Traitements annexes

Synéphrine HCl

Mis à jour le · 33 sources · Politique éditoriale

La synéphrine HCl est le sel chlorhydrate de la p-synéphrine, le principal alcaloïde du fruit et de l’écorce de l’orange amère (Citrus aurantium). Elle est vendue surtout dans des compléments « brûle-graisses » et pré-entraînement, soit sous forme de sel isolé, soit sous forme d’extrait d’orange amère standardisé en synéphrine. Son usage s’est développé après l’interdiction par la FDA (agence américaine du médicament) des alcaloïdes d’éphédra dans les compléments alimentaires en 2004, et elle est souvent présentée comme une alternative à l’éphédra (NCCIH).

Le fait le plus important : la synéphrine n’est un médicament autorisé pour aucun usage, et les essais contrôlés n’ont pas montré qu’elle fait perdre du poids. Une méta-analyse de 2022 portant sur 18 essais contrôlés contre placebo n’a trouvé aucun effet significatif sur le poids corporel ou la composition corporelle, mais une légère hausse de la pression artérielle après 8 semaines d’utilisation (Koncz et al., Nutrients 2022).

Cette page résume ce que rapportent les essais cliniques, les revues et les autorités réglementaires. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété Détail
Classe Protoalcaloïde de type phénéthylamine ; amine adrénergique (sympathomimétique)
Autres noms p-Synéphrine, oxédrine ; historiquement vendue sous forme de sel tartrate, le Sympatol
Source naturelle Fruit et écorce de l’orange amère (Citrus aurantium)
Statut d’autorisation Pas un médicament autorisé par la FDA ; vendue aux États-Unis comme ingrédient de complément alimentaire
Voie Orale
Doses dans les essais chez l’humain 6–214 mg/jour de synéphrine dans une méta-analyse de 2022 ; doses couramment utilisées 25–100 mg/jour
Demi-vie Environ 2 h (étude avec marquage radioactif) ; 3,0 h dans une étude sur un complément
Biodisponibilité orale Environ 22 % sous forme inchangée, en raison d’un important métabolisme de premier passage
Statut AMA (2026) Non interdite ; inscrite au Programme de surveillance 2026
Autres instances sportives Inscrite par la NCAA comme stimulant interdit

Qu’est-ce que c’est

La synéphrine est le 4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]phenol, de formule C₉H₁₃NO₂ et de masse moléculaire 167,2 g/mol (PubChem : synephrine). Le sel chlorhydrate a une masse moléculaire de 203,7 g/mol (PubChem : synephrine hydrochloride). La synéphrine base représente donc environ 82 % du poids du sel, si bien que 10 mg de synéphrine HCl contiennent environ 8,2 mg de synéphrine.

La synéphrine existe sous la forme de trois isomères de position. Seule la forme para (p-synéphrine) est généralement admise comme présente dans l’orange amère (Koncz et al., Nutrients 2022). Ces formes sont faciles à confondre :

Composé Lien avec la p-synéphrine Statut
p-Synéphrine L’alcaloïde de l’orange amère ; le sujet de cette page Ingrédient de complément ; Programme de surveillance de l’AMA
m-Synéphrine (phényléphrine) Même formule, groupe hydroxyle en position méta Médicament utilisé comme décongestionnant nasal et vasoconstricteur (PubChem) ; l’isomère le plus puissant sur les récepteurs α1-adrénergiques
Méthylsynéphrine (oxilofrine) Dérivé méthylé de synthèse Pas un ingrédient alimentaire autorisé aux États-Unis ; stimulant interdit par l’AMA
Éphédrine Structurellement apparentée ; pas de groupe hydroxyle phénolique Interdite dans les compléments aux États-Unis en 2004 ; interdite par l’AMA au-delà d’un seuil urinaire

Des toxicologues ont averti que « synephrine is not Neo-Synephrine » (la synéphrine n’est pas la Néo-Synéphrine) : Neo-Synephrine est une marque de phényléphrine, l’isomère méta, et les deux ne doivent pas être considérées comme le même médicament (Bouchard and Hoffman, Mayo Clin Proc 2004).

Mode d’action supposé

La synéphrine est une amine adrénergique. Elle agit sur plusieurs récepteurs adrénergiques et sérotoninergiques et peut-être sur les récepteurs associés aux amines traces, mais la façon dont ces effets se combinent chez l’humain n’est pas établie (Rossato et al., Food Chem Toxicol 2011).

L’intensité de son action sur le système cardiovasculaire est débattue :

  • Des revues liées à l’industrie soutiennent que la p-synéphrine se lie faiblement aux récepteurs α1, α2, β1 et β2 et a donc peu d’effet sur la fréquence cardiaque ou la pression artérielle aux doses courantes (Stohs et al., Phytother Res 2020). L’auteur principal a été consultant pour une entreprise d’ingrédients de compléments.
  • Des travaux de laboratoire indépendants ont montré que la p-synéphrine était la plus puissante d’une série d’amines de compléments pour activer les récepteurs humains α1A, α1B et α2A dans des tests cellulaires. Une modélisation cinétique a prédit que les apports rapportés via les compléments pourraient atteindre des concentrations qui activent les récepteurs α1 (Pinckaers et al., Arch Toxicol 2025). Il s’agit de données in vitro et de modélisation, pas d’une étude de résultats chez l’humain.

Pharmacocinétique

Les principales données chez l’humain proviennent d’une ancienne étude avec marquage radioactif et d’une étude sur un complément :

Paramètre Valeur Source
Absorption Pratiquement complète au niveau intestinal Synéphrine marquée au tritium chez 10 patients ayant reçu une dose orale (Hengstmann and Aulepp 1978)
Biodisponibilité orale (forme inchangée) Environ 22 % Même étude
Délai jusqu’au pic 1–2 h ; 90 min dans l’étude sur le complément Même étude ; Haller et al., Am J Med 2005
Demi-vie Environ 2 h ; 3,0 h dans l’étude sur le complément Les deux mêmes études
Principal métabolite urinaire Acide p-hydroxymandélique (environ deux tiers de l’activité urinaire après administration IV) Hengstmann and Aulepp 1978
Forme inchangée dans les urines 2,5 % d’une dose orale ; 10 % d’une dose IV Hengstmann and Aulepp 1978

La faible biodisponibilité reflète une dégradation rapide dans le foie. Dans un foie de rat isolé et perfusé (une expérience chez l’animal), plus de 90 % de la p-synéphrine a été éliminée en un seul passage à faibles concentrations (da Silva-Pereira et al., Food Funct 2016). La synéphrine est un substrat de la monoamine oxydase (MAO), l’enzyme qui dégrade de nombreuses amines (Pinckaers et al., Arch Toxicol 2025).

Statut réglementaire

  • États-Unis. La synéphrine et l’orange amère sont vendues comme ingrédients de compléments alimentaires, qui ne sont pas évalués par la FDA quant à leur sécurité ou leur efficacité avant leur mise en vente (NCCIH). Des dérivés de synthèse comme la méthylsynéphrine et l’isopropyloctopamine ne sont pas des ingrédients alimentaires légaux (Pawar et al., Drug Test Anal 2020).
  • France. L’agence de sécurité sanitaire ANSES a conclu que l’apport de synéphrine par les compléments alimentaires devait rester inférieur à 20 mg/jour, et a déconseillé de l’associer à la caféine ou de l’utiliser pendant l’exercice, comme le résument Koncz et al. 2022.
  • Allemagne. Des scientifiques de l’Institut fédéral d’évaluation des risques (BfR) ont considéré qu’un apport allant jusqu’à 6,7 mg/jour par les compléments, égal à l’apport médian par l’alimentation courante en Allemagne, était un apport sûr. Ils ont cité des effets cardiovasculaires à fortes doses, en particulier en association avec la caféine et l’exercice (Bakhiya et al., Mol Nutr Food Res 2017).
  • Sport. La liste 2026 de l’AMA (Agence mondiale antidopage) indique que la synéphrine fait partie du Programme de surveillance 2026 et n’est « not considered » (pas considérée) comme une substance interdite. Deux proches parents, l’octopamine et la méthylsynéphrine (oxilofrine), sont interdits en compétition en tant que stimulants spécifiés de la classe S6.B (Liste des interdictions 2026 de l’AMA). La NCAA inscrit « synephrine (bitter orange) » (synéphrine, orange amère) parmi les stimulants interdits (NCCIH).

Ce que montre la recherche

La plupart des essais sont petits, courts et ont utilisé de l’extrait d’orange amère ou des produits à plusieurs ingrédients plutôt que de la synéphrine seule. Beaucoup utilisaient aussi de la caféine, ce qui rend difficile de distinguer les deux. Le NCCIH conclut que l’orange amère « has not been clearly shown to be helpful for any health-related purpose » (n’a pas clairement démontré d’utilité pour un quelconque objectif de santé) (NCCIH).

Perte de poids et composition corporelle

Une revue systématique de 2004 n’a trouvé qu’un seul essai randomisé éligible : 20 patients sur 6 semaines, sans bénéfice significatif sur la perte de poids (Bent et al., Am J Cardiol 2004).

La méta-analyse de 2022 a regroupé les trois essais d’une durée de 6–8 semaines. Ils utilisaient 10–54 mg/jour de synéphrine, tous avec un programme d’exercice, et deux imposaient aussi une restriction alimentaire (Koncz et al., Nutrients 2022) :

Critère contre placebo Différence moyenne (IC à 95 %) p
Poids corporel 0,60 kg (−5,62 à 6,83) 0,85
Graisse corporelle −1,87 % (−3,92 à 0,18) 0,07
Masse grasse −0,32 kg (−3,76 à 3,11) 0,85
Masse non grasse 0,47 kg (−4,19 à 5,13) 0,84

Aucune de ces différences n’était statistiquement significative. Une revue antérieure liée à l’industrie a décrit des « modest increases in weight loss » (augmentations modestes de la perte de poids) avec des produits contenant de la synéphrine sur 6–12 semaines, mais la plupart de ces produits contenaient aussi de la caféine ou d’autres ingrédients (Stohs et al., Int J Med Sci 2012).

Métabolisme de repos

Dans un essai randomisé avec 10 personnes par groupe, une dose unique de 50 mg de p-synéphrine a augmenté le métabolisme de repos de 65 kcal par rapport au placebo, mais cet effet isolé n’a pas été rapporté comme statistiquement significatif. Seule une association avec la naringine et l’hespéridine (deux flavonoïdes d’agrumes) a atteint la significativité, à 183 kcal (p inférieur à 0,02) (Stohs et al., Int J Med Sci 2011). Un auteur était salarié, et deux étaient consultants, d’une entreprise d’ingrédients de compléments.

Oxydation des graisses pendant l’exercice

Une série d’essais croisés en double aveugle d’un même laboratoire espagnol a mesuré la combustion des graisses lors de tests sur vélo :

Essai n Dose de synéphrine Pic d’oxydation des graisses, placebo → synéphrine
Gutiérrez-Hellín and Del Coso, Br J Clin Pharmacol 2016 18 3 mg/kg 0,29 → 0,40 g/min (p = 0,01)
Gutiérrez-Hellín and Del Coso, Phytother Res 2018 17 1, 2 ou 3 mg/kg 0,35 → 0,47 (1 mg/kg) ; 0,55 g/min (2 et 3 mg/kg)
Gutiérrez-Hellín and Del Coso, Med Sci Sports Exerc 2018 13 3 mg/kg, avec ou sans 3 mg/kg de caféine 0,30 → 0,43 g/min ; 0,45 avec caféine (pas d’effet supplémentaire)

Dans ces essais, la synéphrine a orienté l’utilisation des substrats énergétiques vers les graisses pendant un exercice d’intensité faible à modérée sans modifier la dépense énergétique totale ; les deux essais de 2018 n’ont pas non plus observé de changement de la fréquence cardiaque. Brûler davantage de graisses pendant une séance unique ne signifie pas en soi perdre davantage de graisse sur plusieurs semaines, et les essais plus longs ci-dessus ne l’ont pas montré.

Force et performance à l’exercice

  • Prise aiguë. Chez 12 hommes en âge universitaire, 100 mg de p-synéphrine, avec ou sans 100 mg de caféine, pris pendant 3 jours avant les tests et le matin des tests, ont augmenté le nombre de répétitions au squat d’environ 6 % par rapport au placebo (Ratamess et al., JISSN 2015). Un article associé a observé une consommation d’oxygène et une dépense énergétique plus élevées dans les 30 minutes suivant l’exercice, et une fréquence cardiaque plus élevée seulement quand la caféine était ajoutée (Ratamess et al., J Am Coll Nutr 2016).
  • Huit semaines d’entraînement. Chez 80 hommes entraînés en musculation, l’ajout de 20 mg/jour de synéphrine à un produit pré-entraînement contenant de la caféine n’a apporté aucun bénéfice supplémentaire à l’entraînement par rapport au même produit sans synéphrine (Jung et al., JISSN 2017).

Le NCCIH résume les études sur la performance comme incohérentes, la plupart ne montrant aucun bénéfice (NCCIH).

Effets indésirables et risques

Pression artérielle et fréquence cardiaque

Les essais à dose unique donnent des résultats contrastés :

Essai Schéma Dose de synéphrine Résultat contre placebo
Bui et al., Ann Pharmacother 2006 Croisé, n = 15 ≈54 mg (900 mg d’extrait, 6 % de synéphrine) PA systolique jusqu’à +7,3 mmHg ; fréquence cardiaque jusqu’à +4,2 battements/min ; élévation jusqu’à 5 h
Haller et al., Am J Med 2005 Croisé, n = 10 46,9 mg (extrait d’orange amère) Pas de changement de la PA ; fréquence cardiaque +11,4 battements/min à 6 h
Shara et al., Phytother Res 2016 Croisé, n = 18 49 mg Pas de changement de la fréquence cardiaque, de la PA systolique ni de l’ECG
Kaats et al., Food Chem Toxicol 2013 Parallèle, 25 par groupe, 60 jours ≈49 mg deux fois par jour Pas de changement de la PA, de la biochimie sanguine ni de la numération formule sanguine

Dans l’étude de Haller, un produit à plusieurs ingrédients « sans éphédra » ne contenant que 5,5 mg de synéphrine a élevé la pression artérielle d’environ 9–10 mmHg. Les auteurs ont attribué cet effet principalement à la caféine et aux autres stimulants de ce produit.

La méta-analyse de 2022 n’a trouvé aucune modification aiguë significative de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque. Après environ 8 semaines à 10–49 mg/jour, cependant, les données regroupées de deux essais (75 participants) ont montré une pression artérielle systolique plus élevée de 6,37 mmHg (IC à 95 % 1,02–11,72) et diastolique de 4,33 mmHg (IC à 95 % 0,48–8,18) (Koncz et al., Nutrients 2022). Les auteurs ont conclu que la synéphrine « may not be a safe alternative to ephedrine » (n’est peut-être pas une alternative sûre à l’éphédrine) pour les personnes présentant des facteurs de risque cardiovasculaire.

Cas cliniques d’événements graves

Des événements cardiovasculaires et neurologiques graves ont été rapportés chez des personnes utilisant des compléments contenant de la synéphrine, notamment :

Une revue de 2023 a rassemblé 30 cas cliniques portant sur 35 patients ayant utilisé des produits pré-entraînement contenant de la synéphrine. Les plaintes les plus fréquentes étaient la douleur thoracique, les palpitations, les évanouissements et les vertiges. Cinq patients présentaient un handicap ou étaient toujours sous traitement lors du dernier suivi (de Jonge et al., Cardiovasc Toxicol 2023).

Les cas cliniques ne peuvent pas prouver la causalité. La plupart des produits contenaient de la caféine ou d’autres stimulants, et aucun des cas examinés n’a mesuré la synéphrine dans le produit lui-même (Stohs and Ray, J Diet Suppl 2020). Le NCCIH indique qu’on ne sait pas clairement si l’orange amère ou la synéphrine a causé ces événements (NCCIH).

Caféine et autres stimulants

La synéphrine est rarement vendue seule. L’association avec la caféine est la principale préoccupation des évaluateurs de risques européens (Bakhiya et al., Mol Nutr Food Res 2017). Dans les essais de Ratamess, la fréquence cardiaque pendant l’exercice n’a augmenté que lorsque la caféine était ajoutée à 100 mg de synéphrine. Pour les stimulants apparentés, voir l’éphédrine, la yohimbine et la DMAA.

Qui a été invité à l’éviter

  • Grossesse et allaitement. Le NCCIH note qu’elle n’est peut-être pas sûre, et des données animales suggèrent que des substances de l’orange amère pourraient réduire la production de lait.
  • Médicaments. Le NCCIH conseille d’en parler à un professionnel de santé en raison d’interactions possibles. Des investigateurs étudiant le jus d’orange de Séville ont conseillé aux personnes atteintes d’hypertension sévère, de tachyarythmies ou de glaucome à angle fermé, ainsi qu’aux personnes prenant des inhibiteurs de la MAO, de l’éviter (Penzak et al., J Clin Pharmacol 2001).
  • Enfants, adolescents et autres groupes sensibles. L’ANSES déconseille l’usage dans ces groupes (Koncz et al. 2022).

Qualité et contamination

Des scientifiques de la FDA ont testé 59 produits américains étiquetés comme contenant de l’orange amère ou ses amines (Pawar et al., Drug Test Anal 2020) :

  • Sur les 23 produits qui indiquaient une quantité de synéphrine, seuls 5 (22 %) contenaient 80–120 % de la quantité indiquée.
  • Plusieurs produits contenaient plus d’amines qu’un extrait d’orange amère typique n’en fournirait.
  • Six produits contenaient de la méthylsynéphrine, jusqu’à 240 mg par portion quotidienne, et un contenait de l’isopropyloctopamine, jusqu’à 76 mg. Aucune des deux n’est autorisée dans les compléments aux États-Unis, et leurs effets chez l’humain ne sont pas connus.

Cela signifie que la dose indiquée sur l’étiquette d’un produit à base de synéphrine peut ne pas correspondre à son contenu, et que des produits peuvent contenir des stimulants interdits dans le sport.

Points clés

  • Un alcaloïde de l’orange amère vendu comme complément. La synéphrine HCl est un sel de p-synéphrine (environ 82 % de synéphrine en poids). Ce n’est pas un médicament autorisé et ce n’est pas le même composé que la phényléphrine.
  • Action courte et faible biodisponibilité. Sa demi-vie est d’environ 2–3 heures, et seulement environ 22 % d’une dose orale atteint l’organisme sous forme inchangée.
  • Aucune perte de poids démontrée. Une méta-analyse de 2022 n’a trouvé aucun effet significatif sur le poids ou la composition corporelle. L’augmentation de la combustion des graisses pendant des séances d’exercice isolées ne s’est pas traduite par une perte de graisse dans les essais plus longs.
  • La pression artérielle est le principal risque mesuré. Les doses uniques ont donné des résultats contrastés, mais 8 semaines d’utilisation ont élevé la pression artérielle d’environ 6/4 mmHg dans les données regroupées. Des événements cardiaques graves ont été rapportés, surtout avec des produits contenant de la caféine.
  • Les étiquettes ne sont pas fiables. Dans une analyse de la FDA, la plupart des produits ne contenaient pas la dose de synéphrine indiquée, et certains contenaient des stimulants de synthèse interdits.
  • Autorisée par l’AMA mais surveillée. La synéphrine figure au Programme de surveillance 2026 de l’AMA, tandis que l’octopamine et la méthylsynéphrine, qui lui sont apparentées, sont interdites en compétition. La NCAA interdit la synéphrine.

Sources

  1. National Center for Complementary and Integrative Health. Bitter Orange: Usefulness and Safety. Dernière mise à jour en novembre 2024. NCCIH.
  2. Koncz D, Tóth B, Bahar MA, Roza O, Csupor D. The safety and efficacy of Citrus aurantium (bitter orange) extracts and p-synephrine: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2022;14(19):4019. PubMed.
  3. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary: Synephrine (CID 7172); Synephrine hydrochloride (CID 42609626); Phenylephrine (CID 6041). PubChem ; PubChem ; PubChem.
  4. Bouchard N, Hoffman RS. Synephrine is not Neo-Synephrine. Mayo Clin Proc. 2004;79(12):1589–1590. PubMed.
  5. Rossato LG, Costa VM, Limberger RP, Bastos ML, Remião F. Synephrine: from trace concentrations to massive consumption in weight-loss. Food Chem Toxicol. 2011;49(1):8–16. PubMed.
  6. Stohs SJ, Shara M, Ray SD. p-Synephrine, ephedrine, p-octopamine and m-synephrine: comparative mechanistic, physiological and pharmacological properties. Phytother Res. 2020;34(8):1838–1846. PubMed.
  7. Pinckaers NET, Blankesteijn WM, Mircheva A, et al. Quantitative in vitro-to-in vivo extrapolation of human adrenergic and trace amine-associated receptor 1 potencies of pre-workout supplement ingredients using physiologically based kinetic modelling-based reverse dosimetry. Arch Toxicol. 2025;99(5):1999–2021. PubMed.
  8. Hengstmann JH, Aulepp H. Pharmacokinetics and metabolism of 3H-synephrine [en allemand]. Arzneimittelforschung. 1978;28(12):2326–2331. PubMed.
  9. Haller CA, Benowitz NL, Jacob P 3rd. Hemodynamic effects of ephedra-free weight-loss supplements in humans. Am J Med. 2005;118(9):998–1003. PubMed.
  10. da Silva-Pereira JF, Bubna GA, Gonçalves GA, Bracht F, Peralta RM, Bracht A. Fast hepatic biotransformation of p-synephrine and p-octopamine and implications for their oral intake. Food Funct. 2016;7(3):1483–1491. PubMed.
  11. Pawar RS, Sagi S, Leontyev D. Analysis of bitter orange dietary supplements for natural and synthetic phenethylamines by LC-MS/MS. Drug Test Anal. 2020;12(9):1241–1251. PubMed.
  12. Bakhiya N, Ziegenhagen R, Hirsch-Ernst KI, et al. Phytochemical compounds in sport nutrition: synephrine and hydroxycitric acid (HCA) as examples for evaluation of possible health risks. Mol Nutr Food Res. 2017;61(6). PubMed.
  13. World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. En vigueur au 1er janvier 2026. WADA 2026 Prohibited List.
  14. Bent S, Padula A, Neuhaus J. Safety and efficacy of citrus aurantium for weight loss. Am J Cardiol. 2004;94(10):1359–1361. PubMed.
  15. Stohs SJ, Preuss HG, Shara M. A review of the human clinical studies involving Citrus aurantium (bitter orange) extract and its primary protoalkaloid p-synephrine. Int J Med Sci. 2012;9(7):527–538. PubMed.
  16. Stohs SJ, Preuss HG, Keith SC, Keith PL, Miller H, Kaats GR. Effects of p-synephrine alone and in combination with selected bioflavonoids on resting metabolism, blood pressure, heart rate and self-reported mood changes. Int J Med Sci. 2011;8(4):295–301. PubMed.
  17. Gutiérrez-Hellín J, Del Coso J. Acute p-synephrine ingestion increases fat oxidation rate during exercise. Br J Clin Pharmacol. 2016;82(2):362–368. PubMed.
  18. Gutiérrez-Hellín J, Del Coso J. Dose-response effects of p-synephrine on fat oxidation rate during exercise of increasing intensity. Phytother Res. 2018;32(2):370–374. PubMed.
  19. Gutiérrez-Hellín J, Del Coso J. Effects of p-synephrine and caffeine ingestion on substrate oxidation during exercise. Med Sci Sports Exerc. 2018;50(9):1899–1906. PubMed.
  20. Ratamess NA, Bush JA, Kang J, et al. The effects of supplementation with p-synephrine alone and in combination with caffeine on resistance exercise performance. J Int Soc Sports Nutr. 2015;12:35. PubMed.
  21. Ratamess NA, Bush JA, Kang J, et al. The effects of supplementation with p-synephrine alone and in combination with caffeine on metabolic, lipolytic, and cardiovascular responses during resistance exercise. J Am Coll Nutr. 2016;35(8):657–669. PubMed.
  22. Jung YP, Earnest CP, Koozehchian M, et al. Effects of ingesting a pre-workout dietary supplement with and without synephrine for 8 weeks on training adaptations in resistance-trained males. J Int Soc Sports Nutr. 2017;14:1. PubMed.
  23. Bui LT, Nguyen DT, Ambrose PJ. Blood pressure and heart rate effects following a single dose of bitter orange. Ann Pharmacother. 2006;40(1):53–57. PubMed.
  24. Shara M, Stohs SJ, Mukattash TL. Cardiovascular safety of oral p-synephrine (bitter orange) in healthy subjects: a randomized placebo-controlled cross-over clinical trial. Phytother Res. 2016;30(5):842–847. PubMed.
  25. Kaats GR, Miller H, Preuss HG, Stohs SJ. A 60day double-blind, placebo-controlled safety study involving Citrus aurantium (bitter orange) extract. Food Chem Toxicol. 2013;55:358–362. PubMed.
  26. Bouchard NC, Howland MA, Greller HA, Hoffman RS, Nelson LS. Ischemic stroke associated with use of an ephedra-free dietary supplement containing synephrine. Mayo Clin Proc. 2005;80(4):541–545. PubMed.
  27. Nykamp DL, Fackih MN, Compton AL. Possible association of acute lateral-wall myocardial infarction and bitter orange supplement. Ann Pharmacother. 2004;38(5):812–816. PubMed.
  28. Gange CA, Madias C, Felix-Getzik EM, Weintraub AR, Estes NA 3rd. Variant angina associated with bitter orange in a dietary supplement. Mayo Clin Proc. 2006;81(4):545–548. PubMed.
  29. Unnikrishnan D, Annam R, Jacob A, Thyagarajan B, Farrugia P. STEMI in a young male after use of synephrine-containing dietary supplement. Case Rep Cardiol. 2018;2018:7074104. PubMed.
  30. Plaitis A, Grigoraki E, Karakosta M, et al. Unexplained supraventricular tachycardia and myocardial injury after bitter orange supplement use in a young woman. JACC Case Rep. 2026;31(26):108361. PubMed.
  31. de Jonge MLL, Kieviet LC, Sierts M, Egberink LB, van der Heyden MAG. Review of case reports on adverse events related to pre-workout supplements containing synephrine. Cardiovasc Toxicol. 2023;23(1):1–9. PubMed.
  32. Stohs SJ, Ray SD. Review of published bitter orange extract and p-synephrine adverse event clinical study case reports. J Diet Suppl. 2020;17(3):355–363. PubMed.
  33. Penzak SR, Jann MW, Cold JA, Hon YY, Desai HD, Gurley BJ. Seville (sour) orange juice: synephrine content and cardiovascular effects in normotensive adults. J Clin Pharmacol. 2001;41(10):1059–1063. PubMed.