O azul de metileno (cloreto de metiltionínio) é um corante azul sintético que também é um medicamento de venda sob prescrição. Nos EUA, o produto intravenoso ProvayBlue é aprovado pela FDA (agência reguladora dos EUA) para um único uso: tratar a metemoglobinemia adquirida, uma condição em que uma parte excessiva da hemoglobina do sangue está em uma forma oxidada (metemoglobina) que não consegue transportar oxigênio (ProvayBlue label).

Nos últimos anos, ele também passou a ser vendido pela internet em gotas, comprimidos e cápsulas e promovido para foco, energia, humor e “antienvelhecimento”. Os dois fatos mais importantes para quem lê sobre esses usos: o azul de metileno é um potente inibidor da monoaminoxidase A (MAO-A), e é por isso que sua bula (rótulo da FDA) traz uma advertência em destaque (boxed warning) sobre síndrome serotoninérgica com antidepressivos e opioides, e ele é contraindicado na deficiência de G6PD porque pode destruir os glóbulos vermelhos. As evidências em humanos de benefícios cognitivos ou de longevidade se limitam a alguns poucos estudos pequenos, e um estudo de expectativa de vida em camundongos não encontrou efeito sobre a mediana de vida.

Esta página resume o que a bula da FDA, as agências reguladoras europeias e os estudos clínicos relatam. Ela tem fins exclusivamente educativos e não constitui aconselhamento médico.

Propriedade	Detalhe
Classe do fármaco	Corante tiazínico; agente de oxirredução (redox)
Produto aprovado	ProvayBlue (Provepharm), NDA 204630, aprovado pela FDA em 8 de abril de 2016; Methylthioninium chloride Proveblue na UE desde 6 de maio de 2011
Uso aprovado	Metemoglobinemia adquirida em adultos e crianças
Via e concentração	Intravenosa; 5 mg/mL (10 mg/2 mL e 50 mg/10 mL)
Dose em bula	1 mg/kg IV em 5–30 minutos; uma dose repetida de até 1 mg/kg após 1 hora, se necessário
Meia-vida	≈24 h segundo a bula do ProvayBlue; estudos mais antigos em sangue total relataram ≈5 h
Fato-chave do mecanismo	Inibidor potente e reversível da MAO-A, a base da advertência sobre síndrome serotoninérgica
Advertência em destaque	Síndrome serotoninérgica com fármacos serotoninérgicos e opioides
Contraindicações	Hipersensibilidade grave a corantes tiazínicos; deficiência de G6PD
Status na WADA	Não citado na Lista Proibida de 2026

O que é

O azul de metileno é 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium chloride, fórmula C₁₆H₁₈ClN₃S, massa molecular de 319,86 g/mol na forma anidra (ProvayBlue label). Ele foi desenvolvido pela primeira vez como corante na década de 1870 e ainda é usado como corante biológico em laboratórios e como agente antisséptico e antifúngico em aquários (Operation Supplement Safety).

Sua ação medicinal depende da alternância entre duas formas:

Forma	Cor	Papel
Azul de metileno (oxidado)	Azul	A forma administrada; é reduzida dentro dos glóbulos vermelhos
Azul de leucometileno (reduzido)	Incolor	Doa elétrons que convertem a metemoglobina (ferro férrico) de volta em hemoglobina normal (ferro ferroso)

A etapa de redução usa NADPH, que os glóbulos vermelhos produzem por meio da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). É por isso que o fármaco pode não funcionar, e pode causar hemólise, em pessoas com deficiência de G6PD (ProvayBlue label).

O azul de metileno também inibe a monoaminoxidase, a enzima que degrada a serotonina. Em ensaios com enzimas humanas purificadas, ele foi um inibidor potente e de ligação forte da MAO-A e um inibidor muito mais fraco da MAO-B. Os autores calcularam que os níveis sanguíneos relatados após a administração IV inibiriam completamente a MAO-A (Ramsay et al., Br J Pharmacol 2007). A ideia de “transportador mitocondrial de elétrons” por trás do marketing nootrópico vem principalmente de estudos em células e animais; não é a base do uso aprovado.

Farmacocinética

Segundo a bula do ProvayBlue, após uma dose IV de 2 mg/kg administrada em 5 minutos:

Parâmetro	Valor
Pico de concentração plasmática (Cmax)	2.917 ng/mL
Exposição total (AUC)	13.977 ng·h/mL
Volume de distribuição	255 L
Ligação às proteínas plasmáticas	≈94% (in vitro)
Meia-vida	≈24 h
Metabolismo	Principalmente conjugação por UGT (UGT1A4, UGT1A9); também CYP1A2, 2C19, 2D6 in vitro; o azure B é um metabólito ativo
Excretado inalterado na urina	≈40%

A função renal faz diferença. Após uma dose de 1 mg/kg, a exposição total aumentou 52%, 116% e 192% na insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente. Por esse motivo, a bula limita a uma dose única os pacientes com insuficiência moderada ou grave.

As estimativas de meia-vida variam. Um estudo mais antigo em 7 voluntários que receberam 100 mg relatou uma meia-vida terminal de 5,25 h em sangue total (Peter et al., Eur J Clin Pharmacol 2000). O relatório de avaliação europeu cita valores de ≈5 h, ≈18 h (plasma) e 14–15 h (sangue) na literatura e atribui os valores mais longos a estudos mais recentes, com métodos analíticos melhores e períodos de coleta mais longos (EMA assessment report). A bula atual dos EUA indica ≈24 h.

Absorção oral. Nos EUA, o azul de metileno é aprovado apenas como injeção IV, mas é absorvido quando ingerido. Em um estudo cruzado com 16 voluntários saudáveis (50 mg IV vs 500 mg de uma solução oral), a biodisponibilidade oral absoluta foi de 72,3% ± 23,9% (Walter-Sack et al., Eur J Clin Pharmacol 2009). O estudo anterior de Berna encontrou uma exposição sanguínea muito menor após a administração oral e, em ratos, níveis cerebrais mais baixos após a administração intestinal do que após a administração IV (Peter et al., 2000).

Uso médico aprovado

O ProvayBlue é indicado para pacientes pediátricos e adultos com metemoglobinemia adquirida, por exemplo após exposição a certos medicamentos ou produtos químicos (ProvayBlue label). A FDA o aprovou em 8 de abril de 2016 como uma nova formulação com designação de medicamento órfão (Drugs@FDA, NDA 204630).

Situação	Dosagem em bula
Padrão	1 mg/kg IV em 5–30 minutos
Metemoglobina ainda acima de 30% ou sintomas persistentes	Repetir até 1 mg/kg uma hora após a primeira dose
Sem resolução após 2 doses	Considerar outros tratamentos
Insuficiência renal moderada ou grave (TFGe 15–59)	Apenas uma dose única de 1 mg/kg

A aprovação da bula se baseia em 31 adultos de um estudo de braço único e de um registro. Dos 28 pacientes com nível basal de metemoglobina (média de 18,4%, faixa de 4,1–74,4%), 26 (92,9%) tiveram queda de pelo menos 50% na primeira medição após a dose. O uso pediátrico é sustentado por duas séries de casos retrospectivas com 14 crianças. A bula também observa que o fármaco pode falhar ou a metemoglobinemia pode voltar quando a causa é anilina ou dapsona.

Na UE, o produto do mesmo fabricante está autorizado desde 6 de maio de 2011 (EMA). Os hospitais também usam o azul de metileno off-label, por exemplo na encefalopatia induzida por ifosfamida, na intoxicação por cianeto, na vasoplegia e como corante cirúrgico (FDA Drug Safety Communication, 2011).

O que a pesquisa mostra

Fora da metemoglobinemia, as evidências em humanos são escassas. Nenhum estudo testou o azul de metileno para resistência atlética, recuperação ou expectativa de vida em pessoas.

Memória e atenção em adultos saudáveis

Estudo	Desenho e n	Dose	Principal achado
Rodriguez et al., Radiology 2016	Randomizado, duplo-cego, controlado por placebo; 26 adultos saudáveis	Dose oral única de 280 mg de azul de metileno de grau USP (≈4 mg/kg)	Maior atividade cerebral na RM funcional durante tarefas de atenção e memória de curto prazo; 7% mais respostas corretas na evocação da memória (p = 0,01)
Telch et al., Am J Psychiatry 2014	Randomizado, duplo-cego; 42 adultos com claustrofobia (23 fármaco, 19 placebo)	Dose única de 260 mg após terapia de exposição	Melhor retenção da redução do medo um mês depois, mas apenas nas pessoas cujo medo estava baixo ao final da sessão; aquelas com medo residual moderado a alto tenderam a ter resultados piores

Ambos foram estudos de dose única que mediram desfechos de curto prazo. Nenhum mostra que o uso repetido melhora a cognição, e nenhum foi desenhado para avaliar a segurança a longo prazo.

Humor: transtorno bipolar

Em um estudo cruzado duplo-cego de 6 meses, 37 pessoas com transtorno bipolar em uso de lamotrigina receberam 195 mg/dia ou 15 mg/dia (usado como “placebo” ativo para mascarar a cor da urina). A dose mais alta melhorou os escores de depressão e ansiedade, mas não teve efeito significativo sobre os sintomas cognitivos (Alda et al., Br J Psychiatry 2017).

Doença de Alzheimer

Os maiores estudos usaram o LMTM (leuco-metiltionínio), uma forma reduzida e estabilizada da mesma molécula, estudada como bloqueador da agregação da proteína tau.

Estudo	n	Braços	Resultado
Gauthier et al., Lancet 2016 (15 meses, DA leve a moderada)	891	75 mg ou 125 mg duas vezes ao dia vs 4 mg duas vezes ao dia como controle	Nenhum benefício em nenhum dos dois desfechos primários (ADAS-Cog, ADCS-ADL) em nenhuma das doses
Wilcock et al., J Alzheimers Dis 2018 (18 meses, DA leve)	800	100 mg duas vezes ao dia vs 4 mg duas vezes ao dia	Os benefícios relatados vieram de comparações de subgrupos não randomizadas adotadas como desfechos revisados; os autores afirmam que é necessário outro estudo randomizado

Longevidade

O Interventions Testing Program do NIA administrou azul de metileno a camundongos geneticamente diversos em três centros. Ele não alterou a mediana de vida em machos nem em fêmeas. Produziu um pequeno aumento (6%) na expectativa de vida máxima apenas nas fêmeas (Harrison et al., Aging Cell 2014). Não há dados em humanos sobre expectativa de vida ou desfechos de envelhecimento. O programa de segurança de suplementos das Forças Armadas dos EUA afirma que não há evidências confiáveis que sustentem a segurança ou a eficácia do azul de metileno para qualquer uso como suplemento alimentar (Operation Supplement Safety).

Efeitos colaterais e riscos

Advertência em destaque: síndrome serotoninérgica

A bula do ProvayBlue adverte que o fármaco pode causar síndrome serotoninérgica grave ou fatal quando combinado com fármacos serotoninérgicos e opioides (ProvayBlue label). Os fármacos citados na bula incluem:

ISRS, IRSN e inibidores da MAO;
bupropiona, buspirona, clomipramina e mirtazapina;
linezolida;
opioides e dextrometorfano.

Os sintomas combinam alterações mentais (agitação, delirium, coma), instabilidade autonômica (frequência cardíaca acelerada, febre, sudorese, pressão arterial instável) e sinais neuromusculares (tremor, rigidez, mioclonia), às vezes com convulsões. A bula orienta os pacientes a não tomar fármacos serotoninérgicos nas 72 horas após a última dose.

A FDA sinalizou a interação pela primeira vez em uma Drug Safety Communication de 2011, após relatos de reações graves do SNC em pacientes que tomavam psicofármacos serotoninérgicos, incluindo casos publicados após cirurgia de paratireoide (FDA, 2011). Para uso programado, fora de emergências, a FDA recomendou suspender a maioria dos psicofármacos serotoninérgicos pelo menos 2 semanas antes, e a fluoxetina pelo menos 5 semanas antes. Uma revisão de casos publicados constatou que 13 de 14 reações do SNC relatadas preenchiam os critérios de toxicidade serotoninérgica, com doses IV de apenas 1 mg/kg (Gillman, J Psychopharmacol 2011).

Deficiência de G6PD e hemólise

O azul de metileno é contraindicado na deficiência de G6PD. Nesses pacientes, ele pode não funcionar e pode causar hemólise grave (destruição dos glóbulos vermelhos) e anemia grave (ProvayBlue label). A avaliação europeia menciona anemia hemolítica leve relatada em pessoas com deficiência de G6PD que tomavam 390 mg/dia por via oral (EMA assessment report). A deficiência de G6PD afeta cerca de 2% da população dos EUA (Operation Supplement Safety).

A hemólise também pode ocorrer em pessoas sem deficiência de G6PD. A anemia pode começar um dia ou mais após o tratamento e pode exigir transfusão.

Outros efeitos adversos

No conjunto de dados da bula, com 31 pacientes, as reações adversas em pelo menos 2% foram dor de cabeça, potássio baixo, diarreia, magnésio baixo, mioclonia, náusea e eventos semelhantes a convulsões. Outras advertências da bula:

Coloração azul da urina, da pele e dos fluidos corporais.
Leituras falsamente baixas no oxímetro de pulso enquanto o corante estiver no sangue.
Confusão, tontura e distúrbios visuais; a bula desaconselha dirigir até que esses sintomas desapareçam.
Fototoxicidade (reações cutâneas à luz).
Anafilaxia e outras reações alérgicas graves.

Toxicidade relacionada à dose

A bula relata que doses únicas de 3 mg/kg ou mais causaram pressão arterial baixa, sibilância e redução da oxigenação. Doses IV cumulativas de 7 mg/kg ou mais causaram náusea, vômitos, dor no peito, frequência cardíaca acelerada, tremor, confusão e metemoglobinemia leve (até 7%). Doses únicas de 20 mg/kg ou mais causaram hemólise grave e morte.

Gravidez, amamentação e achados em animais

A bula afirma que o azul de metileno pode causar dano fetal. A injeção intra-amniótica no segundo trimestre foi associada a atresia intestinal e morte fetal. Ela orienta interromper a amamentação por até 8 dias após uma dose. Em testes de laboratório, o fármaco foi genotóxico (teste de Ames e ensaios celulares). Em um estudo de 2 anos em ratos, ele causou tumores das ilhotas pancreáticas nos machos; os camundongos não apresentaram tumores relacionados ao fármaco.

Interações medicamentosas além da serotonina

In vitro, o azul de metileno inibe várias enzimas CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4/5) e o transportador P-gp. No entanto, um estudo clínico do tipo coquetel com 2 mg/kg IV não encontrou alteração na exposição a midazolam, cafeína, varfarina ou dextrometorfano.

Qualidade: produtos farmacêuticos vs industriais e para aquário

O azul de metileno é fabricado para muitos usos não medicinais, e esses graus não são intercambiáveis com um medicamento.

Grau	Padrão	O que garante
Medicamento aprovado (ProvayBlue, Proveblue, injeções genéricas)	Fabricação aprovada pela FDA/EMA; especificações da USP ou da Farmacopeia Europeia	Limites testados para substâncias relacionadas (incluindo o azure B), um painel de metais, esterilidade e endotoxinas
Corante de laboratório, corante industrial, tratamento para aquário	Não destinado ao uso humano	Não está sujeito às especificações de medicamentos quanto a pureza ou metais

A avaliação da EMA explica por que isso importa. O azul de metileno “tem forte afinidade por metais”, e a fabricação de uma substância que atenda à Farmacopeia Europeia foi descrita como difícil. O produto aprovado na UE usa uma rota de síntese livre de metais, e sua especificação testa alumínio, cádmio, cromo, cobre, estanho, ferro, manganês, mercúrio, molibdênio, níquel, chumbo e zinco (EMA assessment report). Produtos para aquário e corantes não estão sujeitos a essas especificações. Alguns produtos para aquário listados no DailyMed também combinam o azul de metileno com outros corantes ou produtos químicos, como verde de malaquita ou sulfato de cobre (DailyMed search).

Produtos sem prescrição vendidos pela internet para bem-estar variam muito em pureza. A segurança deles não é garantida mesmo quando rotulados como de “grau farmacêutico”, e alguns são vendidos como “impróprio para consumo humano” ou “apenas para fins de pesquisa” (Operation Supplement Safety).

Situação legal

EUA: é um medicamento de venda sob prescrição. O ProvayBlue é o produto aprovado pela FDA, e injeções genéricas de azul de metileno de vários fabricantes também estão listadas no DailyMed. Como o azul de metileno é um medicamento aprovado, o Departamento de Defesa dos EUA o classifica como ingrediente proibido em suplementos alimentares. Militares não podem usá-lo sem prescrição (Operation Supplement Safety).
UE: o Methylthioninium chloride Proveblue tem autorização centralizada desde 2011 (EMA).
Esporte: o azul de metileno não é citado na Lista Proibida de 2026 da WADA (Agência Mundial Antidopagem).

Pontos principais

Um único uso aprovado. O azul de metileno IV (ProvayBlue) é aprovado para metemoglobinemia adquirida na dose de 1 mg/kg, com no máximo uma dose repetida.
É um inibidor da MAO-A. A advertência em destaque abrange a síndrome serotoninérgica potencialmente fatal com ISRS, IRSN, IMAO, vários outros antidepressivos, linezolida, opioides e dextrometorfano.
Contraindicado na deficiência de G6PD. Pode causar hemólise grave, e a hemólise também pode ocorrer em outros pacientes, às vezes um dia ou mais depois.
As evidências nootrópicas e de longevidade são frágeis. Os dados em humanos vêm de estudos pequenos, em sua maioria de dose única. Um grande estudo em Alzheimer com uma forma relacionada não atingiu seus desfechos primários, e um estudo de expectativa de vida em camundongos não encontrou alteração na mediana de vida.
O grau importa. Medicamentos aprovados atendem a limites rigorosos de pureza e de metais. Corantes industriais e produtos para aquário não são fabricados para uso humano, e produtos de bem-estar vendidos pela internet variam muito em pureza.

Fontes

American Regent / Provepharm SAS. ProvayBlue (methylene blue) injection prescribing information (versão do DailyMed de 12 de junho de 2025). DailyMed.
Food and Drug Administration. Drugs@FDA: ProvayBlue, NDA 204630 (aprovação original em 8 de abril de 2016). FDA.
Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Serious CNS reactions possible when methylene blue is given to patients taking certain psychiatric medications. 26 de julho de 2011. FDA (arquivado).
European Medicines Agency, CHMP. Assessment report: Methylthioninium chloride Proveblue, EMEA/H/C/002108. 2011. EMA.
European Medicines Agency. Methylthioninium chloride Proveblue: EPAR overview. EMA.
Operation Supplement Safety (Uniformed Services University). Methylene blue: ingredient overview and prohibited status. 2026. OPSS.
Ramsay RR, Dunford C, Gillman PK. Methylene blue and serotonin toxicity: inhibition of monoamine oxidase A (MAO A) confirms a theoretical prediction. Br J Pharmacol. 2007;152(6):946–951. PubMed.
Gillman PK. CNS toxicity involving methylene blue: the exemplar for understanding and predicting drug interactions that precipitate serotonin toxicity. J Psychopharmacol. 2011;25(3):429–436. PubMed.
Peter C, Hongwan D, Küpfer A, Lauterburg BH. Pharmacokinetics and organ distribution of intravenous and oral methylene blue. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(3):247–250. PubMed.
Walter-Sack I, Rengelshausen J, Oberwittler H, et al. High absolute bioavailability of methylene blue given as an aqueous oral formulation. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(2):179–189. PubMed.
Rodriguez P, Zhou W, Barrett DW, et al. Multimodal randomized functional MR imaging of the effects of methylene blue in the human brain. Radiology. 2016;281(2):516–526. PubMed.
Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D, et al. Effects of post-session administration of methylene blue on fear extinction and contextual memory in adults with claustrophobia. Am J Psychiatry. 2014;171(10):1091–1098. PubMed.
Alda M, McKinnon M, Blagdon R, et al. Methylene blue treatment for residual symptoms of bipolar disorder: randomised crossover study. Br J Psychiatry. 2017;210(1):54–60. PubMed.
Gauthier S, Feldman HH, Schneider LS, et al. Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer’s disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10062):2873–2884. PubMed.
Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Potential of low dose leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulphonate) (LMTM) monotherapy for treatment of mild Alzheimer’s disease: cohort analysis as modified primary outcome in a phase III clinical trial. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435–457. PubMed.
Harrison DE, Strong R, Allison DB, et al. Acarbose, 17-α-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males. Aging Cell. 2014;13(2):273–282. PubMed.
World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. Em vigor desde 1º de janeiro de 2026. WADA 2026 Prohibited List.
National Library of Medicine. Resultados de busca do DailyMed para azul de metileno (injeções, produtos combinados e produtos para aquário). Acesso em outubro de 2026. DailyMed.

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