Il blu di metilene (cloruro di metiltioninio) è un colorante blu sintetico che è anche un farmaco soggetto a prescrizione medica. Negli Stati Uniti, il prodotto endovenoso ProvayBlue è approvato dalla FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) per un unico impiego: il trattamento della metaemoglobinemia acquisita, una condizione in cui una quota eccessiva dell’emoglobina del sangue si trova in una forma ossidata (metaemoglobina) incapace di trasportare l’ossigeno (scheda tecnica di ProvayBlue).
Negli ultimi anni è stato venduto anche online sotto forma di gocce, compresse e capsule, e promosso per la concentrazione, l’energia, l’umore e l’effetto «anti-invecchiamento». I due fatti più importanti per chiunque legga di questi impieghi: il blu di metilene è un potente inibitore della monoammino ossidasi A (MAO-A), motivo per cui la sua scheda tecnica riporta un’avvertenza in riquadro (boxed warning) per la sindrome serotoninergica con antidepressivi e oppioidi, ed è controindicato nella carenza di G6PD perché può distruggere i globuli rossi. Le prove sull’uomo di benefici cognitivi o sulla longevità sono limitate a pochi piccoli studi, e uno studio sulla durata della vita nei topi non ha riscontrato alcun effetto sulla sopravvivenza mediana.
Questa pagina riassume ciò che riportano la scheda tecnica della FDA, le autorità regolatorie europee e gli studi clinici. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe del farmaco | Colorante tiazinico; agente di ossidoriduzione (redox) |
| Prodotto approvato | ProvayBlue (Provepharm), NDA 204630, approvato dalla FDA l’8 aprile 2016; Methylthioninium chloride Proveblue nell’UE dal 6 maggio 2011 |
| Uso approvato | Metaemoglobinemia acquisita negli adulti e nei bambini |
| Via e concentrazione | Endovenosa; 5 mg/mL (10 mg/2 mL e 50 mg/10 mL) |
| Dose in scheda tecnica | 1 mg/kg per via endovenosa in 5–30 minuti; una seconda dose fino a 1 mg/kg dopo 1 ora se necessario |
| Emivita | ≈24 h secondo la scheda tecnica di ProvayBlue; precedenti studi sul sangue intero riportavano ≈5 h |
| Dato chiave sul meccanismo | Inibitore potente e reversibile della MAO-A, alla base dell’avvertenza sulla sindrome serotoninergica |
| Avvertenza in riquadro (boxed warning) | Sindrome serotoninergica con farmaci serotoninergici e oppioidi |
| Controindicazioni | Grave ipersensibilità ai coloranti tiazinici; carenza di G6PD |
| Stato WADA | Non nominato nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 |
Che cos’è
Il blu di metilene è il cloruro di 3,7-bis(dimetilammino)fenotiazin-5-io, formula C₁₆H₁₈ClN₃S, peso molecolare 319,86 g/mol nella forma anidra (scheda tecnica di ProvayBlue). Fu sviluppato per la prima volta come colorante negli anni 1870 ed è tuttora utilizzato come colorante biologico nei laboratori e come agente antisettico e antimicotico negli acquari (Operation Supplement Safety).
La sua azione medica dipende dal passaggio tra due forme:
| Forma | Colore | Ruolo |
|---|---|---|
| Blu di metilene (ossidato) | Blu | La forma che viene somministrata; viene ridotta all’interno dei globuli rossi |
| Leucoblu di metilene (ridotto) | Incolore | Dona elettroni che riconvertono la metaemoglobina (ferro ferrico) in emoglobina normale (ferro ferroso) |
Il passaggio di riduzione utilizza il NADPH, che i globuli rossi producono tramite l’enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Per questo motivo il farmaco può non funzionare e può causare emolisi nelle persone con carenza di G6PD (scheda tecnica di ProvayBlue).
Il blu di metilene inibisce inoltre la monoammino ossidasi, l’enzima che degrada la serotonina. Nei saggi con enzimi umani purificati si è dimostrato un inibitore potente e ad alta affinità della MAO-A e un inibitore molto più debole della MAO-B. Gli autori hanno calcolato che i livelli ematici riportati dopo somministrazione endovenosa inibirebbero completamente la MAO-A (Ramsay et al., Br J Pharmacol 2007). L’idea del «trasportatore mitocondriale di elettroni» alla base del marketing nootropico deriva principalmente da studi su cellule e animali; non costituisce la base dell’impiego approvato.
Farmacocinetica
Dalla scheda tecnica di ProvayBlue, dopo una dose endovenosa di 2 mg/kg somministrata in 5 minuti:
| Parametro | Valore |
|---|---|
| Livello plasmatico di picco (Cmax) | 2.917 ng/mL |
| Esposizione totale (AUC) | 13.977 ng·h/mL |
| Volume di distribuzione | 255 L |
| Legame alle proteine plasmatiche | ≈94% (in vitro) |
| Emivita | ≈24 h |
| Metabolismo | Principalmente coniugazione tramite UGT (UGT1A4, UGT1A9); anche CYP1A2, 2C19, 2D6 in vitro; l’azzurro B è un metabolita attivo |
| Escreto immodificato nelle urine | ≈40% |
La funzione renale è importante. Dopo una dose di 1 mg/kg, l’esposizione totale è aumentata del 52%, 116% e 192% nella compromissione renale lieve, moderata e grave. Per questo motivo la scheda tecnica limita i pazienti con compromissione moderata o grave a una singola dose.
Le stime sull’emivita differiscono. Uno studio più datato su 7 volontari a cui sono stati somministrati 100 mg ha riportato un’emivita terminale di 5,25 h nel sangue intero (Peter et al., Eur J Clin Pharmacol 2000). Il rapporto di valutazione europeo cita valori in letteratura di ≈5 h, ≈18 h (plasma) e 14–15 h (sangue), attribuendo i valori più lunghi a studi più recenti con metodiche analitiche migliori e campionamenti più prolungati (rapporto di valutazione EMA). L’attuale scheda tecnica statunitense riporta ≈24 h.
Assorbimento orale. Negli Stati Uniti il blu di metilene è approvato solo come iniezione endovenosa, ma viene assorbito se ingerito. In uno studio crossover su 16 volontari sani (50 mg per via endovenosa rispetto a 500 mg di una soluzione orale), la biodisponibilità orale assoluta è stata del 72,3% ± 23,9% (Walter-Sack et al., Eur J Clin Pharmacol 2009). Il precedente studio di Berna aveva riscontrato un’esposizione ematica molto inferiore dopo somministrazione orale e, nei ratti, livelli cerebrali più bassi dopo somministrazione enterale rispetto a quella endovenosa (Peter et al., 2000).
Uso medico approvato
ProvayBlue è indicato nei pazienti pediatrici e adulti con metaemoglobinemia acquisita, ad esempio dopo esposizione a determinati farmaci o sostanze chimiche (scheda tecnica di ProvayBlue). La FDA lo ha approvato l’8 aprile 2016 come nuova formulazione con designazione di farmaco orfano (Drugs@FDA, NDA 204630).
| Situazione | Dosaggio in scheda tecnica |
|---|---|
| Standard | 1 mg/kg per via endovenosa in 5–30 minuti |
| Metaemoglobina ancora sopra il 30%, o sintomi persistenti | Ripetere fino a 1 mg/kg un’ora dopo la prima dose |
| Nessuna risoluzione dopo 2 dosi | Valutare altri trattamenti |
| Compromissione renale moderata o grave (eGFR 15–59) | Solo una singola dose da 1 mg/kg |
L’approvazione riportata in scheda tecnica si basa su 31 adulti in uno studio a braccio singolo e in un registro. Su 28 pazienti con un livello basale di metaemoglobina disponibile (media 18,4%, intervallo 4,1–74,4%), 26 (92,9%) hanno avuto una riduzione di almeno il 50% alla prima misurazione dopo la dose. L’uso pediatrico è supportato da due serie di casi retrospettive su 14 bambini. La scheda tecnica osserva inoltre che il farmaco può fallire o che la metaemoglobinemia può ripresentarsi quando la causa è l’anilina o il dapsone.
Nell’UE, il prodotto dello stesso produttore è autorizzato dal 6 maggio 2011 (EMA). Gli ospedali utilizzano il blu di metilene anche off-label (fuori indicazione), ad esempio per l’encefalopatia indotta da ifosfamide, l’avvelenamento da cianuro, la vasoplegia e come colorante chirurgico (comunicazione sulla sicurezza dei farmaci della FDA, 2011).
Cosa mostra la ricerca
Al di fuori della metaemoglobinemia, le prove sull’uomo sono scarse. Nessuno studio ha testato il blu di metilene per la resistenza atletica, il recupero o la longevità nelle persone.
Memoria e attenzione in adulti sani
| Studio | Disegno e n | Dose | Risultato principale |
|---|---|---|---|
| Rodriguez et al., Radiology 2016 | Randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo; 26 adulti sani | Singola dose orale da 280 mg di blu di metilene di grado USP (≈4 mg/kg) | Maggiore attività cerebrale alla fMRI durante compiti di attenzione e memoria a breve termine; 7% in più di risposte corrette nel recupero mnemonico (p = 0,01) |
| Telch et al., Am J Psychiatry 2014 | Randomizzato, in doppio cieco; 42 adulti con claustrofobia (23 farmaco, 19 placebo) | Singola dose da 260 mg dopo terapia di esposizione | Migliore mantenimento della riduzione della paura un mese dopo, ma solo nelle persone la cui paura era bassa alla fine della sessione; chi aveva una paura residua da moderata ad alta tendeva ad andare peggio |
Entrambi erano studi a dose singola che misuravano esiti a breve termine. Nessuno dei due dimostra che l’uso ripetuto migliori la cognizione e nessuno dei due era progettato per valutare la sicurezza a lungo termine.
Umore: disturbo bipolare
In uno studio crossover in doppio cieco di 6 mesi, 37 persone con disturbo bipolare in terapia con lamotrigina hanno ricevuto 195 mg/giorno o 15 mg/giorno (usati come «placebo» attivo per mascherare il colore delle urine). La dose più elevata ha migliorato i punteggi di depressione e ansia, ma non ha avuto alcun effetto significativo sui sintomi cognitivi (Alda et al., Br J Psychiatry 2017).
Malattia di Alzheimer
Gli studi più ampi hanno utilizzato LMTM (leucometiltioninio), una forma ridotta stabilizzata della stessa molecola, studiata come inibitore dell’aggregazione della proteina tau.
| Studio | n | Bracci | Risultato |
|---|---|---|---|
| Gauthier et al., Lancet 2016 (15 mesi, malattia di Alzheimer da lieve a moderata) | 891 | 75 mg o 125 mg due volte al giorno rispetto a controllo da 4 mg due volte al giorno | Nessun beneficio su alcuno dei due esiti primari (ADAS-Cog, ADCS-ADL) a entrambe le dosi |
| Wilcock et al., J Alzheimers Dis 2018 (18 mesi, malattia di Alzheimer lieve) | 800 | 100 mg due volte al giorno rispetto a 4 mg due volte al giorno | I benefici riportati provenivano da confronti tra sottogruppi non randomizzati adottati come esiti rivisti; gli autori affermano che è necessario un ulteriore studio randomizzato |
Longevità
L’Interventions Testing Program del NIA ha somministrato blu di metilene a topi geneticamente eterogenei in tre centri. Non ha modificato la durata di vita mediana né nei maschi né nelle femmine. Ha prodotto un piccolo aumento (6%) della durata massima della vita solo nelle femmine (Harrison et al., Aging Cell 2014). Non esistono dati sull’uomo riguardanti la durata della vita o gli esiti legati all’invecchiamento. Il programma sulla sicurezza degli integratori delle forze armate statunitensi afferma che non esistono prove affidabili a supporto della sicurezza o dell’efficacia del blu di metilene per qualsiasi impiego come integratore alimentare (Operation Supplement Safety).
Effetti collaterali e rischi
Avvertenza in riquadro (boxed warning): sindrome serotoninergica
La scheda tecnica di ProvayBlue avverte che il farmaco può causare una sindrome serotoninergica grave o fatale se associato a farmaci serotoninergici e oppioidi (scheda tecnica di ProvayBlue). I farmaci nominati nella scheda tecnica comprendono:
- SSRI, SNRI e inibitori delle MAO;
- bupropione, buspirone, clomipramina e mirtazapina;
- linezolid;
- oppioidi e destrometorfano.
I sintomi associano alterazioni dello stato mentale (agitazione, delirio, coma), instabilità autonomica (tachicardia, febbre, sudorazione, pressione arteriosa instabile) e segni neuromuscolari (tremore, rigidità, mioclono), talvolta accompagnati da convulsioni. La scheda tecnica raccomanda ai pazienti di non assumere farmaci serotoninergici nelle 72 ore successive all’ultima dose.
La FDA ha segnalato per la prima volta l’interazione in una Drug Safety Communication del 2011, dopo segnalazioni di gravi reazioni a carico del sistema nervoso centrale in pazienti che assumevano farmaci psichiatrici serotoninergici, inclusi casi pubblicati dopo chirurgia delle paratiroidi (FDA, 2011). Per gli impieghi programmati e non urgenti, la FDA ha raccomandato di sospendere la maggior parte dei farmaci psichiatrici serotoninergici almeno 2 settimane prima, e la fluoxetina almeno 5 settimane prima. Una revisione dei casi pubblicati ha rilevato che 13 delle 14 reazioni del sistema nervoso centrale segnalate soddisfacevano i criteri per la tossicità serotoninergica, già a dosi endovenose basse fino a 1 mg/kg (Gillman, J Psychopharmacol 2011).
Carenza di G6PD ed emolisi
Il blu di metilene è controindicato nella carenza di G6PD. In questi pazienti può non essere efficace e può causare grave emolisi (distruzione dei globuli rossi) e grave anemia (scheda tecnica di ProvayBlue). La valutazione europea segnala casi di anemia emolitica di basso grado in persone con carenza di G6PD che assumevano 390 mg/giorno per bocca (rapporto di valutazione EMA). La carenza di G6PD interessa circa il 2% della popolazione statunitense (Operation Supplement Safety).
L’emolisi può verificarsi anche in persone senza carenza di G6PD. L’anemia può insorgere un giorno o più dopo il trattamento e può richiedere una trasfusione.
Altri effetti avversi
Nel campione di 31 pazienti riportato in scheda tecnica, le reazioni avverse osservate in almeno il 2% dei casi sono state cefalea, ipokaliemia, diarrea, ipomagnesiemia, mioclono, nausea ed eventi simil-convulsivi. Altre avvertenze della scheda tecnica:
- Colorazione blu delle urine, della pelle e dei fluidi corporei.
- Letture falsamente basse del saturimetro (pulsossimetro) mentre il colorante è nel sangue.
- Confusione, capogiri e disturbi visivi; la scheda tecnica sconsiglia di mettersi alla guida fino alla loro risoluzione.
- Fototossicità (reazioni cutanee alla luce).
- Anafilassi e altre reazioni allergiche gravi.
Tossicità correlata alla dose
La scheda tecnica riporta che dosi singole di 3 mg/kg o più hanno causato ipotensione, respiro sibilante e ridotta ossigenazione. Dosi endovenose cumulative di 7 mg/kg o più hanno causato nausea, vomito, dolore toracico, tachicardia, tremore, confusione e lieve metaemoglobinemia (fino al 7%). Dosi singole di 20 mg/kg o più hanno causato grave emolisi e decesso.
Gravidanza, allattamento e dati sugli animali
La scheda tecnica afferma che il blu di metilene può causare danni fetali. L’iniezione intra-amniotica nel secondo trimestre è stata associata ad atresia intestinale e morte fetale. Si raccomanda di interrompere l’allattamento al seno fino a 8 giorni dopo una dose. Nei test di laboratorio il farmaco è risultato genotossico (test di Ames e saggi cellulari). In uno studio di 2 anni sui ratti, ha causato tumori delle isole pancreatiche nei maschi; nei topi non sono emersi tumori correlati al farmaco.
Interazioni farmacologiche oltre la serotonina
In vitro, il blu di metilene inibisce diversi enzimi CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4/5) e il trasportatore P-gp. Tuttavia, uno studio clinico con cocktail di substrati a 2 mg/kg per via endovenosa non ha riscontrato variazioni nell’esposizione a midazolam, caffeina, warfarin o destrometorfano.
Qualità: prodotti farmaceutici rispetto a prodotti industriali e per acquari
Il blu di metilene viene prodotto per numerosi usi non farmaceutici e questi gradi di purezza non sono intercambiabili con un medicinale.
| Grado | Standard | Cosa garantisce |
|---|---|---|
| Farmaco approvato (ProvayBlue, Proveblue, iniezioni generiche) | Produzione approvata da FDA/EMA; specifiche USP o della Farmacopea Europea | Limiti controllati per le sostanze correlate (incluso l’azzurro B), un pannello di metalli, sterilità ed endotossine |
| Colorante da laboratorio, colorante industriale, trattamento per acquari | Non destinato all’uso umano | Non soggetto alle specifiche farmaceutiche per purezza o metalli |
La valutazione dell’EMA spiega perché questo aspetto è importante. Il blu di metilene «ha una forte affinità per i metalli» e la produzione di una sostanza conforme alla Farmacopea Europea è stata descritta come complessa. Il prodotto approvato nell’UE utilizza una via di sintesi priva di metalli e le sue specifiche prevedono controlli per alluminio, cadmio, cromo, rame, stagno, ferro, manganese, mercurio, molibdeno, nichel, piombo e zinco (rapporto di valutazione EMA). I prodotti per acquari e i coloranti non sono tenuti a rispettare queste specifiche. Alcuni prodotti per acquari elencati su DailyMed combinano inoltre il blu di metilene con altri coloranti o sostanze chimiche come il verde malachite o il solfato di rame (ricerca su DailyMed).
I prodotti senza prescrizione venduti online per il benessere variano ampiamente per purezza. La loro sicurezza non è garantita nemmeno quando sono etichettati come «grado farmaceutico», e alcuni sono venduti con la dicitura «non destinato al consumo umano» o «solo per scopi di ricerca» (Operation Supplement Safety).
Stato legale
- USA: farmaco soggetto a prescrizione medica. ProvayBlue è il prodotto approvato dalla FDA, e su DailyMed sono elencate anche iniezioni generiche di blu di metilene di diversi produttori. Poiché il blu di metilene è un farmaco approvato, il Dipartimento della Difesa statunitense lo inserisce tra gli ingredienti vietati negli integratori alimentari. Il personale militare non può utilizzarlo senza prescrizione medica (Operation Supplement Safety).
- UE: Methylthioninium chloride Proveblue è autorizzato con procedura centralizzata dal 2011 (EMA).
- Sport: il blu di metilene non è nominato nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 dell’Agenzia mondiale antidoping (WADA).
Punti chiave
- Un unico uso approvato. Il blu di metilene per via endovenosa (ProvayBlue) è approvato per la metaemoglobinemia acquisita a 1 mg/kg, con al massimo una dose ripetuta.
- È un inibitore della MAO-A. L’avvertenza in riquadro (boxed warning) riguarda la sindrome serotoninergica potenzialmente fatale con SSRI, SNRI, IMAO, diversi altri antidepressivi, linezolid, oppioidi e destrometorfano.
- Controindicato nella carenza di G6PD. Può causare grave emolisi, e l’emolisi può verificarsi anche in altri pazienti, talvolta a distanza di un giorno o più.
- Le prove come nootropo e per la longevità sono esigue. I dati sull’uomo provengono da piccoli studi, per lo più a dose singola. Un ampio studio sull’Alzheimer con una forma correlata ha fallito gli esiti primari, e uno studio sulla durata della vita nei topi non ha riscontrato alcuna variazione nella sopravvivenza mediana.
- Il grado di purezza conta. I medicinali approvati rispettano rigorosi limiti di purezza e di contenuto di metalli. I coloranti industriali e i prodotti per acquari non sono destinati all’uso umano, e i prodotti per il benessere venduti online variano ampiamente per purezza.
Fonti
- American Regent / Provepharm SAS. ProvayBlue (methylene blue) injection prescribing information (DailyMed version June 12, 2025). DailyMed.
- Food and Drug Administration. Drugs@FDA: ProvayBlue, NDA 204630 (original approval April 8, 2016). FDA.
- Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Serious CNS reactions possible when methylene blue is given to patients taking certain psychiatric medications. July 26, 2011. FDA (archived).
- European Medicines Agency, CHMP. Assessment report: Methylthioninium chloride Proveblue, EMEA/H/C/002108. 2011. EMA.
- European Medicines Agency. Methylthioninium chloride Proveblue: EPAR overview. EMA.
- Operation Supplement Safety (Uniformed Services University). Methylene blue: ingredient overview and prohibited status. 2026. OPSS.
- Ramsay RR, Dunford C, Gillman PK. Methylene blue and serotonin toxicity: inhibition of monoamine oxidase A (MAO A) confirms a theoretical prediction. Br J Pharmacol. 2007;152(6):946–951. PubMed.
- Gillman PK. CNS toxicity involving methylene blue: the exemplar for understanding and predicting drug interactions that precipitate serotonin toxicity. J Psychopharmacol. 2011;25(3):429–436. PubMed.
- Peter C, Hongwan D, Küpfer A, Lauterburg BH. Pharmacokinetics and organ distribution of intravenous and oral methylene blue. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(3):247–250. PubMed.
- Walter-Sack I, Rengelshausen J, Oberwittler H, et al. High absolute bioavailability of methylene blue given as an aqueous oral formulation. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(2):179–189. PubMed.
- Rodriguez P, Zhou W, Barrett DW, et al. Multimodal randomized functional MR imaging of the effects of methylene blue in the human brain. Radiology. 2016;281(2):516–526. PubMed.
- Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D, et al. Effects of post-session administration of methylene blue on fear extinction and contextual memory in adults with claustrophobia. Am J Psychiatry. 2014;171(10):1091–1098. PubMed.
- Alda M, McKinnon M, Blagdon R, et al. Methylene blue treatment for residual symptoms of bipolar disorder: randomised crossover study. Br J Psychiatry. 2017;210(1):54–60. PubMed.
- Gauthier S, Feldman HH, Schneider LS, et al. Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer’s disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10062):2873–2884. PubMed.
- Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Potential of low dose leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulphonate) (LMTM) monotherapy for treatment of mild Alzheimer’s disease: cohort analysis as modified primary outcome in a phase III clinical trial. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435–457. PubMed.
- Harrison DE, Strong R, Allison DB, et al. Acarbose, 17-α-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males. Aging Cell. 2014;13(2):273–282. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. Effective January 1, 2026. WADA 2026 Prohibited List.
- National Library of Medicine. DailyMed search results for methylene blue (injections, combination products and aquarium products). Accessed October 2026. DailyMed.