statystycznej żaden z efektów ALA w cukrzycy typu 2 nie osiągnął klinicznie istotnej wielkości. Efekty te są znacznie mniejsze niż w przypadku leków przeciwcukrzycowych na receptę, takich jak metformina. Osoby porównujące suplementy reklamowane jako wspomagające poziom cukru we krwi mogą też zajrzeć na stronę o berberynie, która ma własną, odrębną bazę dowodów.
Działania niepożądane i ryzyko
Ogólna tolerancja
W zbiorczych badaniach dożylnych nad neuropatią (600 mg/dobę przez 3 tygodnie) odsetek zdarzeń niepożądanych nie różnił się od placebo (Ziegler et al., 2004). Wyższe dawki doustne (1200–1800 mg) powodowały zależne od dawki nudności, wymioty i zawroty głowy (Ziegler et al., 2006). W badaniach suplementu w cukrzycy typu 2 zgłaszane działania niepożądane były w większości łagodnymi dolegliwościami żołądkowo-jelitowymi, a w jednym badaniu świąd i wysypka prowadziły do wycofania się z badania (Jibril et al., 2022).
W trwającym 4 lata badaniu NATHAN 1 poważne zdarzenia niepożądane występowały częściej po ALA (38,1%) niż po placebo (28,0%). Autorzy nie znaleźli jasnego wyjaśnienia: tylko 2 pacjentów przyjmujących ALA i 1 przyjmujący placebo przerwało leczenie z powodu zdarzenia prawdopodobnie związanego z lekiem, poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe nie różniły się istotnie (14,7% vs 12,0%, p = 0,394), a zgonów było mniej po ALA (3 vs 6) (Ziegler et al., 2011).
Autoimmunologiczny zespół insulinowy i hipoglikemia
Autoimmunologiczny zespół insulinowy (IAS, czyli choroba Hirata) to rzadkie schorzenie, w którym organizm wytwarza przeciwciała przeciwko własnej insulinie. Przeciwciała wiążą insulinę po posiłkach i uwalniają ją później, co powoduje wysoki poziom insuliny i hipoglikemię (niski poziom cukru we krwi), zwykle 2–6 godzin po jedzeniu. Występuje u osób, które nigdy nie wstrzykiwały insuliny, i jest powiązany z lekami zawierającymi siarkę (sulfhydrylowymi) (EFSA, 2021).
Przegląd opublikowanych przypadków wykonany przez EFSA w 2021 roku wykazał:
- 49 opisów przypadków IAS po ALA przyjmowanym jako lek lub suplement; 41 z 49 osób to kobiety w wieku 28–82 lat.
- Początek 7–120 dni po rozpoczęciu przyjmowania ALA, przy zgłaszanym spożyciu 200–800 mg/dobę.
- Ustąpienie we wszystkich przypadkach w ciągu od kilku tygodni do kilku miesięcy po odstawieniu ALA. Jedna kobieta zachorowała na IAS trzykrotnie, za każdym razem przyjmując 600 mg/dobę.
- Ryzyko genetyczne: podatność wiąże się z allelami HLA DRB1*04:06 (częstym u Japończyków i Koreańczyków) i DRB1*04:03 (występującym u Europejczyków, częściej w południowej Europie). Osób zagrożonych nie da się zidentyfikować bez badania genetycznego.
- Brak bezpiecznego progu: EFSA stwierdziła, że na podstawie dostępnych danych nie można określić dawki, poniżej której IAS nie wystąpi.
W serii sześciu pacjentów rasy białej z Europy przyjmujących 600 mg/dobę objawy hipoglikemii zaczynały się 30–120 dni po rozpoczęciu przyjmowania ALA. Pięciu było nosicielami allelu DRB1*04:03, a jeden allelu DRB1*04:06; epizody ustępowały po odstawieniu ALA, przy leczeniu glukozą i prednizonem (Gullo et al., Clin Endocrinol 2014).
Poza IAS badania kontrolowane nie wykazały, że sam ALA powoduje niski poziom cukru we krwi. U zdrowych ochotników pojedyncze dawki 600 mg nie zmieniały poziomu insuliny ani glukozy i nie zmieniały działania pochodnej sulfonylomocznika glibenklamidu (gliburydu) ani akarbozy (Gleiter et al., Br J Clin Pharmacol 1999).
Tiamina (witamina B1)
Jedyne bezpośrednie dowody w tej kwestii pochodzą z badań na zwierzętach. W badaniu z 1965 roku na szczurach z niedoborem tiaminy forma S-(−) ALA była selektywnie toksyczna, a podanie tiaminy znosiło tę toksyczność (Gal, Nature 1965). Nie znaleziono danych u ludzi dotyczących tej interakcji, więc jej znaczenie dla człowieka jest nieznane.
Powiązane suplementy
ALA często omawia się razem z innymi suplementami zawierającymi siarkę lub „mitochondrialnymi”. Zobacz NAC (N-acetylocysteina), kolejny antyoksydant tiolowy, oraz karnitynę, której strona omawia acetylo-L-karnitynę i jej własne badania nad uszkodzeniem nerwów. Dowody dotyczące jednego związku nie przenoszą się na inny.
Najważniejsze informacje
- Dwie formy, jeden przebadany lek. R-ALA to forma naturalna; zarejestrowany lek i główne badania wykorzystywały racemiczny kwas tioktowy.
- W niektórych krajach zarejestrowany lek na neuropatię. ALA jest zatwierdzony w polineuropatii cukrzycowej w Niemczech i dopuszczony w kilku innych krajach; jest też sprzedawany jako suplement.
- Najlepsze dowody dotyczą krótkich kuracji dożylnych. IV 600 mg/dobę przez 3 tygodnie poprawiało objawy neuropatii o około jedną czwartą w porównaniu z placebo; 4 lata doustnego 600 mg/dobę nie osiągnęły pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu NATHAN 1.
- Niewielkie efekty metaboliczne. Utrata masy ciała wynosiła średnio poniżej 1,5 kg w porównaniu z placebo, a zmiany HbA1c były poniżej progu istotności klinicznej.
- Bardzo krótki okres półtrwania. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 30 minut, a do krążenia w postaci niezmienionej trafia tylko około 30% dawki doustnej.
- Rzadkie, ale poważne ryzyko hipoglikemii. ALA może wywołać autoimmunologiczny zespół insulinowy u osób genetycznie podatnych; komitet ds. bezpieczeństwa EMA zalecił dodanie tego ostrzeżenia do informacji o produkcie, a EFSA nie mogła wskazać dawki, poniżej której zespół nie wystąpi.
Źródła
- Turck D, Castenmiller J, de Henauw S, et al. (EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens). Scientific opinion on the relationship between intake of alpha-lipoic acid (thioctic acid) and the risk of insulin autoimmune syndrome. EFSA J. 2021;19(6):e06577. PubMed.
- Hermann R, Mungo J, Cnota PJ, Ziegler D. Enantiomer-selective pharmacokinetics, oral bioavailability, and sex effects of various alpha-lipoic acid dosage forms. Clin Pharmacol. 2014;6:195–204. PubMed.
- Teichert J, Hermann R, Ruus P, Preiss R. Plasma kinetics, metabolism, and urinary excretion of alpha-lipoic acid following oral administration in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2003;43(11):1257–1267. PubMed.
- Breithaupt-Grögler K, Niebch G, Schneider E, et al. Dose-proportionality of oral thioctic acid–coincidence of assessments via pooled plasma and individual data. Eur J Pharm Sci. 1999;8(1):57–65. PubMed.
- Keith DJ, Butler JA, Bemer B, et al. Age and gender dependent bioavailability of R- and R,S-α-lipoic acid: a pilot study. Pharmacol Res. 2012;66(3):199–206. PubMed.
- Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia. 1995;38(12):1425–1433. PubMed.
- Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care. 1999;22(8):1296–1301. PubMed.
- Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ, et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial. Diabetes Care. 2003;26(3):770–776. PubMed.
- Ziegler D, Ametov A, Barinov A, et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care. 2006;29(11):2365–2370. PubMed.
- Ziegler D, Low PA, Litchy WJ, et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with α-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care. 2011;34(9):2054–2060. PubMed.
- Ziegler D, Nowak H, Kempler P, et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med. 2004;21(2):114–121. PubMed.
- Han T, Bai J, Liu W, Hu Y. A systematic review and meta-analysis of α-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. Eur J Endocrinol. 2012;167(4):465–471. PubMed.
- McIlduff CE, Rutkove SB. Critical appraisal of the use of alpha lipoic acid (thioctic acid) in the treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy. Ther Clin Risk Manag. 2011;7:377–385. PubMed.
- Ziegler D. Pathogenetic treatments for diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Res Clin Pract. 2023;206(Suppl 1):110764. PubMed.
- Kucukgoncu S, Zhou E, Lucas KB, Tek C. Alpha-lipoic acid (ALA) as a supplementation for weight loss: results from a meta-analysis of randomized controlled trials. Obes Rev. 2017;18(5):594–601. PubMed.
- Namazi N, Larijani B, Azadbakht L. Alpha-lipoic acid supplement in obesity treatment: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Clin Nutr. 2018;37(2):419–428. PubMed.
- Jibril AT, Jayedi A, Shab-Bidar S. Efficacy and safety of oral alpha-lipoic acid supplementation for type 2 diabetes management: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized trials. Endocr Connect. 2022;11(10):e220322. PubMed.
- Mohammadi S, Ashtary-Larky D, Alaghemand N, et al. Effects of alpha-lipoic acid supplementation on cardiometabolic risk factors: A systematic review and dose-response meta-analysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2026;36(2):104370. PubMed.
- Gullo D, Evans JL, Sortino G, et al. Insulin autoimmune syndrome (Hirata Disease) in European Caucasians taking α-lipoic acid. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81(2):204–209. PubMed.
- Gleiter CH, Schreeb KH, Freudenthaler S, et al. Lack of interaction between thioctic acid, glibenclamide and acarbose. Br J Clin Pharmacol. 1999;48(6):819–825. PubMed.
- Gal EM. Reversal of selective toxicity of (-)-alpha-lipoic acid by thiamine in thiamine-deficient rats. Nature. 1965;207(996):535. PubMed.