El azul de metileno (cloruro de metiltioninio) es un colorante azul sintético que también es un medicamento de venta con receta. En Estados Unidos, el producto intravenoso ProvayBlue está aprobado por la FDA (agencia estadounidense del medicamento) para un único uso: tratar la metahemoglobinemia adquirida, una afección en la que una parte excesiva de la hemoglobina de la sangre se encuentra en una forma oxidada (metahemoglobina) que no puede transportar oxígeno (ProvayBlue label).
En los últimos años también se vende en internet en gotas, comprimidos y cápsulas, y se promociona para la concentración, la energía, el estado de ánimo y el «antienvejecimiento». Los dos datos más importantes para cualquiera que lea sobre esos usos: el azul de metileno es un potente inhibidor de la monoaminooxidasa A (MAO-A), por lo que su ficha técnica (etiqueta de la FDA) incluye una advertencia en recuadro (boxed warning) sobre el síndrome serotoninérgico con antidepresivos y opioides, y está contraindicado en la deficiencia de G6PD porque puede destruir los glóbulos rojos. La evidencia en humanos sobre beneficios cognitivos o de longevidad se limita a unos pocos ensayos pequeños, y un estudio de esperanza de vida en ratones no encontró ningún efecto sobre la mediana de vida.
Esta página resume lo que informan la ficha técnica de la FDA, los organismos reguladores europeos y los ensayos clínicos. Tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico.
| Propiedad | Detalle |
|---|---|
| Clase de fármaco | Colorante de tiazina; agente de oxidación-reducción (redox) |
| Producto aprobado | ProvayBlue (Provepharm), NDA 204630, aprobado por la FDA el 8 de abril de 2016; Methylthioninium chloride Proveblue en la UE desde el 6 de mayo de 2011 |
| Uso aprobado | Metahemoglobinemia adquirida en adultos y niños |
| Vía y concentración | Intravenosa; 5 mg/mL (10 mg/2 mL y 50 mg/10 mL) |
| Dosis según la ficha técnica | 1 mg/kg IV durante 5–30 minutos; una dosis repetida de hasta 1 mg/kg al cabo de 1 hora si es necesario |
| Vida media | ≈24 h según la ficha técnica de ProvayBlue; estudios más antiguos en sangre total informaron ≈5 h |
| Dato clave del mecanismo | Inhibidor potente y reversible de la MAO-A, la base de la advertencia sobre el síndrome serotoninérgico |
| Advertencia en recuadro | Síndrome serotoninérgico con fármacos serotoninérgicos y opioides |
| Contraindicaciones | Hipersensibilidad grave a los colorantes de tiazina; deficiencia de G6PD |
| Estatus en la AMA/WADA | No figura en la Lista de Prohibiciones de 2026 |
Qué es
El azul de metileno es 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium chloride, fórmula C₁₆H₁₈ClN₃S, peso molecular 319,86 g/mol en la forma anhidra (ProvayBlue label). Se desarrolló por primera vez como colorante en la década de 1870 y todavía se usa como tinción biológica en laboratorios y como agente antiséptico y antifúngico en acuarios (Operation Supplement Safety).
Su acción médica depende del paso entre dos formas:
| Forma | Color | Función |
|---|---|---|
| Azul de metileno (oxidado) | Azul | La forma que se administra; se reduce dentro de los glóbulos rojos |
| Azul de leucometileno (reducido) | Incoloro | Cede electrones que convierten la metahemoglobina (hierro férrico) de nuevo en hemoglobina normal (hierro ferroso) |
El paso de reducción utiliza NADPH, que los glóbulos rojos producen mediante la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Por eso el fármaco puede no funcionar, y puede causar hemólisis, en personas con deficiencia de G6PD (ProvayBlue label).
El azul de metileno también inhibe la monoaminooxidasa, la enzima que degrada la serotonina. En ensayos con enzimas humanas purificadas fue un inhibidor potente y de unión estrecha de la MAO-A y un inhibidor mucho más débil de la MAO-B. Los autores calcularon que los niveles sanguíneos descritos tras la administración IV inhibirían por completo la MAO-A (Ramsay et al., Br J Pharmacol 2007). La idea del «transportador mitocondrial de electrones» en la que se apoya el marketing nootrópico procede principalmente de trabajos en células y animales; no es la base del uso aprobado.
Farmacocinética
Según la ficha técnica de ProvayBlue, tras una dosis IV de 2 mg/kg administrada durante 5 minutos:
| Parámetro | Valor |
|---|---|
| Concentración plasmática máxima (Cmax) | 2917 ng/mL |
| Exposición total (AUC) | 13 977 ng·h/mL |
| Volumen de distribución | 255 L |
| Unión a proteínas plasmáticas | ≈94 % (in vitro) |
| Vida media | ≈24 h |
| Metabolismo | Principalmente conjugación por UGT (UGT1A4, UGT1A9); también CYP1A2, 2C19, 2D6 in vitro; el azur B es un metabolito activo |
| Excreción inalterada en la orina | ≈40 % |
La función renal importa. Tras una dosis de 1 mg/kg, la exposición total aumentó un 52 %, un 116 % y un 192 % en la insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. Por este motivo, la ficha técnica limita a una sola dosis a los pacientes con insuficiencia moderada o grave.
Las estimaciones de la vida media difieren. Un estudio más antiguo en 7 voluntarios que recibieron 100 mg informó una vida media terminal de 5,25 h en sangre total (Peter et al., Eur J Clin Pharmacol 2000). El informe de evaluación europeo recoge valores de ≈5 h, ≈18 h (plasma) y 14–15 h (sangre) en la literatura, y atribuye las cifras más largas a estudios más recientes con mejores métodos analíticos y periodos de muestreo más largos (EMA assessment report). La ficha técnica estadounidense actual indica ≈24 h.
Absorción oral. En Estados Unidos, el azul de metileno solo está aprobado como inyección IV, pero se absorbe cuando se ingiere. En un estudio cruzado en 16 voluntarios sanos (50 mg IV frente a 500 mg de una solución oral), la biodisponibilidad oral absoluta fue del 72,3 % ± 23,9 % (Walter-Sack et al., Eur J Clin Pharmacol 2009). El estudio anterior de Berna encontró una exposición sanguínea mucho menor tras la administración oral y, en ratas, niveles cerebrales más bajos tras la administración intestinal que tras la administración IV (Peter et al., 2000).
Uso médico aprobado
ProvayBlue está indicado en pacientes pediátricos y adultos con metahemoglobinemia adquirida, por ejemplo tras la exposición a ciertos fármacos o sustancias químicas (ProvayBlue label). La FDA lo aprobó el 8 de abril de 2016 como una nueva formulación con designación de medicamento huérfano (Drugs@FDA, NDA 204630).
| Situación | Dosificación según la ficha técnica |
|---|---|
| Estándar | 1 mg/kg IV durante 5–30 minutos |
| Metahemoglobina aún por encima del 30 % o síntomas persistentes | Repetir hasta 1 mg/kg una hora después de la primera dosis |
| Sin resolución tras 2 dosis | Considerar otros tratamientos |
| Insuficiencia renal moderada o grave (eGFR 15–59) | Solo una dosis única de 1 mg/kg |
La aprobación de la ficha técnica se basa en 31 adultos de un estudio de un solo grupo y de un registro. De 28 pacientes con un nivel basal de metahemoglobina (media del 18,4 %, rango 4,1–74,4 %), 26 (92,9 %) tuvieron una disminución de al menos el 50 % en la primera medición posterior a la dosis. El uso pediátrico se respalda en dos series de casos retrospectivas con 14 niños. La ficha técnica también señala que el fármaco puede fallar o que la metahemoglobinemia puede reaparecer cuando la causa es la anilina o la dapsona.
En la UE, el producto del mismo fabricante está autorizado desde el 6 de mayo de 2011 (EMA). Los hospitales también usan el azul de metileno fuera de indicación, por ejemplo para la encefalopatía inducida por ifosfamida, la intoxicación por cianuro, la vasoplejía y como colorante quirúrgico (FDA Drug Safety Communication, 2011).
Qué muestra la investigación
Fuera de la metahemoglobinemia, la evidencia en humanos es escasa. Ningún ensayo ha probado el azul de metileno para la resistencia deportiva, la recuperación o la esperanza de vida en personas.
Memoria y atención en adultos sanos
| Ensayo | Diseño y n | Dosis | Hallazgo principal |
|---|---|---|---|
| Rodriguez et al., Radiology 2016 | Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo; 26 adultos sanos | Dosis oral única de 280 mg de azul de metileno de calidad USP (≈4 mg/kg) | Mayor actividad cerebral en la RM funcional durante tareas de atención y memoria a corto plazo; un 7 % más de respuestas correctas en la recuperación de memoria (p = 0,01) |
| Telch et al., Am J Psychiatry 2014 | Aleatorizado, doble ciego; 42 adultos con claustrofobia (23 fármaco, 19 placebo) | Dosis única de 260 mg tras la terapia de exposición | Mejor retención de la reducción del miedo un mes después, pero solo en las personas cuyo miedo era bajo al final de la sesión; las que tenían un miedo residual de moderado a alto tendieron a evolucionar peor |
Ambos fueron estudios de dosis única que midieron resultados a corto plazo. Ninguno demuestra que el uso repetido mejore la cognición, y ninguno se diseñó para evaluar la seguridad a largo plazo.
Estado de ánimo: trastorno bipolar
En un ensayo cruzado doble ciego de 6 meses, 37 personas con trastorno bipolar en tratamiento con lamotrigina recibieron 195 mg/día o 15 mg/día (usados como «placebo» activo para enmascarar el color de la orina). La dosis más alta mejoró las puntuaciones de depresión y ansiedad, pero no tuvo un efecto significativo sobre los síntomas cognitivos (Alda et al., Br J Psychiatry 2017).
Enfermedad de Alzheimer
Los ensayos más grandes usaron LMTM (leuco-metiltioninio), una forma reducida estabilizada de la misma molécula, estudiada como bloqueador de la agregación de la proteína tau.
| Ensayo | n | Grupos | Resultado |
|---|---|---|---|
| Gauthier et al., Lancet 2016 (15 meses, EA leve a moderada) | 891 | 75 mg o 125 mg dos veces al día frente a 4 mg dos veces al día como control | Sin beneficio en ninguno de los dos criterios de valoración principales (ADAS-Cog, ADCS-ADL) con ninguna de las dosis |
| Wilcock et al., J Alzheimers Dis 2018 (18 meses, EA leve) | 800 | 100 mg dos veces al día frente a 4 mg dos veces al día | Los beneficios descritos procedían de comparaciones de subgrupos no aleatorizadas adoptadas como criterios de valoración revisados; los autores afirman que se necesita otro ensayo aleatorizado |
Longevidad
El Interventions Testing Program del NIA administró azul de metileno a ratones genéticamente diversos en tres centros. No modificó la mediana de vida ni en machos ni en hembras. Produjo un pequeño aumento (6 %) de la esperanza de vida máxima solo en las hembras (Harrison et al., Aging Cell 2014). No hay datos en humanos sobre la esperanza de vida ni sobre resultados relacionados con el envejecimiento. El programa de seguridad de suplementos del ejército de EE. UU. afirma que no hay evidencia fiable que respalde la seguridad o la eficacia del azul de metileno para ningún uso como suplemento dietético (Operation Supplement Safety).
Efectos secundarios y riesgos
Advertencia en recuadro: síndrome serotoninérgico
La ficha técnica de ProvayBlue advierte de que el fármaco puede causar un síndrome serotoninérgico grave o mortal cuando se combina con fármacos serotoninérgicos y opioides (ProvayBlue label). Entre los fármacos mencionados en la ficha técnica figuran:
- ISRS, IRSN e inhibidores de la MAO;
- bupropión, buspirona, clomipramina y mirtazapina;
- linezolid;
- opioides y dextrometorfano.
Los síntomas combinan cambios mentales (agitación, delirio, coma), inestabilidad autonómica (frecuencia cardíaca rápida, fiebre, sudoración, presión arterial inestable) y signos neuromusculares (temblor, rigidez, mioclonías), a veces con convulsiones. La ficha técnica aconseja a los pacientes no tomar fármacos serotoninérgicos en las 72 horas posteriores a la última dosis.
La FDA señaló por primera vez la interacción en una Drug Safety Communication de 2011, tras recibir notificaciones de reacciones graves del SNC en pacientes que tomaban psicofármacos serotoninérgicos, incluidos casos publicados tras cirugía de paratiroides (FDA, 2011). Para el uso programado, no urgente, la FDA recomendó suspender la mayoría de los psicofármacos serotoninérgicos al menos 2 semanas antes, y la fluoxetina al menos 5 semanas antes. Una revisión de casos publicados encontró que 13 de 14 reacciones del SNC notificadas cumplían los criterios de toxicidad serotoninérgica, con dosis IV de tan solo 1 mg/kg (Gillman, J Psychopharmacol 2011).
Deficiencia de G6PD y hemólisis
El azul de metileno está contraindicado en la deficiencia de G6PD. En estos pacientes puede no funcionar y puede causar hemólisis grave (destrucción de glóbulos rojos) y anemia grave (ProvayBlue label). La evaluación europea menciona anemia hemolítica leve notificada en personas con deficiencia de G6PD que tomaban 390 mg/día por vía oral (EMA assessment report). La deficiencia de G6PD afecta a alrededor del 2 % de la población de EE. UU. (Operation Supplement Safety).
La hemólisis también puede producirse en personas sin deficiencia de G6PD. La anemia puede comenzar un día o más después del tratamiento y puede requerir una transfusión.
Otros efectos adversos
En el conjunto de datos de la ficha técnica, con 31 pacientes, las reacciones adversas en al menos el 2 % fueron dolor de cabeza, potasio bajo, diarrea, magnesio bajo, mioclonías, náuseas y eventos similares a convulsiones. Otras advertencias de la ficha técnica:
- Coloración azul de la orina, la piel y los líquidos corporales.
- Lecturas falsamente bajas del pulsioxímetro mientras el colorante está en la sangre.
- Confusión, mareo y alteraciones visuales; la ficha técnica desaconseja conducir hasta que desaparezcan.
- Fototoxicidad (reacciones cutáneas a la luz).
- Anafilaxia y otras reacciones alérgicas graves.
Toxicidad relacionada con la dosis
La ficha técnica informa que dosis únicas de 3 mg/kg o más causaron presión arterial baja, sibilancias y menor oxigenación. Dosis IV acumuladas de 7 mg/kg o más causaron náuseas, vómitos, dolor torácico, frecuencia cardíaca rápida, temblor, confusión y metahemoglobinemia leve (hasta el 7 %). Dosis únicas de 20 mg/kg o más causaron hemólisis grave y muerte.
Embarazo, lactancia y hallazgos en animales
La ficha técnica indica que el azul de metileno puede causar daño fetal. La inyección intraamniótica en el segundo trimestre se asoció con atresia intestinal y muerte fetal. Aconseja interrumpir la lactancia durante un máximo de 8 días después de una dosis. En pruebas de laboratorio, el fármaco fue genotóxico (prueba de Ames y ensayos celulares). En un estudio de 2 años en ratas, causó tumores de los islotes pancreáticos en los machos; los ratones no mostraron tumores relacionados con el fármaco.
Interacciones farmacológicas más allá de la serotonina
In vitro, el azul de metileno inhibe varias enzimas CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4/5) y el transportador P-gp. Sin embargo, un estudio clínico con un cóctel de fármacos a 2 mg/kg IV no encontró cambios en la exposición a midazolam, cafeína, warfarina o dextrometorfano.
Calidad: productos farmacéuticos frente a industriales y de acuario
El azul de metileno se fabrica para muchos usos no farmacéuticos, y estas calidades no son intercambiables con un medicamento.
| Calidad | Estándar | Qué garantiza |
|---|---|---|
| Medicamento aprobado (ProvayBlue, Proveblue, inyecciones genéricas) | Fabricación aprobada por la FDA/EMA; especificaciones de la USP o de la Farmacopea Europea | Límites analizados para sustancias relacionadas (incluido el azur B), un panel de metales, esterilidad y endotoxinas |
| Tinción de laboratorio, colorante industrial, tratamiento para acuarios | No destinado al uso humano | No está sujeto a las especificaciones farmacéuticas de pureza ni de metales |
La evaluación de la EMA explica por qué esto importa. El azul de metileno «tiene una fuerte afinidad por los metales», y la fabricación de una sustancia que cumpla la Farmacopea Europea se describió como difícil. El producto aprobado en la UE utiliza una vía de síntesis sin metales, y su especificación analiza aluminio, cadmio, cromo, cobre, estaño, hierro, manganeso, mercurio, molibdeno, níquel, plomo y zinc (EMA assessment report). Los productos para acuarios y los colorantes no están sujetos a estas especificaciones. Algunos productos para acuarios que figuran en DailyMed también combinan el azul de metileno con otros colorantes o sustancias químicas, como el verde de malaquita o el sulfato de cobre (DailyMed search).
Los productos sin receta que se venden en internet para el bienestar varían mucho en pureza. Su seguridad no está garantizada aunque estén etiquetados como de «grado farmacéutico», y algunos se venden como «no apto para consumo humano» o «solo para fines de investigación» (Operation Supplement Safety).
Situación legal
- EE. UU.: es un medicamento de venta con receta. ProvayBlue es el producto aprobado por la FDA, y en DailyMed también figuran inyecciones genéricas de azul de metileno de varios fabricantes. Como el azul de metileno es un medicamento aprobado, el Departamento de Defensa de EE. UU. lo incluye como ingrediente prohibido en suplementos dietéticos. Los miembros de las fuerzas armadas no pueden usarlo sin receta (Operation Supplement Safety).
- UE: Methylthioninium chloride Proveblue está autorizado de forma centralizada desde 2011 (EMA).
- Deporte: el azul de metileno no figura en la Lista de Prohibiciones 2026 de la AMA/WADA (Agencia Mundial Antidopaje).
Puntos clave
- Un único uso aprobado. El azul de metileno IV (ProvayBlue) está aprobado para la metahemoglobinemia adquirida a 1 mg/kg, con un máximo de una dosis repetida.
- Es un inhibidor de la MAO-A. La advertencia en recuadro abarca el síndrome serotoninérgico potencialmente mortal con ISRS, IRSN, IMAO, varios otros antidepresivos, linezolid, opioides y dextrometorfano.
- Contraindicado en la deficiencia de G6PD. Puede causar hemólisis grave, y la hemólisis también puede producirse en otros pacientes, a veces un día o más después.
- La evidencia nootrópica y de longevidad es escasa. Los datos en humanos proceden de ensayos pequeños, en su mayoría de dosis única. Un gran ensayo en alzhéimer con una forma relacionada no alcanzó sus criterios de valoración principales, y un estudio de esperanza de vida en ratones no encontró cambios en la mediana de vida.
- La calidad importa. Los medicamentos aprobados cumplen límites estrictos de pureza y de metales. Los colorantes industriales y los productos para acuarios no están fabricados para uso humano, y los productos de bienestar que se venden en internet varían mucho en pureza.
Fuentes
- American Regent / Provepharm SAS. ProvayBlue (methylene blue) injection prescribing information (versión de DailyMed del 12 de junio de 2025). DailyMed.
- Food and Drug Administration. Drugs@FDA: ProvayBlue, NDA 204630 (aprobación original el 8 de abril de 2016). FDA.
- Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Serious CNS reactions possible when methylene blue is given to patients taking certain psychiatric medications. 26 de julio de 2011. FDA (archivado).
- European Medicines Agency, CHMP. Assessment report: Methylthioninium chloride Proveblue, EMEA/H/C/002108. 2011. EMA.
- European Medicines Agency. Methylthioninium chloride Proveblue: EPAR overview. EMA.
- Operation Supplement Safety (Uniformed Services University). Methylene blue: ingredient overview and prohibited status. 2026. OPSS.
- Ramsay RR, Dunford C, Gillman PK. Methylene blue and serotonin toxicity: inhibition of monoamine oxidase A (MAO A) confirms a theoretical prediction. Br J Pharmacol. 2007;152(6):946–951. PubMed.
- Gillman PK. CNS toxicity involving methylene blue: the exemplar for understanding and predicting drug interactions that precipitate serotonin toxicity. J Psychopharmacol. 2011;25(3):429–436. PubMed.
- Peter C, Hongwan D, Küpfer A, Lauterburg BH. Pharmacokinetics and organ distribution of intravenous and oral methylene blue. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(3):247–250. PubMed.
- Walter-Sack I, Rengelshausen J, Oberwittler H, et al. High absolute bioavailability of methylene blue given as an aqueous oral formulation. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(2):179–189. PubMed.
- Rodriguez P, Zhou W, Barrett DW, et al. Multimodal randomized functional MR imaging of the effects of methylene blue in the human brain. Radiology. 2016;281(2):516–526. PubMed.
- Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D, et al. Effects of post-session administration of methylene blue on fear extinction and contextual memory in adults with claustrophobia. Am J Psychiatry. 2014;171(10):1091–1098. PubMed.
- Alda M, McKinnon M, Blagdon R, et al. Methylene blue treatment for residual symptoms of bipolar disorder: randomised crossover study. Br J Psychiatry. 2017;210(1):54–60. PubMed.
- Gauthier S, Feldman HH, Schneider LS, et al. Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer’s disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10062):2873–2884. PubMed.
- Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Potential of low dose leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulphonate) (LMTM) monotherapy for treatment of mild Alzheimer’s disease: cohort analysis as modified primary outcome in a phase III clinical trial. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435–457. PubMed.
- Harrison DE, Strong R, Allison DB, et al. Acarbose, 17-α-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males. Aging Cell. 2014;13(2):273–282. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. En vigor desde el 1 de enero de 2026. WADA 2026 Prohibited List.
- National Library of Medicine. Resultados de búsqueda de DailyMed para azul de metileno (inyecciones, productos combinados y productos para acuarios). Consultado en octubre de 2026. DailyMed.