Sildenafil, sprzedawany pod nazwą Viagra, był pierwszym doustnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5). Wzmacnia sygnał tlenku azotu, który rozkurcza mięśniówkę gładką w prąciu oraz w naczyniach krwionośnych płuc. FDA (amerykańska Agencja Żywności i Leków) zatwierdziła preparat Viagra w leczeniu zaburzeń erekcji (ED) w marcu 1998 r. Pod nazwą handlową Revatio ta sama cząsteczka jest zatwierdzona w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) i podawana trzy razy na dobę.
Tym, co odróżnia sildenafil od tadalafilu (Cialis), jest jego krótki okres półtrwania wynoszący około 4 godzin. Przyjmuje się go doraźnie około godzinę przed współżyciem, a posiłek bogaty w tłuszcze spowalnia jego działanie. Jest również mniej selektywny wobec PDE6 – enzymu siatkówkowego odpowiadającego za charakterystyczne działanie niepożądane w postaci widzenia z niebieskawym zabarwieniem. Poza medycyną sildenafil jest lekiem najczęściej wykrywanym jako ukryty składnik suplementów wspomagających sprawność seksualną, przed którymi ostrzega FDA, a osoby stosujące steroidy anaboliczne zgłaszają przyjmowanie go bez wskazań lekarskich częściej niż inni bywalcy siłowni.
Ta strona podsumowuje informacje zawarte w charakterystykach produktu FDA, badaniach klinicznych oraz komunikatach organów regulacyjnych. Ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie stanowi porady medycznej.
| Właściwość | Szczegóły |
|---|---|
| Klasa leku | Inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) |
| Marki / rejestracja | Viagra (Pfizer, obecnie Viatris): FDA 27 marca 1998 r. (NDA 020895); UE 14 września 1998 r. Revatio w PAH: FDA 3 czerwca 2005 r. (NDA 021845). Dostępne leki generyczne |
| Droga podania | Tabletki doustne; Revatio również jako zawiesina doustna i roztwór do wstrzykiwań dożylnych |
| Moce dawki | Viagra 25, 50 i 100 mg; Revatio tabletki 20 mg, zawiesina 10 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań 10 mg/12,5 mL |
| Zarejestrowane dawki | ED: 50 mg doraźnie około 1 h przed współżyciem (zakres 25–100 mg), najwyżej raz na dobę. PAH: 20 mg trzy razy na dobę (do 80 mg trzy razy na dobę) |
| Czas do stężenia maksymalnego | 30–120 min, mediana 60 min (na czczo) |
| Okres półtrwania (według charakterystyki) | Około 4 h, zarówno dla sildenafilu, jak i jego aktywnego metabolitu |
| Metabolizm | Głównie CYP3A4, częściowo CYP2C9, w wątrobie |
| Status w USA | Wyłącznie na receptę (Rx). W Wielkiej Brytanii preparat 50 mg (Viagra Connect) jest lekiem wydawanym w aptece bez recepty |
| Status WADA | Nie figuruje na Liście zabronionych substancji i metod 2026 |
Czym jest
Sildenafil ma wzór sumaryczny C₂₂H₃₀N₆O₄S i masę cząsteczkową 474,6 g/mol (PubChem). W tabletkach występuje w postaci soli cytrynianowej (masa cząsteczkowa 666,7), w ilościach odpowiadających 25, 50 lub 100 mg sildenafilu w przeliczeniu na zasadę (Viagra label).
Związek opracowano w ośrodku badawczym firmy Pfizer w Sandwich w Wielkiej Brytanii pod kodem UK-92,480. Początkowo rozwijano go jako potencjalny lek na dławicę piersiową, następnie ukierunkowano na leczenie zaburzeń erekcji, a później także nadciśnienia płucnego (Ghofrani et al., Nat Rev Drug Discov 2006). W pierwszej publikacji farmakologicznej podano wartość IC50 dla PDE5 (stężenie hamujące połowę aktywności enzymu) wynoszącą 0,0039 µM, czyli 3,9 nM. U 12 mężczyzn z zaburzeniami erekcji bez ustalonej przyczyny organicznej lek wydłużył czas trwania i zwiększył sztywność wzwodu w odpowiedzi na wzrokową stymulację seksualną (Boolell et al., Int J Impot Res 1996).
Mechanizm działania
Podczas stymulacji seksualnej zakończenia nerwowe uwalniają tlenek azotu w tkance erekcyjnej. Tlenek azotu zwiększa stężenie cyklicznego GMP (cGMP) w komórkach mięśni gładkich, co powoduje rozkurcz mięśniówki i napływ krwi. PDE5 to enzym rozkładający cGMP. Sildenafil blokuje PDE5, dzięki czemu stężenie cGMP dłużej utrzymuje się na podwyższonym poziomie.
Charakterystyka produktu jednoznacznie podkreśla dwie kwestie: sildenafil nie wywiera bezpośredniego działania rozkurczającego na izolowaną ludzką tkankę erekcyjną, a w zalecanych dawkach nie działa bez stymulacji seksualnej. PDE5 występuje również w płytkach krwi, mięśniach gładkich naczyń, mięśniach szkieletowych, płucach i innych narządach. Jego rola w naczyniach krwionośnych płuc stanowi podstawę zastosowania w PAH.
Selektywność
Selektywność sildenafilu in vitro wobec PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami, według charakterystyki produktu:
| Enzym | Główne znaczenie | Selektywność wobec PDE5 w porównaniu z tym enzymem |
|---|---|---|
| PDE6 | Siatkówka (przekazywanie sygnałów świetlnych) | Około 10-krotna |
| PDE1 | Mózg, serce, naczynia krwionośne | Ponad 80-krotna |
| PDE3 | Kurczliwość mięśnia sercowego | Około 4000-krotna |
| PDE2, PDE4, PDE7–PDE11 | Różne tkanki | Ponad 700-krotna |
Uważa się, że niewielki margines selektywności względem PDE6 tłumaczy przemijające zaburzenia widzenia barw obserwowane przy wyższych dawkach.
Sildenafil a tadalafil
Oba leki mają ten sam mechanizm działania i większość ostrzeżeń. Różnią się głównie czasem działania oraz selektywnością (Viagra label; Cialis label):
| Cecha | Sildenafil (Viagra) | Tadalafil (Cialis) |
|---|---|---|
| Końcowy okres półtrwania | Około 4 h | 17,5 h |
| Okno działania według charakterystyki | Efekt w badaniu RigiScan do 4 h, słabszy niż po 2 h | Poprawa funkcji erekcyjnych utrzymująca się do 36 h |
| Wpływ posiłku bogatego w tłuszcze | Opóźnienie stężenia maksymalnego o ≈ 60 min, stężenie maksymalne niższe o 29% | Brak |
| Selektywność względem PDE6 (siatkówka) | Około 10-krotna | 700-krotna |
| Selektywność względem PDE11 | Ponad 700-krotna | Od 14- do 40-krotnej |
| Zarejestrowane schematy w ED | Wyłącznie doraźnie | Doraźnie lub 2,5–5 mg raz na dobę |
| Inne zarejestrowane wskazania | PAH (jako Revatio) | BPH; PAH (jako Adcirca) |
| Azotany po przyjęciu dawki | Według charakterystyki bezpieczny odstęp czasu jest nieznany | Co najmniej 48 h, pod ścisłym nadzorem lekarskim |
Farmakokinetyka
Na podstawie charakterystyk produktów Viagra i Revatio (Viagra label; Revatio label):
| Parametr | Wartość |
|---|---|
| Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym | Średnio 41% (zakres 25–63%) |
| Czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego (na czczo) | 30–120 min, mediana 60 min |
| Posiłek bogaty w tłuszcze | Opóźnienie stężenia maksymalnego o ≈ 60 min; stężenie maksymalne niższe o 29% |
| Proporcjonalność do dawki | Tak, w zakresie 25–100 mg |
| Objętość dystrybucji | ≈ 105 L |
| Wiązanie z białkami osocza | ≈ 96% (sildenafil i jego główny metabolit) |
| Metabolizm | CYP3A4 (główny szlak) i CYP2C9 (szlak poboczny), do N-demetylosildenafilu |
| Aktywny metabolit | Około 50% siły działania związku macierzystego wobec PDE5 przy ≈ 40% jego stężenia w osoczu; odpowiada za ≈ 20% działania |
| Końcowy okres półtrwania | Około 4 h (sildenafil i metabolit) |
| Wydalanie | ≈ 80% z kałem, ≈ 13% z moczem, w postaci metabolitów |
| Stężenie w osoczu po dawce 100 mg | Maksymalnie ≈ 440 ng/mL; ≈ 2 ng/mL po 24 h |
Ekspozycja na lek jest wyższa w kilku grupach pacjentów, dlatego charakterystyka produktu sugeruje rozważenie u nich dawki początkowej 25 mg:
| Grupa | Zmiana ekspozycji na sildenafil |
|---|---|
| Zdrowi mężczyźni w wieku 65 lat i starsi | Całkowite AUC +84% (frakcja niezwiązana leku +45%) |
| Łagodne do umiarkowanego zaburzenie czynności wątroby (Child-Pugh A–B) | AUC +85%, stężenie maksymalne +47% |
| Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min) | AUC i stężenie maksymalne w przybliżeniu podwojone |
| Łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek | Bez zmian |
Oszacowano, że w nasieniu po 90 minutach od przyjęcia leku pojawia się mniej niż 0,001% podanej dawki.
Zatwierdzone zastosowanie medyczne
Viagra jest zatwierdzona wyłącznie w leczeniu zaburzeń erekcji. Lek nie jest wskazany do stosowania u kobiet ani u osób poniżej 18. roku życia (Drugs@FDA, NDA 020895). Komisja Europejska wydała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu 14 września 1998 r. (EMA).
Revatio jest zatwierdzony w leczeniu PAH (grupa I według WHO) u dorosłych w celu poprawy wydolności wysiłkowej i opóźnienia pogorszenia stanu klinicznego, a także u dzieci i młodzieży w wieku 1–17 lat (Drugs@FDA, NDA 021845).
| Wskazanie | Zarejestrowana dawka |
|---|---|
| ED (Viagra) | 50 mg około 1 h przed współżyciem (przyjmowane od 30 min do 4 h wcześniej); możliwość dostosowania do 25 lub 100 mg. Nie częściej niż raz na dobę |
| ED przy jednoczesnym stosowaniu alfa-adrenolityku, rytonawiru lub silnych inhibitorów CYP3A4 | Rozpocząć od 25 mg; z rytonawirem nie więcej niż 25 mg w ciągu 48 h |
| PAH, dorośli (tabletki lub zawiesina Revatio) | 20 mg trzy razy na dobę; dawkę można zwiększyć maksymalnie do 80 mg trzy razy na dobę |
| PAH, dorośli (roztwór do wstrzykiwań Revatio) | 10 mg w bolusie dożylnym trzy razy na dobę |
| PAH, dzieci | 10 mg trzy razy na dobę przy masie ciała do 20 kg; 20 mg trzy razy na dobę powyżej 20 kg; do 40 mg trzy razy na dobę powyżej 45 kg |
W listopadzie 2017 r. brytyjski organ rejestracyjny zmienił kategorię dostępności preparatu Viagra Connect (sildenafil 50 mg) z leku wydawanego wyłącznie na receptę na lek wydawany w aptece przez farmaceutę dla mężczyzn powyżej 18. roku życia z zaburzeniami erekcji. Preparat jest sprzedawany po rozmowie z farmaceutą i nie może być wydawany mężczyznom z ciężkimi chorobami układu krążenia, wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, niewydolnością wątroby, ciężką niewydolnością nerek ani osobom przyjmującym określone leki wchodzące w interakcje (MHRA 2017).
Co pokazują badania
Zaburzenia erekcji
Sildenafil oceniano w 21 randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo, trwających do 6 miesięcy i obejmujących ponad 3000 mężczyzn w wieku 19–87 lat; we wszystkich 21 badaniach lek okazał się skuteczniejszy niż placebo (Viagra label).
Główna publikacja rejestracyjna łączyła wyniki dwóch badań (Goldstein et al., NEJM 1998):
- Badanie zależności odpowiedzi od dawki (532 mężczyzn, 24 tygodnie). Funkcje erekcyjne poprawiały się wraz ze wzrostem dawki od 25 do 100 mg. Przy dawce 100 mg średni wynik zdolności do osiągnięcia wzwodu podwoił się – z 2,0 do 4,0 w skali do 5.
- Badanie z elastycznym doborem dawki (329 mężczyzn, 12 tygodni). W ostatnich 4 tygodniach udanych było 69% prób podjęcia stosunku podczas stosowania sildenafilu wobec 22% w grupie placebo, co odpowiadało 5,9 wobec 1,5 udanej próby miesięcznie.
- Faza przedłużona z otwartą próbą. Spośród 225 mężczyzn, którzy do niej przystąpili, 92% ukończyło kolejne 32 tygodnie leczenia.
W czterech badaniach ze stałą dawką (1797 mężczyzn, 12–24 tygodnie) odsetek badanych zgłaszających poprawę erekcji wynosił:
| Grupa | Zgłaszana poprawa erekcji |
|---|---|
| Placebo | 24% |
| Sildenafil 25 mg | 63% |
| Sildenafil 50 mg | 74% |
| Sildenafil 100 mg | 82% |
Dzienniczki prowadzone przez około 1600 mężczyzn wykazały brak zmian w częstości podejmowania prób współżycia (około dwa razy w tygodniu). Zmieniła się natomiast skuteczność: udanych było około 66% prób po przyjęciu sildenafilu wobec około 20% po placebo.
Charakterystyka produktu przedstawia również wyniki w grupach trudniejszych do leczenia:
| Populacja | Poprawa erekcji, sildenafil vs placebo | Udane próby współżycia, sildenafil vs placebo |
|---|---|---|
| Cukrzyca (n = 268) | 57% vs 10% | 48% vs 12% |
| Uszkodzenie rdzenia kręgowego (n = 178, badanie krzyżowe) | 83% vs 12% | 59% vs 13% |
| Stan po radykalnej prostatektomii (wszystkie badania) | 43% vs 15% | — |
| Psychogenne zaburzenia erekcji (podgrupy, n = 328) | 84% vs 26% | 70% vs 29% (n = 178) |
Porównanie z innymi inhibitorami PDE5
W metaanalizie sieciowej obejmującej 82 badania randomizowane (47 626 pacjentów) porównano standardowe dawki początkowe (Chen et al., Eur Urol 2015):
- sildenafil w dawce 50 mg wykazał najwyższą skuteczność, ale wiązał się również z najwyższą ogólną częstością zdarzeń niepożądanych;
- tadalafil w dawce 10 mg charakteryzował się pośrednią skutecznością oraz najniższą ogólną częstością zdarzeń niepożądanych.
Wybór między nimi stanowi kompromis między siłą działania, działaniami niepożądanymi a czasem utrzymywania się efektu. Długo działającą alternatywę omówiono szczegółowo na stronie poświęconej tadalafilowi.
Tętnicze nadciśnienie płucne
W badaniu SUPER 278 pacjentów z objawowym PAH przydzielono losowo do grupy placebo lub sildenafilu w dawce 20, 40 albo 80 mg trzy razy na dobę przez 12 tygodni (Galiè et al., NEJM 2005):
| Dawka (trzy razy na dobę) | Skorygowana względem placebo poprawa dystansu 6-minutowego marszu |
|---|---|
| 20 mg | 45 m (+13,0%) |
| 40 mg | 46 m (+13,3%) |
| 80 mg | 50 m (+14,7%) |
Wszystkie trzy dawki obniżały ciśnienie w tętnicy płucnej i poprawiały klasę czynnościową, jednak częstość pogorszenia stanu klinicznego w ciągu 12 tygodni nie różniła się od placebo. Poszczególne dawki nie różniły się między sobą pod względem skuteczności, a w charakterystyce preparatu Revatio zaznaczono brak dodatkowych korzyści ze stosowania dawek wyższych niż 20 mg trzy razy na dobę w tym badaniu.
W badaniu PACES-1 u 267 pacjentów przyjmujących już dożylny epoprostenol dołączono sildenafil lub placebo na 16 tygodni. Dystans marszu wydłużył się o 26 m bardziej w grupie sildenafilu (95% CI 10,8–41,2), a u pacjentów z grupy placebo prawdopodobieństwo wystąpienia pogorszenia klinicznego było około 3 razy wyższe (Revatio label).
Wysiłek fizyczny na wysokości i na poziomie morza
Ponieważ sildenafil rozszerza naczynia krwionośne płuc, badano go pod kątem przeciwdziałania nadciśnieniu płucnemu wywołanemu niskim stężeniem tlenu:
| Badanie | Projekt | Główny wynik |
|---|---|---|
| Ghofrani et al., Ann Intern Med 2004 | 14 zdrowych alpinistów, 50 mg vs placebo, układ krzyżowy; oddychanie mieszaniną z 10% tlenu na małej wysokości oraz w bazie pod Mount Everestem | W warunkach hipoksji na małej wysokości maksymalne obciążenie 172,5 W vs 130,6 W. W bazie górskiej wyższe obciążenie maksymalne i rzut serca, niższe ciśnienie w tętnicy płucnej. Nie badano warunków prawidłowego stężenia tlenu |
| Hsu et al., J Appl Physiol 2006 | 10 wytrenowanych mężczyzn, 50 mg, 100 mg lub placebo, jazda na rowerze na poziomie morza oraz na symulowanej wysokości 3874 m | Brak wpływu na jakikolwiek parametr na poziomie morza. Na symulowanej wysokości jazda na czas na dystansie 6 km była o 15% szybsza, za co odpowiadała podgrupa osób reagujących na lek („responders”) |
O „pompie mięśniowej” i wzroście mięśni. Sildenafil bywa promowany jako środek poprawiający ukrwienie mięśni, dający efekt „pompy” lub zwiększający wydolność. Jedyne badanie kontrolowane z udziałem wytrenowanych mężczyzn na poziomie morza nie wykazało żadnego wpływu na parametry sercowo-naczyniowe ani wydolnościowe. Obserwowane korzyści ograniczały się do warunków niskiego stężenia tlenu. Żadne kontrolowane badanie u ludzi nie wykazało, aby sildenafil zwiększał masę mięśniową lub siłę.
Nieudane zastosowanie w ciąży
Sildenafil badano jako środek mający poprawiać przepływ łożyskowy w ciężkim, wczesnym zahamowaniu wzrastania płodu. W holenderskim badaniu STRIDER 216 kobiet w ciąży przydzielono losowo do grupy przyjmującej 25 mg trzy razy na dobę lub placebo; badanie przerwano przedwcześnie w 2018 r. (Pels et al., JAMA Netw Open 2020):
- pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon okołoporodowy lub ciężka choroba noworodka) wystąpił u 60,2% w grupie sildenafilu wobec 54,2% w grupie placebo (RR 1,11; 95% CI 0,88–1,40);
- nadciśnienie płucne u noworodka wystąpiło u 18,8% wobec 5,1% (RR 3,67; 95% CI 1,28–10,51).
Autorzy podsumowali, że sildenafil nie przyniósł korzyści i może zwiększać ryzyko nadciśnienia płucnego u noworodków.
Płodność
Pojedyncze dawki 100 mg nie miały wpływu na ruchliwość ani morfologię plemników u zdrowych ochotników. U szczurów dawki powodujące ekspozycję ponad 25-krotnie przewyższającą ekspozycję u ludzi nie upośledzały płodności (Viagra label).
Działania niepożądane i ryzyko
Częste działania niepożądane
Dane z badań fazy II/III ze stałą dawką zawarte w charakterystyce produktu:
| Działanie niepożądane | Placebo (n = 607) | 25 mg (n = 312) | 50 mg (n = 511) | 100 mg (n = 506) |
|---|---|---|---|---|
| Ból głowy | 7% | 16% | 21% | 28% |
| Uderzenia gorąca (zaczerwienienie twarzy) | 2% | 10% | 19% | 18% |
| Niestrawność (dyspepsja) | 2% | 3% | 9% | 17% |
| Zaburzenia widzenia | 1% | 1% | 2% | 11% |
| Uczucie zatkanego nosa | 2% | 4% | 4% | 9% |
| Ból pleców | 2% | 3% | 4% | 4% |
| Ból mięśni (mialgia) | 1% | 2% | 2% | 4% |
| Zawroty głowy | 2% | 3% | 4% | 3% |
Większość działań niepożądanych nasila się wraz ze wzrostem dawki. Mimo to w badaniach kontrolowanych placebo jedynie 2,5% uczestników przerwało przyjmowanie sildenafilu z powodu działań niepożądanych, w porównaniu z 2,3% w grupie placebo. Wśród pacjentów z PAH krwawienia z nosa wystąpiły u 13% osób, u których nadciśnienie płucne było związane z chorobą tkanki łącznej.
Wzrok
„Zaburzenia widzenia” w badaniach obejmowały głównie łagodne, przemijające zabarwienie widzianego obrazu, niekiedy z nadwrażliwością na światło lub niewyraźnym widzeniem. Po pojedynczych dawkach 100 i 200 mg rozróżnianie barw (zwłaszcza niebieskiej i zielonej) ulegało krótkotrwałemu pogorszeniu w okolicach stężenia maksymalnego leku, co odpowiada hamowaniu PDE6. Dawki do dwukrotności dawki maksymalnej nie wpływały na ostrość wzroku ani ciśnienie wewnątrzgałkowe.
Nagła utrata wzroku. Nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (NAION), czyli niedokrwienne uszkodzenie nerwu wzrokowego, była rzadko zgłaszana podczas stosowania wszystkich inhibitorów PDE5. Częstość podstawowa tego schorzenia wynosi 2,5–11,8 przypadku na 100 000 mężczyzn w wieku 50 lat i starszych rocznie. W dwóch badaniach obserwacyjnych przytoczonych w charakterystyce produktu stwierdzono w przybliżeniu dwukrotny wzrost ryzyka w krótkim czasie po przyjęciu inhibitora PDE5 (2,15; 95% CI 1,06–4,34 oraz 2,27; 95% CI 0,99–5,20), jednak w charakterystyce zaznaczono, że związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony. Brakuje kontrolowanych danych u mężczyzn ze zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki (retinitis pigmentosa).
Azotany i „poppers”: niebezpieczne połączenie
Sildenafil jest przeciwwskazany u osób przyjmujących jakiekolwiek donory tlenku azotu, zarówno regularnie, jak i doraźnie. Dotyczy to nitrogliceryny i innych azotanów stosowanych w dławicy piersiowej, a także używanych rekreacyjnie środków typu „poppers” (takich jak azotyn amylu), wymienionych w ulotce dla pacjenta. Takie połączenie może doprowadzić do niebezpiecznego spadku ciśnienia tętniczego.
W przeciwieństwie do charakterystyki tadalafilu, charakterystyka preparatu Viagra nie określa bezpiecznego odstępu czasu przed podaniem azotanów. Stężenie w osoczu po 24 godzinach od przyjęcia dawki 100 mg wynosi około 2 ng/mL (wobec stężenia maksymalnego około 440 ng/mL), jednak jest od 3 do 8 razy wyższe u starszych mężczyzn, osób z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów przyjmujących inhibitory CYP3A4. W charakterystyce wskazano, że nie wiadomo, czy po upływie 24 godzin azotany można podać bezpiecznie. Przeciwwskazane jest również jednoczesne stosowanie stymulatorów cyklazy guanylowej, takich jak riocyguat.
Ciśnienie tętnicze, alfa-adrenolityki i alkohol
Sam sildenafil w pojedynczej dawce 100 mg obniżał ciśnienie tętnicze w pozycji siedzącej u zdrowych ochotników maksymalnie o 8,3/5,3 mm Hg, przy czym największy spadek występował po 1–2 godzinach od podania. Efekt był zbliżony po dawkach 25, 50 i 100 mg.
Przy jednoczesnym stosowaniu alfa-adrenolityku doksazosyny w trzech badaniach krzyżowych u mężczyzn z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) odnotowano następujące maksymalne spadki ciśnienia skurczowego po odjęciu efektu placebo:
| Dawka sildenafilu z doksazosyną | W pozycji leżącej (95% CI) | W pozycji stojącej (95% CI) |
|---|---|---|
| 25 mg (n = 17) | 7,4 mm Hg (od −0,9 do 15,7) | 6,0 mm Hg (od −0,8 do 12,8) |
| 50 mg (n = 19) | 9,1 mm Hg (5,5–12,7) | 11,6 mm Hg (7,3–15,9) |
| 100 mg (n = 20) | 7,9 mm Hg (4,6–11,1) | 4,3 mm Hg (od −1,8 do 10,3) |
U części mężczyzn wystąpiło objawowe niedociśnienie tętnicze. W pierwszej grupie 4 mężczyzn otrzymujących dawkę 100 mg wraz z doksazosyną u jednego uczestnika wystąpiło niedociśnienie ortostatyczne trwające 8 godzin, w związku z czym w protokole zmniejszono dawkę do 25 mg. Charakterystyka produktu wymaga zatem, aby przed włączeniem sildenafilu w najniższej dawce stan pacjenta przyjmującego alfa-adrenolityk był stabilny.
Inne połączenia opisane w charakterystyce:
- Amlodypina (lek przeciwnadciśnieniowy) oraz sildenafil 100 mg: dodatkowy spadek ciśnienia o 8/7 mm Hg.
- Alkohol (0,5 g/kg, stężenie alkoholu we krwi ≈ 0,08%) oraz sildenafil 50 mg: brak dodatkowego spadku ciśnienia tętniczego w porównaniu z samym alkoholem. Dawki 100 mg nie badano.
Choroby serca
Aktywność seksualna wiąże się z pewnym ryzykiem kardiologicznym, dlatego zgodnie z charakterystyką sildenafil nie powinien być co do zasady stosowany przez mężczyzn, którym odradza się podejmowanie współżycia. Brakuje kontrolowanych danych u mężczyzn po zawale serca, udarze mózgu lub zagrażających życiu zaburzeniach rytmu serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ze spoczynkowym ciśnieniem tętniczym poniżej 90/50 lub powyżej 170/110 mm Hg, z niewydolnością serca lub niestabilną dławicą piersiową. Zaleca się ostrożność w przypadku zwężenia zastawki aortalnej i innych postaci zawężania drogi odpływu.
W badaniu z udziałem 144 mężczyzn z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową ograniczającą wysiłek pojedyncza dawka 100 mg nie skróciła czasu do wystąpienia dławicy wymuszającej przerwanie wysiłku (423,6 vs 403,7 sekundy po placebo). Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zawały serca, nagłe zgony sercowe, udary mózgu i zaburzenia rytmu w związku czasowym ze stosowaniem sildenafilu, głównie u mężczyzn z istniejącymi wcześniej czynnikami ryzyka. W charakterystyce zaznaczono, że nie można ustalić, czy zdarzenia te były wywołane przez sildenafil, aktywność seksualną czy chorobę podstawową.
Priapizm i utrata słuchu
- Priapizm. Niezbyt często zgłaszano erekcje trwające dłużej niż 4 godziny oraz priapizm (bolesne wzwody utrzymujące się ponad 6 godzin). Nieleczony priapizm może prowadzić do trwałego uszkodzenia tkanki erekcyjnej. Ostrożność zaleca się u osób z deformacjami anatomicznymi prącia (w tym chorobą Peyroniego) oraz z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, szpiczakiem mnogim lub białaczką.
- Nagła utrata słuchu, niekiedy z szumami usznymi i zawrotami głowy, była zgłaszana w związku czasowym ze stosowaniem inhibitorów PDE5.
Interakcje za pośrednictwem CYP3A4
| Jednocześnie podawany lek | Wpływ na ekspozycję na sildenafil |
|---|---|
| Rytonawir 500 mg dwa razy na dobę | AUC około 11-krotnie wyższe; stężenie maksymalne 4-krotnie wyższe; po 24 h nadal obecne ≈ 200 ng/mL |
| Sakwinawir 1200 mg trzy razy na dobę | AUC +210%, stężenie maksymalne +140% |
| Erytromycyna 500 mg dwa razy na dobę | AUC +182%, stężenie maksymalne +160% |
| Cymetydyna 800 mg | Stężenie w osoczu +56% |
| Bozentan 125 mg dwa razy na dobę (induktor) | AUC −63%, stężenie maksymalne −55% |
Przewiduje się, że ketokonazol i itrakonazol działają co najmniej tak silnie jak sakwinawir, natomiast silne induktory, takie jak ryfampicyna, jeszcze bardziej obniżają stężenie leku. Sam sildenafil jest jedynie słabym inhibitorem enzymów CYP i nie wpływał na farmakokinetykę warfaryny ani tolbutamidu. Nie nasilał również wpływu kwasu acetylosalicylowego na czas krwawienia.
Wysokie dawki i przedawkowanie
U zdrowych ochotników otrzymujących pojedyncze dawki do 800 mg występowały tego samego rodzaju działania niepożądane co po niższych dawkach, ale pojawiały się one częściej i miały większe nasilenie. Po dawkach 200–800 mg zgłaszano niskie ciśnienie tętnicze, omdlenia i przedłużone wzwody. Nie oczekuje się, aby dializa była skuteczna, ponieważ sildenafil silnie wiąże się z białkami osocza.
Dzieci z PAH
W badaniach pediatrycznych preparatu Revatio zgony występowały częściej przy wyższych dawkach: 9,1% (5/55), 13,5% (10/74) i 22% (22/100) odpowiednio w grupach niskiej, średniej i wysokiej dawki. Zgony przypisano progresji PAH, a badanie u dorosłych nie potwierdziło tego sygnału. Charakterystyka produktu ogranicza maksymalną dawkę u dzieci o masie ciała powyżej 45 kg do 40 mg trzy razy na dobę (Revatio label).
Kto nie powinien go stosować
Zgodnie z charakterystyką produktu sildenafil jest przeciwwskazany u osób, które:
- przyjmują jakiekolwiek donory tlenku azotu (organiczne azotany lub azotyny), regularnie bądź doraźnie;
- stosują stymulatory cyklazy guanylowej, takie jak riocyguat;
- mają rozpoznaną nadwrażliwość na sildenafil.
Łączenie preparatu Viagra z lekiem Revatio, innym inhibitorem PDE5 (takim jak tadalafil) lub innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji nie zostało przebadane i nie jest zalecane. Sildenafil nie chroni przed zakażeniami przenoszonymi drogą płciową.
Stosowanie poza medycyną
W badaniu ankietowym obejmującym 219 członków klubów fitness w San Francisco 40 osób stosujących steroidy anaboliczne przyjmowało znacznie więcej środków wspomagających sylwetkę lub wydolność niż osoby niestosujące steroidów (średnio 8,7 vs 3,7). Leki na zaburzenia erekcji – w szczególności tadalafil i sildenafil – należały do leków na receptę, które badani z tej grupy częściej przyjmowali poza wskazaniami medycznymi (Ip et al., Res Social Adm Pharm 2019).
Sildenafil nie jest wymieniony na liście antydopingowej Światowej Agencji Antydopingowej (WADA), nie jest więc zabroniony w sporcie (WADA 2026 Prohibited List).
Sildenafil nabywany poza apteką wiąże się z dodatkowymi zagrożeniami:
- Ukryty składnik suplementów. Spośród 776 zafałszowanych suplementów diety ujętych w ostrzeżeniach FDA w latach 2007–2016 aż 353 były sprzedawane jako środki poprawiające sprawność seksualną. Sildenafil był najczęściej wykrywanym ukrytym lekiem w tej grupie – znaleziono go w 166 produktach (47,0%) (Tucker et al., JAMA Netw Open 2018).
- Sfałszowane leki. Leki na zaburzenia erekcji są jednym z głównych celów fałszerzy. Brytyjski organ nadzoru poinformował o przejęciu w ciągu pięciu lat niezatwierdzonych i podrobionych leków na zaburzenia erekcji o wartości przekraczającej 50 milionów funtów (MHRA 2017).
- Nieznana dawka i ukryte interakcje. Mężczyzna nieświadomy tego, że przyjmuje sildenafil, nie może uniknąć groźnej interakcji z azotanami, a rzeczywista dawka substancji pozostaje poza kontrolą.
Najważniejsze informacje
- Krótko działający inhibitor PDE5. Okres półtrwania wynosi około 4 godzin, dlatego lek przyjmuje się doraźnie około godzinę przed współżyciem. Tadalafil działa znacznie dłużej.
- Działa wyłącznie przy stymulacji seksualnej. Wzmacnia sygnał tlenku azotu i samoczynnie nie wywołuje erekcji.
- Skuteczny w zaburzeniach erekcji o różnym podłożu. W badaniach ze stałą dawką poprawę erekcji zgłaszało 63–82% badanych wobec 24% przyjmujących placebo, w tym mężczyźni z cukrzycą oraz po uszkodzeniu rdzenia kręgowego.
- Brak udowodnionych korzyści dla wydolności i mięśni na poziomie morza. Poprawa wyników u wytrenowanych mężczyzn występowała wyłącznie w warunkach niskiego stężenia tlenu.
- Nigdy nie łączyć z azotanami ani środkami typu „poppers”. Charakterystyka produktu nie określa bezpiecznego odstępu czasu. Alfa-adrenolityki, inne leki obniżające ciśnienie tętnicze oraz silne inhibitory CYP3A4, takie jak rytonawir, również zwiększają ryzyko.
- Typowe działania niepożądane to ból głowy, uderzenia gorąca i niestrawność. Przemijające zaburzenia widzenia barw występują znacznie częściej niż po tadalafilu (11% przy dawce 100 mg wobec poniżej 0,1% w badaniach tadalafilu). Rzadkie, lecz ciężkie zdarzenia obejmują priapizm, nagłą utratę wzroku i nagłą utratę słuchu.
Źródła
- Pfizer / Viatris. Viagra (sildenafil citrate) tablets, prescribing information. DailyMed; Drugs@FDA, NDA 020895.
- Pfizer / Viatris. Revatio (sildenafil) tablets, oral suspension and injection, prescribing information. DailyMed; Drugs@FDA, NDA 021845.
- Eli Lilly and Company. Cialis (tadalafil) tablets, prescribing information. DailyMed.
- European Medicines Agency. Viagra: EPAR, pozwolenie na dopuszczenie do obrotu wydane 14 września 1998 r. EMA.
- Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. MHRA reclassifies Viagra Connect tablets to a Pharmacy medicine. 28 listopada 2017 r. GOV.UK.
- National Center for Biotechnology Information. Sildenafil, PubChem CID 135398744. PubChem.
- Boolell M, Allen MJ, Ballard SA, et al. Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. Int J Impot Res. 1996;8(2):47–52. PubMed.
- Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2006;5(8):689–702. PubMed.
- Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, et al. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Group. N Engl J Med. 1998;338(20):1397–1404. PubMed.
- Chen L, Staubli SE, Schneider MP, et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction: a trade-off network meta-analysis. Eur Urol. 2015;68(4):674–680. PubMed.
- Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2005;353(20):2148–2157. PubMed.
- Ghofrani HA, Reichenberger F, Kohstall MG, et al. Sildenafil increased exercise capacity during hypoxia at low altitudes and at Mount Everest base camp: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial. Ann Intern Med. 2004;141(3):169–177. PubMed.
- Hsu AR, Barnholt KE, Grundmann NK, et al. Sildenafil improves cardiac output and exercise performance during acute hypoxia, but not normoxia. J Appl Physiol. 2006;100(6):2031–2040. PubMed.
- Pels A, Derks J, Elvan-Taspinar A, et al. Maternal sildenafil vs placebo in pregnant women with severe early-onset fetal growth restriction: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2020;3(6):e205323. PubMed.
- Ip EJ, Doroudgar S, Lau B, Barnett MJ. Anabolic steroid users’ misuse of non-traditional prescription drugs. Res Social Adm Pharm. 2019;15(8):949–952. PubMed.
- Tucker J, Fischer T, Upjohn L, et al. Unapproved pharmaceutical ingredients included in dietary supplements associated with US Food and Drug Administration warnings. JAMA Netw Open. 2018;1(6):e183337. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA 2026 Prohibited List.