Preparaty doustne

Etyloestrenol

Zaktualizowano · 26 źródeł

Etyloestrenol to doustny steroid anaboliczny z rodziny 19-nortestosteronu (nandrolonu). Firma Organon sprzedawała go w Stanach Zjednoczonych pod nazwą Maxibolin – zatwierdzoną przez FDA (amerykańską Agencję Żywności i Leków) w 1964 r. – a w innych krajach pod nazwami takimi jak Orabolin i Orgabolin (Ward et al., J Steroid Biochem 1977; Nilsson et al., Acta Med Scand 1981). Oba amerykańskie preparaty Maxibolin mają obecnie status wycofanych z obrotu (discontinued).

Etyloestrenol ma nietypową historię. Oprócz zastosowania jako ogólny środek „anaboliczny”, w latach 1960. i 1970. badano go głównie jako lek nasilający fibrynolizę (układ organizmu odpowiadający za rozpuszczanie skrzepów krwi), często w skojarzeniu z lekiem przeciwcukrzycowym – fenforminą. Jego najbardziej nietypową cechą chemiczną jest brak grupy 3-ketonowej, której większość steroidów potrzebuje do wiązania z receptorem androgenowym. Badania laboratoryjne i na zwierzętach wskazują, że działa on głównie po przekształceniu w wątrobie do noretandrolonu.

Ta strona podsumowuje dane z rejestrów FDA, starszych badań klinicznych oraz komunikatów organów regulacyjnych. Ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie stanowi porady medycznej.

Właściwość Szczegóły
Klasa leku 17α-alkilowany steroid anaboliczno-androgenny (AAS; pochodna 19-nortestosteronu)
Nazwy handlowe Maxibolin (Organon, USA); Orabolin i Orgabolin na innych rynkach
Droga podania Doustna (tabletki, eliksir)
Dawne moce w USA Tabletki 2 mg; eliksir 2 mg/5 mL
Dawki w cytowanych badaniach 4–8 mg/dobę (badania nad zakrzepicą); 30 mg/dobę przez 4 dni (jedno badanie dotyczące cyklu miesiączkowego)
Okres półtrwania Nie znaleziono opublikowanego okresu półtrwania u ludzi
Kluczowa cecha mechanizmu działania Brak grupy 3-ketonowej; wiązanie z receptorem androgenowym zbyt słabe, by je zmierzyć w jednym z testów; przekształcany do noretandrolonu przez preparaty wątrobowe
Status w USA Zatwierdzony przez FDA w 1964 r.; obie rejestracje NDA wycofane z obrotu; steroid anaboliczny z wykazu III (Schedule III)
Status WADA Zabroniony w każdym czasie (S1.1, wymieniony z nazwy)

Czym jest

Etyloestrenol ma wzór sumaryczny C₂₀H₃₂O i masę cząsteczkowej 288,5 g/mol (PubChem). DEA (amerykańska agencja ds. zwalczania narkotyków) podaje jego nazwę chemiczną jako 17α-etylo-17β-hydroksyestr-4-en (21 CFR 1308.13). Jego budowę najłatwiej zrozumieć w zestawieniu z blisko spokrewnionym związkiem:

Związek Nazwa chemiczna według DEA Różnica
Etyloestrenol 17α-etylo-17β-hydroksyestr-4-en Brak atomu tlenu przy węglu 3
Noretandrolon 17α-etylo-17β-hydroksyestr-4-en-3-on Ten sam szkielet, z grupą 3-ketonową

Oba związki należą do steroidów typu „estr-”, co oznacza, że są pozbawione grupy metylowej przy węglu 19, podobnie jak nandrolon. Oba mają również grupę 17α-etylową. Podobnie jak grupa 17α-metylowa w metylotestosteronie czy oksandrolonie, spowalnia ona rozkład leku w wątrobie i umożliwia podawanie doustne.

Brak grupy 3-ketonowej ma istotne znaczenie. W badaniu wiązania z receptorem z użyciem tkanek szczura i królika powinowactwo etyloestrenolu do receptora androgenowego w mięśniach szkieletowych i gruczole krokowym było zbyt niskie, aby można je było zmierzyć (Saartok et al., Endocrinology 1984). Badania wątrobowe wskazują, w jaki sposób związek ten mimo to wywiera działanie:

Są to wyniki uzyskane u zwierząt i w warunkach in vitro. Sugerują one, że etyloestrenol działa w dużej mierze jako prolek noretandrolonu, jednak przemiana ta nie została równie szczegółowo zbadana u ludzi.

O stosunku działania anabolicznego do androgennego. Etyloestrenol bywa w internecie opisywany jako wysoce „anaboliczny” steroid o słabym działaniu androgennym. W badaniu na szczurach z 1963 r. porównano jego doustną aktywność anaboliczną i androgenną (Arnold et al., Acta Endocrinol 1963), jednak nie mieliśmy dostępu do wartości liczbowych z tej pracy, dlatego nie podajemy współczynnika. Tego rodzaju testy na szczurach nie pozwalają przewidywać działania u ludzi.

Farmakokinetyka

Dane farmakokinetyczne u ludzi są bardzo ograniczone. Nie znaleźliśmy opublikowanych wartości okresu półtrwania, stężenia maksymalnego ani biodostępności u ludzi. W badaniu z 1977 r. analizowano jego metabolizm u ludzi i małp marmozet, ale nie mieliśmy dostępu do pełnego tekstu publikacji (Ward et al., J Steroid Biochem 1977).

Najlepiej opisane dane kinetyczne pochodzą z badań na szczurach, którym podano znakowany izotopowo etyloestrenol przez zgłębnik żołądkowy (Steele et al., Xenobiotica 1981):

Parametr (u szczurów) Wynik
Odsetek wchłoniętej dawki doustnej Około jednej trzeciej
Wydalanie w ciągu 10 dni 17% z moczem, 83% z kałem
Stężenie w tkankach W wątrobie 5–7 razy, a w nerkach 2,5–3 razy wyższe niż średnia w pozostałych tkankach
Związek wykrywany w moczu Wyłącznie niezmieniony etyloestrenol

U bydła zarówno etyloestrenol, jak i noretandrolon są wydalane głównie w postaci tego samego metabolitu – 17α-etylo-5β-estran-3α,17β-diolu, który laboratoria kontrolujące pozostałości wykorzystują do wykrywania nielegalnego stosowania któregokolwiek z tych leków jako stymulatora wzrostu (Van Puymbroeck et al., J Chromatogr B 1999).

Dawne zastosowanie medyczne

FDA zatwierdziła tabletki Maxibolin (NDA 014005) 28 maja 1964 r. jako nową cząsteczkę (new molecular entity), a eliksir Maxibolin (NDA 014006) – 7 stycznia 1965 r. Oba produkty figurują obecnie jako wycofane z obrotu (Drugs@FDA, NDA 014005; Drugs@FDA, NDA 014006). Nie udało nam się odnaleźć w internecie oryginalnej amerykańskiej charakterystyki produktu, dlatego nie podajemy tutaj zatwierdzonych wskazań ani dawek.

Poza Stanami Zjednoczonymi etyloestrenol próbowano stosować w kilku wskazaniach, m.in. w celu zwiększenia masy ciała u dzieci (Borniche, Med Infant 1965) oraz u dzieci chorych na astmę leczonych kortykosteroidami (Kerrebijn and Delver, Scand J Respir Dis Suppl 1969). Większość tych doniesień z lat 1960. i 1970. to niewielkie, niekontrolowane obserwacje lub publikacje bez dostępnych streszczeń, dlatego nie omawiamy ich tu szerzej.

Co pokazują badania

Fibrynoliza i nawracająca zakrzepica żylna

Większość publikacji klinicznych dotyczyła stosowania etyloestrenolu w celu zwiększenia aktywności fibrynolitycznej u osób z jej niskim poziomem wyjściowym. Szwedzki zespół badawczy opublikował serię badań otwartych:

Badanie Projekt i liczba pacjentów (n) Dawka Główny wynik
Nilsson et al., Acta Med Scand 1975 Otwarte, 75 pacjentów (60 z nawracającą zakrzepicą żył głębokich) Fenformina 100 mg + etyloestrenol 8 mg na dobę przez 3–48 miesięcy Aktywność fibrynolityczna wzrosła istotnie po 3 miesiącach (p poniżej 0,001); 9 epizodów zakrzepowych w trakcie leczenia; u jednego pacjenta wystąpiła kwasica mleczanowa
Hedner et al., BMJ 1976 Otwarte, 49 pacjentów z niską aktywnością fibrynolityczną oraz 15 z prawidłową aktywnością Sam etyloestrenol, 8 lub 4 mg/dobę przez 3–17 miesięcy Dawka 8 mg/dobę zwiększała aktywność fibrynolityczną; dawka 4 mg/dobę nie dawała efektu; brak zmian u pacjentów z prawidłową aktywnością wyjściową
Nilsson et al., Acta Med Scand 1981 Otwarte, 21 pacjentów z nawracającą zakrzepicą 6 mg/dobę, do 56 miesięcy Poprawa aktywności fibrynolitycznej; odnotowano istotnie mniejszą częstość zakrzepicy (p poniżej 0,001)

Nie były to badania kontrolowane placebo, dlatego zmniejszenia częstości nawrotów zakrzepicy nie można oddzielić od wpływu przypadku, doboru pacjentów czy innego leczenia.

Etyloestrenol nie był pod tym względem wyjątkiem. U mężczyzn z chorobą niedokrwienną serca wszystkie pięć badanych steroidów 17α-alkilowanych – w tym etyloestrenol – zwiększało aktywność tkankowego aktywatora plazminogenu w osoczu, podczas gdy jedyny badany steroid niealkilowany w pozycji 17α (octan metenolonu) nie wywierał takiego działania (Walker et al., Thromb Diath Haemorrh 1975). W niewielkim badaniu skojarzenia fenforminy z etyloestrenolem stwierdzono, że spadek stężenia fibrynogenu w osoczu wynikał prawdopodobnie ze zmniejszonego wytwarzania fibrynogenu przez wątrobę, a nie z jego szybszego rozpadu (Hickman, J Clin Pathol 1970).

Profilaktyka zakrzepicy po zabiegach chirurgicznych

Największe badanie kontrolowane dało wynik negatywny. W podwójnie zaślepionym badaniu randomizowanym z udziałem 314 pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym skojarzenie fenforminy z etyloestrenolem podnosiło laboratoryjne wskaźniki fibrynolizy, ale nie zmniejszyło częstości pooperacyjnej zakrzepicy żył głębokich (Atkins et al., Thromb Haemost 1978).

Skórne zapalenie naczyń

W niewielkim badaniu podwójnie zaślepionym porównano fenforminę z etyloestrenolem, fenforminę ze stanozololem oraz placebo u 13 pacjentów ze skórnym zapaleniem naczyń (zapaleniem drobnych naczyń krwionośnych skóry). U ośmiu pacjentów nastąpiła znaczna poprawa podczas przyjmowania fenforminy ze steroidem anabolicznym, a niska wyjściowa aktywność fibrynolityczna zapowiadała lepszą odpowiedź na leczenie (Dodman et al., BMJ 1973). Badanie było zbyt małe, aby wykazać wiarygodny efekt samego etyloestrenolu.

Masa mięśniowa, siła i skład ciała

Nie znaleźliśmy żadnego kontrolowanego badania mierzącego wpływ etyloestrenolu na beztłuszczową masę ciała, wielkość mięśni lub siłę u osób dorosłych. Jego reputacja jako środka budującego mięśnie nie znajduje potwierdzenia we współczesnych badaniach z udziałem ludzi.

Działania niepożądane i ryzyko

Wątroba

Etyloestrenol zawiera grupę 17α-alkilową. Przegląd z 2022 r. wskazuje, że steroidy podstawione w pozycji 17α-alkilowej wywołują charakterystyczną postać ostrej cholestazy (spowolnienia odpływu żółci) przebiegającej ze świądem skóry, żółtaczką i ciemnym zabarwieniem moczu, a steroidy anaboliczne jako cała grupa leków wiążą się z plamicą wątrobową (peliosis hepatis – torbielami wypełnionymi krwią w wątrobie) oraz guzami wątroby (Petrovic et al., World J Gastroenterol 2022). Nie znaleźliśmy opublikowanych serii przypadków dotyczących konkretnie etyloestrenolu. Jego główny metabolit, noretandrolon, po podaniu we wlewie do wątroby szczura wywoływał całkowitą cholestazę w ciągu 3 godzin (Phillips et al., Am J Pathol 1978).

Zaburzenia miesiączkowania i wirylizacja u kobiet

  • W serii badań nad zakrzepicą z 1976 r. u 2 z 3 kobiet w wieku rozrodczym wystąpiły nieregularne cykle oraz krwawienia międzymiesiączkowe, które ustąpiły po odstawieniu leku (Hedner et al., BMJ 1976).
  • W badaniu z udziałem kobiet otrzymujących steroidy anaboliczne po owulacji etyloestrenol w dawce 30 mg/dobę przez 4 dni istotnie skracał fazę lutealną (drugą połowę cyklu; p poniżej 0,001), choć autorzy zaznaczyli, że badana próba była niewielka (Bolch and Warren, Am J Obstet Gynecol 1973).

Hamowanie osi hormonalnej

U dojrzewających samic szczurów etyloestrenol hamował owulację w dawkach 100 mikrogramów/dobę lub wyższych, co odpowiada działaniu antygonadotropowemu (hamowaniu hormonów przysadki pobudzających gonady) (Boris et al., Contraception 1972). U dorosłych samców szczurów etyloestrenol wywoływał rozległe uszkodzenie jąder oraz hamował wzrost dodatkowych narządów płciowych (Sarkar and Jogi, Indian J Med Res 1971). Są to wyniki uzyskane u zwierząt; nie znaleziono porównywalnych danych u ludzi dotyczących hamowania wydzielania testosteronu lub produkcji plemników.

Interakcje

  • Doustne leki przeciwzakrzepowe: w liście do redakcji czasopisma Lancet z 1968 r. opisano podejrzenie interakcji między etyloestrenolem a doustnym antykoagulantem fenindionem (Vere and Fearnley, Lancet 1968).
  • Skojarzenie z fenforminą: w największej serii badań oceniającej skojarzenie fenforminy z etyloestrenolem u jednego pacjenta rozwinęła się kwasica mleczanowa (Nilsson et al., Acta Med Scand 1975).

Status prawny i stosowanie poza medycyną

  • Stany Zjednoczone: etyloestrenol jest wymieniony jako steroid anaboliczny w wykazie III (Schedule III) ustawy Controlled Substances Act, pozycja (f)(32) (21 CFR 1308.13). Ponieważ obie rejestracje NDA zostały wycofane, na rynku amerykańskim nie ma żadnego produktu zatwierdzonego przez FDA.
  • Sport: figuruje w kategorii S1.1 steroidy anaboliczno-androgenne na Liście zabronionych substancji i metod Światowej Agencji Antydopingowej (WADA) i jest zabroniony zarówno podczas zawodów, jak i poza nimi (WADA 2026 Prohibited List).
  • Zwierzęta hodowlane: laboratoria kontrolujące pozostałości traktują etyloestrenol i noretandrolon jako nielegalne stymulatory wzrostu u bydła i monitorują wspólny metabolit wydalany z moczem i kałem (Van Puymbroeck et al., J Chromatogr B 1999).

Najważniejsze informacje

  • Doustny steroid z grupy 19-nor pozbawiony grupy 3-ketonowej. Jego własne wiązanie z receptorem androgenowym było w jednym z testów zbyt słabe, by je zmierzyć; w preparatach wątroby szczura i bydła przekształca się głównie do noretandrolonu.
  • Dawniej zatwierdzony, obecnie wycofany z obrotu w USA. Tabletki (2 mg) i eliksir (2 mg/5 mL) Maxibolin zostały zatwierdzone w latach 1964–1965, a obecnie mają status wycofanych z obrotu.
  • Badany głównie w kontekście krzepnięcia krwi, a nie mięśni. Badania otwarte z dawkami 6–8 mg/dobę wykazywały wzrost aktywności fibrynolitycznej, jednak randomizowane badanie z udziałem 314 pacjentów nie wykazało zmniejszenia częstości pooperacyjnej zakrzepicy żylnej.
  • Brak współczesnych danych u ludzi dotyczących mięśni lub siły. Twierdzenia, że jest to silnie „anaboliczny” steroid, nie mają poparcia w badaniach u ludzi; jedyne znalezione porównanie siły działania to test na szczurach z 1963 r.
  • Obowiązują zagrożenia typowe dla całej grupy. Jako steroid 17α-alkilowany niesie grupowe ryzyko cholestatycznego uszkodzenia wątroby; u kobiet przyjmujących dawki terapeutyczne zgłaszano zaburzenia miesiączkowania.
  • Substancja kontrolowana i zabroniona w sporcie. W USA należy do wykazu III (Schedule III) i jest wymieniony na Liście zabronionych substancji i metod WADA.

Źródła

  1. National Center for Biotechnology Information. Ethylestrenol, CID 13765. PubChem. PubChem.
  2. US Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Maxibolin (ethylestrenol) tablet, NDA 014005, Organon USA Inc. FDA.
  3. US Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Maxibolin (ethylestrenol) elixir, NDA 014006, Organon USA Inc. FDA.
  4. Drug Enforcement Administration. Schedule III, 21 CFR 1308.13. eCFR.
  5. World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA.
  6. Saartok T, Dahlberg E, Gustafsson JA. Relative binding affinity of anabolic-androgenic steroids: comparison of the binding to the androgen receptors in skeletal muscle and in prostate, as well as to sex hormone-binding globulin. Endocrinology. 1984;114(6):2100–2106. PubMed.
  7. Steele JW, Boux LJ, Audette RC. Anabolic steroids. Part 3: metabolism of ethylestrenol in rat liver preparations in vitro. Xenobiotica. 1981;11(2):117–121. PubMed.
  8. Steele JW, Boux LJ, Audette RC. Anabolic steroids. Part 2: the disposition of ethylestrenol in the rat. Xenobiotica. 1981;11(2):103–115. PubMed.
  9. Van Puymbroeck M, Kuilman ME, Maas RF, et al. 17alpha-ethyl-5beta-estrane-3alpha, 17beta-diol, a biological marker for the abuse of norethandrolone and ethylestrenol in slaughter cattle. J Chromatogr B Biomed Sci Appl. 1999;728(2):217–232. PubMed.
  10. Arnold A, Potts GO, Beyler AL. Relative oral anabolic to androgenic activity ratios of androisoxazole, ethylestrenol, methylandrostenolisoxazole and testosterone. Acta Endocrinol (Copenh). 1963;44:490–498. PubMed.
  11. Ward RJ, Lawson AM, Shackleton CH. Metabolism of anabolic steroid drugs in man and the marmoset monkey (Callithrix jacchus)–I. Nilevar and Orabolin. J Steroid Biochem. 1977;8(10):1057–1063. PubMed.
  12. Nilsson IM, Hedner U, Isacson S. Phenformin and ethyloestrenol in recurrent venous thrombosis. Acta Med Scand. 1975;198(1-2):107–113. PubMed.
  13. Hedner U, Nilsson IM, Isacson S. Effect of ethyloestrenol on fibrinolysis in the vessel wall. Br Med J. 1976;2(6038):729–731. PubMed; PMC.
  14. Nilsson B, Nilsson IM, Hedner U. Delta 4-ethylestrenol in recurrent deep venous thrombosis. Acta Med Scand. 1981;209(1-2):45–49. PubMed.
  15. Walker ID, Davidson JF, Young P, Conkie JA. Plasma fibrinolytic activity following oral anabolic steroid therapy. Thromb Diath Haemorrh. 1975;34(1):236–245. PubMed.
  16. Hickman JA. Pharmacological enhancement of fibrinolytic activity and 125I-fibrinogen survival. J Clin Pathol. 1970;23(9):797–800. PubMed.
  17. Atkins P, Brown IK, Downie RJ, et al. The value of phenformin and ethyloestrenol in the prevention of deep venous thrombosis in patients undergoing surgery. Thromb Haemost. 1978;39(1):89–96. PubMed.
  18. Dodman B, Cunliffe WJ, Roberts BE, Sibbald R. Clinical and laboratory double-blind investigation on effect of fibrinolytic therapy in patients with cutaneous vasculitis. Br Med J. 1973;2(5858):82–84. PubMed.
  19. Bolch OH Jr, Warren JC. Induction of premature menstruation with anabolic steroids. Am J Obstet Gynecol. 1973;117(1):121–125. PubMed.
  20. Boris A, Trmal T, Nelson EW Jr. Anti-ovulatory effects of some androgenic-myotrophic steroids in the pubertal rat. Contraception. 1972;5(6):489–495. PubMed.
  21. Sarkar SL, Jogi KV. Estrenols and male sex organs. I. Effect of a few structurally related 19-nortestosterone derivatives on sex organs of adult male albino rats. Indian J Med Res. 1971;59(5):768–773. PubMed.
  22. Vere DW, Fearnley GR. Suspected interaction between phenindione and ethyloestrenol. Lancet. 1968;2(7562):281. PubMed.
  23. Petrovic A, Vukadin S, Sikora R, et al. Anabolic androgenic steroid-induced liver injury: an update. World J Gastroenterol. 2022;28(26):3071–3080. PubMed.
  24. Phillips MJ, Oda M, Funatsu K. Evidence for microfilament involvement in norethandrolone-induced intrahepatic cholestasis. Am J Pathol. 1978;93(3):729–744. PubMed.
  25. Borniche P. Action of ethylestrenol, a synthetic anabolic agent, on body weight increase in children [in French]. Med Infant (Paris). 1965;72:445–446. PubMed.
  26. Kerrebijn KF, Delver A. Ethylestrenol (Orgabolin): effects on asthmatic children during corticosteroid treatment. Scand J Respir Dis Suppl. 1969;68:70–77. PubMed.