Integratori alimentari

Acido alfa-lipoico

Aggiornato il · 21 fonti

L’acido alfa-lipoico (ALA), detto anche acido tioctico, è un piccolo acido grasso contenente zolfo, che l’organismo produce in piccole quantità e utilizza come cofattore di enzimi chiave per la produzione di energia nei mitocondri. Sotto forma di compressa concentrata o di infusione viene usato in due modi molto diversi: come farmaco autorizzato per il danno ai nervi da diabete in Germania e in molti altri Paesi, e come integratore alimentare molto diffuso (Gullo et al., Clin Endocrinol 2014).

Le prove più solide riguardano la neuropatia diabetica, dove brevi cicli da 600 mg/die somministrati per via endovenosa hanno migliorato i sintomi in studi randomizzati. Gli effetti su peso e glicemia sono misurabili dal punto di vista statistico, ma modesti. Il principale segnale di sicurezza è raro ma reale: l’ALA può scatenare la sindrome autoimmune da insulina, una causa di grave ipoglicemia mediata da anticorpi.

Questa pagina riassume quanto riportano gli studi clinici, le meta-analisi e le autorità regolatorie europee. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe Cofattore enzimatico endogeno; antiossidante ditiolico
Altri nomi Acido tioctico; acido R-lipoico (solo la forma R)
Forme R-(+) (forma naturale), S-(−) (ottenuta solo per sintesi chimica), miscela racemica 50:50
Stato come farmaco Autorizzato per la polineuropatia sensitivo-motoria diabetica in Germania e in molti altri Paesi
Via di somministrazione Compresse orali; infusione endovenosa (usata negli studi sulla neuropatia)
Dosi negli studi principali 600 mg/die per via endovenosa per 3 settimane; 600 mg/die per via orale fino a 4 anni
Emivita Circa 30 minuti nel plasma
Biodisponibilità orale Circa 30% (elevata estrazione epatica di primo passaggio)
Principale segnale di sicurezza Sindrome autoimmune da insulina (ipoglicemia), associata a specifici genotipi HLA

Che cos’è

L’ALA è un acido grasso a otto atomi di carbonio con un anello a cinque membri che contiene due atomi di zolfo (formula C₈H₁₄O₂S₂, peso molecolare 206,3 g/mol). Uno degli atomi di carbonio di quell’anello è chirale, quindi l’ALA esiste in due forme speculari, R-(+) e S-(−) (EFSA, 2021).

Nell’organismo la forma R è legata alle proteine enzimatiche e agisce come cofattore essenziale del complesso mitocondriale della piruvato deidrogenasi, che immette il carburante di origine glucidica nel ciclo dell’acido citrico (Hermann et al., Clin Pharmacol 2014). L’ALA e la sua forma ridotta, l’acido diidrolipoico, formano una coppia redox con attività antiossidante (Teichert et al., J Clin Pharmacol 2003). Gli studi sulla neuropatia sono stati progettati partendo dall’idea che questa azione antiossidante potesse contrastare lo stress ossidativo nei nervi delle persone con diabete (Ziegler et al., Diabetologia 1995).

ALA R, S e racemico

Forma Che cos’è Punti chiave
R-(+)-ALA La forma presente in natura L’organismo può produrla a partire da acido ottanoico e cisteina. È chimicamente meno stabile della miscela racemica. Venduta come «acido R-lipoico».
S-(−)-ALA La forma speculare Non è prodotta dall’organismo; deriva dalla sintesi chimica.
ALA (R,S) racemico, acido tioctico Miscela 50:50 delle due forme L’EFSA presume che la maggior parte dell’ALA prodotto industrialmente sia racemico. Il farmaco autorizzato e i principali studi sulla neuropatia hanno usato ALA racemico.

Fonti: EFSA, 2021; Hermann et al., 2014; Ametov et al., Diabetes Care 2003.

Dopo una dose di racemo, i livelli plasmatici della forma R sono più alti di quelli della forma S: i picchi sono più alti di circa il 40–50% (Breithaupt-Grögler et al., Eur J Pharm Sci 1999) e la biodisponibilità è circa doppia (Hermann et al., 2014). Un piccolo studio pilota che ha confrontato 500 mg di R-ALA con 500 mg di ALA racemico ha rilevato che l’assorbimento di entrambe le forme variava molto tra gli anziani, senza alcun vantaggio costante per l’una o per l’altra (Keith et al., Pharmacol Res 2012). Il beneficio clinico negli studi sulla neuropatia è stato dimostrato con il farmaco racemico; gli studi citati qui non hanno testato l’R-ALA puro.

Gli alimenti contengono solo piccole quantità di ALA, per lo più legato alle proteine. Il cuore di maiale, una delle fonti più ricche, ne contiene circa 1,1–1,6 mg/kg. Gli integratori vengono in genere venduti a 300–600 mg/die (EFSA, 2021).

Farmacocinetica

L’ALA assunto per via orale viene assorbito rapidamente ed eliminato nel giro di poche ore.

Parametro Risultato Fonte
Tempo al picco (orale) 0,33–0,5 h (compresse o soluzione da 600 mg, a digiuno); 0,5–1 h (50–600 mg) Hermann 2014; Breithaupt-Grögler 1999
Emivita di eliminazione ≈0,5 h; nessuna differenza tra forma R e forma S Breithaupt-Grögler 1999; EFSA 2021
Proporzionalità della dose Lineare tra 50 e 600 mg Breithaupt-Grögler 1999
Biodisponibilità orale assoluta Circa 30% (20–40% a seconda della forma e della formulazione), per l’elevata estrazione epatica di primo passaggio Teichert 2003; EFSA 2021
Metabolismo S-metilazione e beta-ossidazione (la stessa via che scompone gli acidi grassi) Teichert 2003
Escrezione urinaria Il 12,4% della dose recuperato nelle urine entro 24 h come ALA più metaboliti; nessun accumulo in 4 giorni con 600 mg/die Teichert 2003
Sesso Esposizione (AUC) più alta del 20–32% nelle donne dopo correzione per il peso; gli autori hanno ritenuto non necessaria alcuna modifica della dose Hermann 2014

La breve emivita fa sì che, dopo una singola dose orale, i livelli plasmatici calino rapidamente nel giro di poche ore. È uno dei motivi per cui gli studi hanno confrontato la somministrazione endovenosa (che evita la perdita di primo passaggio) con quella orale.

Uso medico e stato regolatorio

L’ALA è approvato per il trattamento della polineuropatia sensitivo-motoria diabetica in Germania (McIlduff e Rutkove, Ther Clin Risk Manag 2011). Gli autori di NATHAN 1 descrivono il marchio Thioctacid come un farmaco da banco prescritto ampiamente in Germania da decenni (Ziegler et al., Diabetes Care 2011). Una revisione del 2023 afferma che l’ALA è autorizzato per il trattamento della neuropatia periferica diabetica in diversi Paesi (Ziegler, Diabetes Res Clin Pract 2023).

Nell’Unione europea l’ALA è usato come principio attivo in medicinali, soprattutto per la neuropatia diabetica, ed è venduto anche come integratore alimentare. Nel 2015 il comitato per la sicurezza dell’Agenzia europea per i medicinali (PRAC) ha raccomandato di aggiungere la sindrome autoimmune da insulina come avvertenza ed effetto collaterale nelle informazioni sul prodotto dei medicinali a base di acido tioctico. Dopo i dubbi sollevati dalle autorità danesi e belghe, la Commissione europea ha chiesto all’EFSA di valutare il rischio dell’ALA negli integratori alimentari (EFSA, 2021).

Cosa mostra la ricerca

Neuropatia diabetica: il programma di studi

La maggior parte dei dati controllati proviene da una serie di studi multicentrici, in doppio cieco e controllati con placebo, sull’ALA racemico, condotti in gran parte da ricercatori tedeschi. I disegni degli studi differivano in un aspetto importante: alcuni hanno testato brevi cicli per via endovenosa, altri compresse orali.

Studio Pazienti (n) Via e dose Durata Risultato principale
ALADIN (Ziegler 1995) 328, diabete di tipo 2 EV 100, 600 o 1.200 mg/die vs placebo 3 settimane Il punteggio dei sintomi al piede è calato del 63,5% (600 mg) e del 58,6% (1.200 mg) vs 38,4% (placebo); 100 mg non meglio del placebo
ALADIN III (Ziegler 1999) 509, diabete di tipo 2 EV 600 mg/die per 3 settimane, poi 600 mg per via orale tre volte al giorno oppure placebo 7 mesi Nessuna differenza clinicamente significativa nei sintomi; piccolo beneficio sul punteggio di compromissione neuropatica
SYDNEY (Ametov 2003) 120 EV 600 mg/die nei giorni feriali, 14 infusioni 3 settimane Il punteggio totale dei sintomi è migliorato di 5,7 vs 1,8 punti (p inferiore a 0,001)
SYDNEY 2 (Ziegler 2006) 181 Per via orale 600, 1.200 o 1.800 mg una volta al giorno vs placebo 5 settimane Il punteggio dei sintomi è calato del 51%, 48% e 52% vs 32% con il placebo (tutti p inferiore a 0,05)
NATHAN 1 (Ziegler 2011) 460, neuropatia da lieve a moderata Per via orale 600 mg una volta al giorno vs placebo 4 anni Endpoint primario composito non raggiunto (p = 0,105); alcuni punteggi secondari di compromissione migliori con l’ALA

Studi per via endovenosa. In ALADIN la dose da 600 mg ha dato il miglior equilibrio: ha risposto l’82,5% dei pazienti (miglioramento dei sintomi di almeno il 30%) vs 57,6% con il placebo, e gli eventi avversi si sono verificati nel 18,2% vs 20,7%. La dose da 1.200 mg non è stata più efficace e ha avuto il tasso più alto di eventi avversi (32,6%) (Ziegler et al., 1995). SYDNEY ha confermato un rapido beneficio sui sintomi con 14 infusioni da 600 mg, con miglioramenti in ciascun sintomo (dolore lancinante e urente, intorpidimento, formicolio) e nei segni di neuropatia (Ametov et al., 2003).

Studi per via orale. SYDNEY 2 ha mostrato che anche le dosi orali miglioravano i sintomi nell’arco di 5 settimane. I tassi di risposta (riduzione dei sintomi di almeno il 50%) sono stati del 62%, 50% e 56% con 600, 1.200 e 1.800 mg vs 26% con il placebo. Nausea, vomito e vertigini aumentavano con la dose, e gli autori hanno concluso che 600 mg una volta al giorno offrivano il miglior equilibrio tra benefici e rischi (Ziegler et al., 2006). ALADIN III, che dopo 3 settimane di trattamento endovenoso ha proseguito con 6 mesi di 1.800 mg/die per via orale, non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sui sintomi, cosa che gli autori hanno attribuito in parte alla variabilità tra i centri dello studio (Ziegler et al., 1999).

Trattamento orale a lungo termine. NATHAN 1 si è svolto in 36 centri negli Stati Uniti, in Canada e in Europa. Il suo endpoint primario combinava un punteggio di compromissione neuropatica degli arti inferiori con sette test sui nervi. Questo endpoint non differiva tra i gruppi, in parte perché il gruppo placebo non è peggiorato in modo misurabile in 4 anni. L’ALA ha ottenuto risultati migliori nel punteggio di compromissione neuropatica (p = 0,028) e nella sua versione per gli arti inferiori (p = 0,05), e un numero minore di pazienti in trattamento con ALA ha mostrato una progressione (Ziegler et al., 2011).

Meta-analisi sulla neuropatia

Meta-analisi Studi (pazienti) Schema Risultato
Ziegler et al., Diabet Med 2004 4 studi: ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II (1.258) EV 600 mg/die per 3 settimane Punteggio dei sintomi migliore del 24,1% rispetto al placebo (IC 95% 13,5–33,4); responder 52,7% vs 36,9%; tassi di eventi avversi simili
Han et al., Eur J Endocrinol 2012 15 RCT EV 300–600 mg/die per 2–4 settimane Velocità di conduzione nervosa migliorata (ad es. motoria del mediano +4,63 m/s, IC 95% 3,58–5,67); odds ratio per l’efficacia complessiva 4,03 (IC 95% 2,73–5,94); la maggior parte degli studi di scarsa qualità metodologica

L’analisi del 2004 si basava sul database degli studi dello sponsor. Gli autori del 2012 hanno avvertito che la maggior parte degli studi inclusi era di scarsa qualità, quindi le prove «potrebbero non essere solide». Nel complesso, le prove di un beneficio a breve termine sui sintomi con l’ALA per via endovenosa sono coerenti; quelle a favore di un trattamento orale a lungo termine che rallenti la neuropatia sono più deboli.

Perdita di peso

Diverse meta-analisi di studi randomizzati hanno rilevato un effetto statisticamente significativo ma modesto sul peso corporeo.

Meta-analisi Studi Differenza di peso vs placebo Differenza di BMI
Kucukgoncu et al., Obes Rev 2017 10 Perdita maggiore di 1,27 kg (IC 0,25–2,29) −0,43 kg/m² (IC −0,82 a −0,03)
Namazi et al., Clin Nutr 2018 12 −0,69 kg (IC 95% −1,27 a −0,10) −0,38 kg/m² (IC 95% −0,53 a −0,24)
Mohammadi et al., Nutr Metab Cardiovasc Dis 2026 63 (tutti gli esiti cardiometabolici) −0,64 kg (IC 95% −1,04 a −0,24) −0,27 kg/m² (IC 95% −0,44 a −0,10)

Kucukgoncu e colleghi non hanno trovato alcuna relazione tra la dose di ALA e la variazione di peso. Namazi e colleghi non hanno trovato alcun effetto significativo sulla circonferenza vita e hanno giudicato che l’ALA «non può essere conveniente in termini di costo-efficacia» come aiuto per perdere peso. In tutte e tre le analisi la differenza media era inferiore a 1,5 kg.

Glicemia e insulino-resistenza

Meta-analisi Popolazione Esito Effetto
Jibril et al., Endocr Connect 2022 Diabete di tipo 2; 16 studi, 1.035 pazienti HbA1c per 500 mg/die di ALA per via orale −0,17% (IC 95% −0,30 a −0,05); certezza moderata
Stessa Stessa Peso corporeo per 500 mg/die −0,68 kg (IC 95% −0,71 a −0,64)
Mohammadi et al., 2026 Mista; 63 RCT HbA1c −0,40% (IC 95% −0,66 a −0,14)
Stessa Stessa Glicemia a digiuno −5,28 mg/dL (IC 95% −7,21 a −3,35)
Stessa Stessa HOMA-IR (un indice di insulino-resistenza) −0,74 (IC 95% −1,17 a −0,31)

L’HbA1c (emoglobina glicata) riflette la glicemia media degli ultimi 3 mesi circa. Jibril e colleghi hanno fissato allo 0,5% la più piccola variazione di HbA1c clinicamente importante e hanno concluso che, nonostante la significatività statistica, nessuno degli effetti dell’ALA nel diabete di tipo 2 ha raggiunto una dimensione clinicamente importante. Questi effetti sono molto più piccoli di quelli dei farmaci antidiabetici su prescrizione come la metformina. Chi confronta gli integratori commercializzati per la glicemia può consultare anche la pagina sulla berberina, che ha una base di prove propria e separata.

Effetti collaterali e rischi

Tollerabilità generale

Negli studi sulla neuropatia con somministrazione endovenosa aggregati (600 mg/die per 3 settimane), i tassi di eventi avversi non differivano da quelli del placebo (Ziegler et al., 2004). Dosi orali più alte (1.200–1.800 mg) hanno causato nausea, vomito e vertigini dose-dipendenti (Ziegler et al., 2006). Negli studi sugli integratori nel diabete di tipo 2, gli effetti collaterali segnalati erano per lo più lievi disturbi gastrointestinali, con prurito ed eruzione cutanea che in uno studio hanno portato al ritiro (Jibril et al., 2022).

Nello studio NATHAN 1 della durata di 4 anni, gli eventi avversi gravi sono stati più frequenti con l’ALA (38,1%) che con il placebo (28,0%). Gli autori non hanno trovato una spiegazione chiara: solo 2 pazienti con ALA e 1 con placebo hanno interrotto il trattamento per un evento probabilmente correlato al farmaco, gli eventi gravi cardiovascolari non erano significativamente diversi (14,7% vs 12,0%, p = 0,394) e i decessi sono stati meno numerosi con l’ALA (3 vs 6) (Ziegler et al., 2011).

Sindrome autoimmune da insulina e ipoglicemia

La sindrome autoimmune da insulina (IAS, o malattia di Hirata) è una condizione rara in cui l’organismo produce anticorpi contro la propria insulina. Gli anticorpi legano l’insulina dopo i pasti e la rilasciano più tardi, causando livelli elevati di insulina e ipoglicemia (basso livello di zucchero nel sangue), tipicamente 2–6 ore dopo aver mangiato. Si manifesta in persone che non hanno mai iniettato insulina ed è associata a farmaci contenenti zolfo (sulfidrilici) (EFSA, 2021).

La revisione dell’EFSA del 2021 sui casi pubblicati ha rilevato quanto segue:

  • 49 case report di IAS dopo l’assunzione di ALA come farmaco o integratore; 41 dei 49 erano donne, di età compresa tra 28 e 82 anni.
  • Esordio 7–120 giorni dopo l’inizio dell’ALA, con assunzioni riportate di 200–800 mg/die.
  • Risoluzione in tutti i casi nell’arco di settimane o mesi dalla sospensione dell’ALA. Una donna ha sviluppato la IAS tre volte, ogni volta con 600 mg/die.
  • Rischio genetico: la suscettibilità è legata agli alleli HLA DRB1*04:06 (comune in giapponesi e coreani) e DRB1*04:03 (presente negli europei, più spesso nell’Europa meridionale). Le persone a rischio non possono essere identificate senza un test genetico.
  • Nessuna soglia sicura: l’EFSA ha concluso che, con i dati disponibili, non è possibile determinare una dose al di sotto della quale la IAS non si manifesta.

In una serie di sei pazienti europei di etnia bianca che assumevano 600 mg/die, i sintomi ipoglicemici sono comparsi 30–120 giorni dopo l’inizio dell’ALA. Cinque erano portatori dell’allele DRB1*04:03 e uno dell’allele DRB1*04:06; gli episodi sono diminuiti dopo la sospensione dell’ALA, con trattamento a base di glucosio e prednisone (Gullo et al., Clin Endocrinol 2014).

Al di fuori della IAS, gli studi controllati non hanno dimostrato che l’ALA di per sé causi bassi livelli di zucchero nel sangue. In volontari sani, singole dosi da 600 mg non hanno modificato i livelli di insulina o glucosio né alterato l’effetto della sulfonilurea glibenclamide (gliburide) o dell’acarbosio (Gleiter et al., Br J Clin Pharmacol 1999).

Tiamina (vitamina B1)

L’unica prova diretta trovata su questo tema proviene da animali. In uno studio del 1965 su ratti carenti di tiamina, la forma S-(−) dell’ALA è risultata selettivamente tossica e la somministrazione di tiamina ha annullato la tossicità (Gal, Nature 1965). Non sono stati trovati dati sull’uomo riguardo a questa interazione, quindi la sua rilevanza per le persone è sconosciuta.

Integratori correlati

L’ALA viene spesso citato insieme ad altri integratori contenenti zolfo o «mitocondriali». Vedi la pagina sulla NAC (N-acetilcisteina), un altro antiossidante tiolico, e quella sulla carnitina, che tratta l’acetil-L-carnitina e i suoi studi sul danno ai nervi. Le prove relative a un composto non si trasferiscono a un altro.

Punti chiave

  • Due forme, un solo farmaco testato. L’R-ALA è la forma naturale; il farmaco autorizzato e i principali studi hanno usato acido tioctico racemico.
  • Un farmaco autorizzato per la neuropatia in alcuni Paesi. L’ALA è approvato per la polineuropatia diabetica in Germania e autorizzato in molti altri Paesi; è venduto anche come integratore.
  • Le prove migliori riguardano brevi cicli per via endovenosa. 600 mg/die per via endovenosa per 3 settimane hanno migliorato i sintomi della neuropatia di circa un quarto rispetto al placebo; 4 anni di 600 mg/die per via orale non hanno raggiunto l’endpoint primario in NATHAN 1.
  • Piccoli effetti metabolici. La perdita di peso è stata in media inferiore a 1,5 kg rispetto al placebo e le variazioni di HbA1c sono rimaste al di sotto della soglia di importanza clinica.
  • Emivita molto breve. L’emivita plasmatica è di circa 30 minuti e solo circa il 30% di una dose orale raggiunge la circolazione immodificato.
  • Rischio raro ma grave di ipoglicemia. L’ALA può scatenare la sindrome autoimmune da insulina in persone geneticamente predisposte; il comitato per la sicurezza dell’EMA ha raccomandato di aggiungerla alle avvertenze del prodotto, e l’EFSA non ha potuto individuare una dose al di sotto della quale non si manifesta.

Fonti

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