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Sinefrina HCl

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La sinefrina HCl è il sale cloridrato della p-sinefrina, il principale alcaloide presente nel frutto e nella buccia dell’arancio amaro (Citrus aurantium). Viene venduta soprattutto in integratori «bruciagrassi» e pre-allenamento, sia come sale isolato sia come estratto di arancio amaro standardizzato in sinefrina. Il suo uso è cresciuto dopo che la FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) ha vietato gli alcaloidi dell’efedrina negli integratori alimentari nel 2004, e viene spesso proposta come alternativa all’efedra (NCCIH).

Il fatto più importante: la sinefrina non è un farmaco approvato per alcun uso e gli studi controllati non hanno dimostrato che provochi perdita di peso. Una metanalisi del 2022 di 18 studi controllati con placebo non ha rilevato alcun effetto significativo su peso corporeo o composizione corporea, ma un piccolo aumento della pressione arteriosa con 8 settimane di utilizzo (Koncz et al., Nutrients 2022).

Questa pagina riassume ciò che riportano studi clinici, revisioni e autorità di regolamentazione. Ha scopo esclusivamente educativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe Protoalcaloide della fenetilammina; ammina adrenergica (simpaticomimetica)
Altri nomi p-Sinefrina, ossedrina; venduta in passato come sale tartrato con il nome Sympatol
Fonte naturale Frutto e buccia dell’arancio amaro (Citrus aurantium)
Stato di approvazione Non è un farmaco approvato dalla FDA; venduta negli USA come ingrediente di integratori alimentari
Via di somministrazione Orale
Dosi negli studi sull’uomo 6–214 mg/giorno di sinefrina in una metanalisi del 2022; dosi comunemente usate 25–100 mg/giorno
Emivita Circa 2 h (studio con marcatura radioattiva); 3,0 h in uno studio su un integratore
Biodisponibilità orale Circa il 22% come farmaco immodificato, a causa dell’intenso metabolismo di primo passaggio
Stato WADA (2026) Non proibita; nel Programma di monitoraggio 2026
Altri organismi sportivi Inclusa dalla NCAA tra gli stimolanti vietati

Che cos’è

La sinefrina è il 4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]phenol, formula C₉H₁₃NO₂, peso molecolare 167,2 g/mol (PubChem: synephrine). Il sale cloridrato ha un peso molecolare di 203,7 g/mol (PubChem: synephrine hydrochloride). La base di sinefrina costituisce quindi circa l’82% del peso del sale, per cui 10 mg di sinefrina HCl contengono circa 8,2 mg di sinefrina.

La sinefrina esiste in tre isomeri di posizione. Si ritiene generalmente che solo la forma para (p-sinefrina) sia presente nell’arancio amaro (Koncz et al., Nutrients 2022). Le forme sono facili da confondere:

Composto Relazione con la p-sinefrina Stato
p-Sinefrina L’alcaloide dell’arancio amaro; oggetto di questa pagina Ingrediente di integratori; Programma di monitoraggio WADA
m-Sinefrina (fenilefrina) Stessa formula, gruppo ossidrile in posizione meta Farmaco usato come decongestionante nasale e vasocostrittore (PubChem); l’isomero più potente sui recettori α1-adrenergici
Metilsinefrina (oxilofrina) Derivato sintetico metilato Non è un ingrediente alimentare consentito negli USA; stimolante proibito dalla WADA
Efedrina Strutturalmente correlata; priva di gruppo ossidrile fenolico Vietata negli integratori statunitensi nel 2004; proibita dalla WADA oltre una soglia urinaria

Alcuni tossicologi hanno avvertito che «la sinefrina non è Neo-Synephrine»: Neo-Synephrine è un marchio di fenilefrina, l’isomero meta, e i due non vanno trattati come lo stesso farmaco (Bouchard and Hoffman, Mayo Clin Proc 2004).

Come si pensa che agisca

La sinefrina è un’ammina adrenergica. Agisce su diversi recettori adrenergici e serotoninergici e forse sui recettori associati alle trace amine, anche se non è stabilito come questi effetti si sommino nell’uomo (Rossato et al., Food Chem Toxicol 2011).

L’intensità della sua azione sul sistema cardiovascolare è oggetto di disputa:

  • Revisioni legate all’industria sostengono che la p-sinefrina si leghi debolmente ai recettori α1, α2, β1 e β2 e abbia quindi poco effetto su frequenza cardiaca o pressione arteriosa alle dosi comuni (Stohs et al., Phytother Res 2020). L’autore principale ha lavorato come consulente per un’azienda produttrice di ingredienti per integratori.
  • Lavori di laboratorio indipendenti hanno rilevato che la p-sinefrina era la più potente, tra un gruppo di ammine presenti negli integratori, nell’attivare i recettori umani α1A, α1B e α2A in saggi su cellule. La modellizzazione cinetica ha previsto che le assunzioni di integratori riportate potrebbero raggiungere concentrazioni che attivano i recettori α1 (Pinckaers et al., Arch Toxicol 2025). Sono dati in vitro e di modellizzazione, non uno studio sugli esiti nell’uomo.

Farmacocinetica

I principali dati sull’uomo provengono da uno studio più datato con marcatura radioattiva e da uno studio su un integratore:

Parametro Valore Fonte
Assorbimento Essenzialmente completo dall’intestino Sinefrina marcata con trizio in 10 pazienti con somministrazione orale (Hengstmann and Aulepp 1978)
Biodisponibilità orale (immodificata) Circa il 22% Stesso studio
Tempo al picco 1–2 h; 90 min nello studio sull’integratore Stesso studio; Haller et al., Am J Med 2005
Emivita Circa 2 h; 3,0 h nello studio sull’integratore Stessi due studi
Principale metabolita urinario Acido p-idrossimandelico (circa due terzi dell’attività urinaria dopo somministrazione endovenosa) Hengstmann and Aulepp 1978
Immodificata nelle urine 2,5% di una dose orale; 10% di una dose endovenosa Hengstmann and Aulepp 1978

La bassa biodisponibilità riflette una rapida degradazione nel fegato. In un fegato di ratto isolato e perfuso (un esperimento sull’animale), oltre il 90% della p-sinefrina veniva rimosso in un singolo passaggio a basse concentrazioni (da Silva-Pereira et al., Food Funct 2016). La sinefrina è un substrato della monoamino ossidasi (MAO), l’enzima che degrada molte ammine (Pinckaers et al., Arch Toxicol 2025).

Stato regolatorio

  • Stati Uniti. La sinefrina e l’arancio amaro sono venduti come ingredienti di integratori alimentari, che non vengono esaminati dalla FDA per sicurezza o efficacia prima della vendita (NCCIH). Parenti sintetici come la metilsinefrina e l’isopropiloctopamina non sono ingredienti alimentari legali (Pawar et al., Drug Test Anal 2020).
  • Francia. L’agenzia per la sicurezza alimentare ANSES ha concluso che l’assunzione di sinefrina da integratori alimentari dovrebbe restare sotto i 20 mg/giorno e ha sconsigliato di associarla alla caffeina o di usarla durante l’esercizio fisico, come riassunto da Koncz et al. 2022.
  • Germania. Gli scienziati dell’Istituto federale per la valutazione dei rischi (BfR) hanno considerato un’assunzione sicura fino a 6,7 mg/giorno da integratori, pari all’assunzione mediana da alimenti ordinari in Germania. Hanno citato effetti cardiovascolari a dosi elevate, soprattutto in combinazione con caffeina ed esercizio fisico (Bakhiya et al., Mol Nutr Food Res 2017).
  • Sport. La lista WADA 2026 indica che la sinefrina fa parte del Programma di monitoraggio 2026 e «not considered» (non è considerata) una sostanza proibita. Due parenti stretti, l’octopamina e la metilsinefrina (oxilofrina), sono proibiti in competizione come stimolanti specificati ai sensi di S6.B (Lista proibita WADA 2026). La NCAA include «synephrine (bitter orange)» tra gli stimolanti vietati (NCCIH).

Cosa mostra la ricerca

La maggior parte degli studi è piccola e breve e ha usato estratto di arancio amaro o prodotti con più ingredienti anziché sinefrina da sola. Molti hanno usato anche la caffeina, il che rende difficile separare i due effetti. Il NCCIH conclude che per l’arancio amaro «has not been clearly shown to be helpful for any health-related purpose» (non è stata dimostrata con chiarezza l’utilità per alcuno scopo legato alla salute) (NCCIH).

Perdita di peso e composizione corporea

Una revisione sistematica del 2004 ha trovato un solo studio randomizzato idoneo: 20 pazienti per 6 settimane, senza alcun beneficio significativo sulla perdita di peso (Bent et al., Am J Cardiol 2004).

La metanalisi del 2022 ha riunito i tre studi durati 6–8 settimane. Usavano 10–54 mg/giorno di sinefrina, tutti con un programma di esercizio fisico, e due prevedevano anche una restrizione dietetica (Koncz et al., Nutrients 2022):

Esito rispetto al placebo Differenza media (IC 95%) p
Peso corporeo 0,60 kg (da −5,62 a 6,83) 0,85
Grasso corporeo −1,87% (da −3,92 a 0,18) 0,07
Massa grassa −0,32 kg (da −3,76 a 3,11) 0,85
Massa magra 0,47 kg (da −4,19 a 5,13) 0,84

Nessuna di queste differenze era statisticamente significativa. Una revisione precedente legata all’industria ha descritto «modest increases in weight loss» (modesti aumenti della perdita di peso) con prodotti contenenti sinefrina nell’arco di 6–12 settimane, ma la maggior parte di quei prodotti conteneva anche caffeina o altri ingredienti (Stohs et al., Int J Med Sci 2012).

Metabolismo a riposo

In uno studio randomizzato con 10 persone per gruppo, una singola dose da 50 mg di p-sinefrina ha aumentato il metabolismo a riposo di 65 kcal rispetto al placebo, ma questo dato da solo non è stato riportato come statisticamente significativo. Solo una combinazione con naringina ed esperidina (due flavonoidi degli agrumi) ha raggiunto la significatività, con 183 kcal (p inferiore a 0,02) (Stohs et al., Int J Med Sci 2011). Un autore era dipendente, e due erano consulenti, di un’azienda produttrice di ingredienti per integratori.

Ossidazione dei grassi durante l’esercizio

Una serie di studi crossover in doppio cieco di un laboratorio spagnolo ha misurato il consumo di grassi durante test in bicicletta:

Studio n Dose di sinefrina Picco di ossidazione dei grassi, placebo → sinefrina
Gutiérrez-Hellín and Del Coso, Br J Clin Pharmacol 2016 18 3 mg/kg 0,29 → 0,40 g/min (p = 0,01)
Gutiérrez-Hellín and Del Coso, Phytother Res 2018 17 1, 2 o 3 mg/kg 0,35 → 0,47 (1 mg/kg); 0,55 g/min (2 e 3 mg/kg)
Gutiérrez-Hellín and Del Coso, Med Sci Sports Exerc 2018 13 3 mg/kg, con o senza 3 mg/kg di caffeina 0,30 → 0,43 g/min; 0,45 con la caffeina (nessun effetto aggiuntivo)

In questi studi la sinefrina ha spostato l’utilizzo del carburante verso i grassi durante l’esercizio da lieve a moderato senza modificare il dispendio energetico totale; i due studi del 2018 non hanno inoltre rilevato alcuna variazione della frequenza cardiaca. Un maggior consumo di grassi durante una singola sessione non significa di per sé una maggiore perdita di grasso nell’arco di settimane, e gli studi più lunghi sopra riportati non lo hanno dimostrato.

Forza e prestazioni fisiche

  • Dosaggio acuto. In 12 uomini di età universitaria, 100 mg di p-sinefrina, con o senza 100 mg di caffeina, assunti per 3 giorni prima del test e la mattina del test, hanno aumentato le ripetizioni di squat di circa il 6% rispetto al placebo (Ratamess et al., JISSN 2015). Un articolo collegato ha rilevato un maggiore consumo di ossigeno e dispendio energetico nei 30 minuti successivi all’esercizio e una frequenza cardiaca più alta solo quando veniva aggiunta la caffeina (Ratamess et al., J Am Coll Nutr 2016).
  • Otto settimane di allenamento. In 80 uomini allenati con i pesi, l’aggiunta di 20 mg/giorno di sinefrina a un prodotto pre-allenamento contenente caffeina non ha dato alcun beneficio aggiuntivo all’allenamento rispetto allo stesso prodotto senza sinefrina (Jung et al., JISSN 2017).

Il NCCIH riassume gli studi sulle prestazioni come incoerenti, con la maggior parte che non mostra alcun beneficio (NCCIH).

Effetti collaterali e rischi

Pressione arteriosa e frequenza cardiaca

Gli studi a dose singola danno risultati contrastanti:

Studio Disegno Dose di sinefrina Risultato rispetto al placebo
Bui et al., Ann Pharmacother 2006 Crossover, n = 15 ≈54 mg (900 mg di estratto, 6% di sinefrina) PA sistolica fino a +7,3 mmHg; frequenza cardiaca fino a +4,2 battiti/min; elevate fino a 5 h
Haller et al., Am J Med 2005 Crossover, n = 10 46,9 mg (estratto di arancio amaro) Nessuna variazione della PA; frequenza cardiaca +11,4 battiti/min a 6 h
Shara et al., Phytother Res 2016 Crossover, n = 18 49 mg Nessuna variazione di frequenza cardiaca, PA sistolica o ECG
Kaats et al., Food Chem Toxicol 2013 Gruppi paralleli, 25 per gruppo, 60 giorni ≈49 mg due volte al giorno Nessuna variazione di PA, chimica del sangue o emocromo

Nello studio di Haller, un prodotto «senza efedra» con più ingredienti e con soli 5,5 mg di sinefrina ha aumentato la pressione arteriosa di circa 9–10 mmHg. Gli autori hanno attribuito questo effetto principalmente alla caffeina e ad altri stimolanti presenti in quel prodotto.

La metanalisi del 2022 non ha rilevato alcuna variazione acuta significativa di pressione arteriosa o frequenza cardiaca. Dopo circa 8 settimane di 10–49 mg/giorno, tuttavia, i dati aggregati di due studi (75 partecipanti) hanno mostrato una pressione arteriosa sistolica più alta di 6,37 mmHg (IC 95% 1,02–11,72) e diastolica più alta di 4,33 mmHg (IC 95% 0,48–8,18) (Koncz et al., Nutrients 2022). Gli autori hanno concluso che la sinefrina «may not be a safe alternative to ephedrine» (potrebbe non essere un’alternativa sicura all’efedrina) per le persone con fattori di rischio cardiovascolare.

Segnalazioni di casi di eventi gravi

In persone che usavano integratori contenenti sinefrina sono stati segnalati eventi cardiovascolari e neurologici gravi, tra cui:

Una revisione del 2023 ha raccolto 30 segnalazioni di casi relative a 35 pazienti che avevano usato prodotti pre-allenamento contenenti sinefrina. I disturbi più comuni erano dolore toracico, palpitazioni, svenimento e capogiro. Cinque pazienti sono rimasti con una disabilità o ancora in trattamento farmacologico all’ultimo follow-up (de Jonge et al., Cardiovasc Toxicol 2023).

Le segnalazioni di casi non possono dimostrare un nesso di causa. La maggior parte dei prodotti conteneva caffeina o altri stimolanti e in nessuno dei casi esaminati la sinefrina è stata misurata nel prodotto stesso (Stohs and Ray, J Diet Suppl 2020). Il NCCIH afferma che non è chiaro se l’arancio amaro o la sinefrina abbiano causato questi eventi (NCCIH).

Caffeina e altri stimolanti

La sinefrina viene venduta raramente da sola. La combinazione con la caffeina è la principale preoccupazione dei valutatori del rischio europei (Bakhiya et al., Mol Nutr Food Res 2017). Negli studi di Ratamess, la frequenza cardiaca durante l’esercizio è aumentata solo quando la caffeina era aggiunta a 100 mg di sinefrina. Per gli stimolanti correlati, vedi efedrina, yohimbina e DMAA.

A chi è stato consigliato di evitarla

  • Gravidanza e allattamento. Il NCCIH osserva che potrebbe non essere sicura e che i dati sugli animali suggeriscono che le sostanze dell’arancio amaro potrebbero ridurre la produzione di latte.
  • Farmaci. Il NCCIH consiglia di parlarne con un medico per possibili interazioni. I ricercatori che studiavano il succo di arancia di Siviglia hanno consigliato di evitarlo a chi ha ipertensione grave, tachiaritmie o glaucoma ad angolo stretto e a chi assume inibitori delle MAO (Penzak et al., J Clin Pharmacol 2001).
  • Bambini, adolescenti e altri gruppi sensibili. L’ANSES ne sconsiglia l’uso in questi gruppi (Koncz et al. 2022).

Qualità e contaminazione

Gli scienziati della FDA hanno testato 59 prodotti statunitensi etichettati come contenenti arancio amaro o le sue ammine (Pawar et al., Drug Test Anal 2020):

  • Dei 23 prodotti che dichiaravano una quantità di sinefrina, solo 5 (22%) contenevano l’80–120% della quantità indicata in etichetta.
  • Diversi prodotti contenevano più ammine di quante ne fornirebbe un tipico estratto di arancio amaro.
  • Sei prodotti contenevano metilsinefrina, fino a 240 mg per porzione giornaliera, e uno conteneva isopropiloctopamina, fino a 76 mg. Nessuna delle due è consentita negli integratori statunitensi e i loro effetti nell’uomo non sono noti.

Ciò significa che la dose indicata in etichetta di un prodotto a base di sinefrina può non corrispondere a ciò che contiene e che i prodotti possono contenere stimolanti vietati nello sport.

Punti chiave

  • Un alcaloide dell’arancio amaro venduto come integratore. La sinefrina HCl è un sale della p-sinefrina (circa l’82% di sinefrina in peso). Non è un farmaco approvato e non è lo stesso composto della fenilefrina.
  • Azione breve e scarsa biodisponibilità. La sua emivita è di circa 2–3 ore e solo circa il 22% di una dose orale raggiunge l’organismo immodificato.
  • Nessuna perdita di peso dimostrata. Una metanalisi del 2022 non ha rilevato alcun effetto significativo su peso o composizione corporea. L’aumento del consumo di grassi durante singole sessioni di esercizio non si è tradotto in perdita di grasso negli studi più lunghi.
  • La pressione arteriosa è il principale rischio misurato. Le dosi singole hanno dato risultati contrastanti, ma 8 settimane di utilizzo hanno aumentato la pressione arteriosa di circa 6/4 mmHg nei dati aggregati. Sono stati segnalati eventi cardiaci gravi, per lo più con prodotti contenenti caffeina.
  • Le etichette non sono affidabili. In un’analisi della FDA, la maggior parte dei prodotti non conteneva la dose di sinefrina dichiarata in etichetta e alcuni contenevano stimolanti sintetici vietati.
  • Consentita dalla WADA ma monitorata. La sinefrina è nel Programma di monitoraggio WADA 2026, mentre l’octopamina e la metilsinefrina correlate sono proibite in competizione. La NCAA vieta la sinefrina.

Fonti

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