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Ácido alfa-lipoico

Atualizado em · 21 fontes · Política editorial

O ácido alfa-lipoico (ALA), também chamado de ácido tióctico, é um pequeno ácido graxo contendo enxofre que o corpo produz em pequenas quantidades e usa como cofator de enzimas-chave de produção de energia nas mitocôndrias. Como comprimido concentrado ou infusão, ele é usado de duas maneiras muito diferentes: como medicamento licenciado para danos nos nervos causados pelo diabetes na Alemanha e em vários outros países, e como suplemento nutricional amplamente usado (Gullo et al., Clin Endocrinol 2014).

A evidência mais sólida está na neuropatia diabética, em que cursos curtos de 600 mg/dia por via intravenosa melhoraram os sintomas em estudos randomizados. Os efeitos sobre peso e glicemia são estatisticamente mensuráveis, mas pequenos. O principal sinal de segurança é raro, mas real: o ALA pode desencadear a síndrome autoimune da insulina, uma causa de hipoglicemia grave mediada por anticorpos.

Esta página resume o que estudos clínicos, metanálises e órgãos reguladores europeus relatam. Ela tem fins apenas educativos e não constitui aconselhamento médico.

Propriedade Detalhe
Classe Cofator enzimático endógeno; antioxidante ditiol
Outros nomes Ácido tióctico; ácido R-lipoico (apenas a forma R)
Formas R-(+) (forma natural), S-(−) (obtida apenas por síntese química), mistura racêmica 50:50
Situação como medicamento Licenciado para polineuropatia sensitivo-motora diabética na Alemanha e em vários outros países
Via Comprimidos orais; infusão intravenosa (usada nos estudos de neuropatia)
Doses nos principais estudos 600 mg/dia por via intravenosa por 3 semanas; 600 mg/dia por via oral por até 4 anos
Meia-vida Cerca de 30 minutos no plasma
Biodisponibilidade oral Cerca de 30% (alta extração hepática de primeira passagem)
Principal sinal de segurança Síndrome autoimune da insulina (hipoglicemia), associada a genótipos HLA específicos

O que é

O ALA é um ácido graxo de oito carbonos com um anel de cinco membros contendo dois átomos de enxofre (fórmula C₈H₁₄O₂S₂, massa molecular 206,3 g/mol). Um carbono desse anel é quiral, por isso o ALA existe em duas formas especulares, R-(+) e S-(−) (EFSA, 2021).

No corpo, a forma R está ligada a proteínas enzimáticas e atua como cofator essencial do complexo piruvato desidrogenase mitocondrial, que introduz os carboidratos como combustível no ciclo do ácido cítrico (Hermann et al., Clin Pharmacol 2014). O ALA e sua forma reduzida, o ácido di-hidrolipoico, formam um par redox com atividade antioxidante (Teichert et al., J Clin Pharmacol 2003). Os estudos de neuropatia foram desenhados com base na ideia de que essa ação antioxidante poderia combater o estresse oxidativo nos nervos afetados pelo diabetes (Ziegler et al., Diabetologia 1995).

ALA R, S e racêmico

Forma O que é Pontos principais
R-(+)-ALA A forma de ocorrência natural O corpo pode produzi-la a partir de ácido octanoico e cisteína. Quimicamente menos estável que a mistura racêmica. Vendida como “ácido R-lipoico”.
S-(−)-ALA A forma especular Não é produzida pelo corpo; surge da síntese química.
(R,S)-ALA racêmico, ácido tióctico Mistura 50:50 das duas A EFSA assume que a maior parte do ALA produzido industrialmente é racêmico. O medicamento licenciado e os principais estudos de neuropatia usaram ALA racêmico.

Fontes: EFSA, 2021; Hermann et al., 2014; Ametov et al., Diabetes Care 2003.

Após uma dose racêmica, os níveis plasmáticos da forma R são mais altos que os da forma S: picos cerca de 40–50% mais altos (Breithaupt-Grögler et al., Eur J Pharm Sci 1999) e biodisponibilidade aproximadamente duas vezes maior (Hermann et al., 2014). Um pequeno estudo-piloto que comparou 500 mg de R-ALA com 500 mg de ALA racêmico constatou que a absorção de ambas as formas variava muito entre idosos, sem vantagem consistente para nenhuma delas (Keith et al., Pharmacol Res 2012). O benefício clínico nos estudos de neuropatia foi demonstrado com o medicamento racêmico; os estudos citados aqui não testaram R-ALA puro.

Os alimentos contêm apenas pequenas quantidades de ALA, em sua maioria ligado a proteínas. O coração de porco, uma das fontes mais ricas, contém cerca de 1,1–1,6 mg/kg. Os suplementos costumam ser vendidos em doses de 300–600 mg/dia (EFSA, 2021).

Farmacocinética

O ALA oral é absorvido rapidamente e eliminado em poucas horas.

Parâmetro Achado Fonte
Tempo até o pico (oral) 0,33–0,5 h (comprimidos ou solução de 600 mg, em jejum); 0,5–1 h (50–600 mg) Hermann 2014; Breithaupt-Grögler 1999
Meia-vida de eliminação ≈0,5 h; nenhuma diferença entre as formas R e S Breithaupt-Grögler 1999; EFSA 2021
Proporcionalidade de dose Linear entre 50 e 600 mg Breithaupt-Grögler 1999
Biodisponibilidade oral absoluta Cerca de 30% (20–40% conforme a forma e a formulação), devido à alta extração hepática de primeira passagem Teichert 2003; EFSA 2021
Metabolismo S-metilação e betaoxidação (a mesma via que degrada ácidos graxos) Teichert 2003
Excreção urinária 12,4% da dose recuperada na urina em 24 h como ALA mais metabólitos; nenhum acúmulo ao longo de 4 dias com 600 mg/dia Teichert 2003
Sexo Exposição (AUC) 20–32% maior em mulheres após ajuste pelo peso; os autores julgaram desnecessário mudar a dose Hermann 2014

A meia-vida curta significa que os níveis plasmáticos após uma dose oral única caem bruscamente em poucas horas. Esse é um dos motivos pelos quais os estudos compararam a administração intravenosa (que evita a perda de primeira passagem) com a oral.

Uso médico e situação regulatória

O ALA é aprovado na Alemanha para o tratamento da polineuropatia sensitivo-motora diabética (McIlduff and Rutkove, Ther Clin Risk Manag 2011). Os autores do NATHAN 1 descrevem a marca Thioctacid como um medicamento isento de prescrição amplamente prescrito na Alemanha há décadas (Ziegler et al., Diabetes Care 2011). Uma revisão de 2023 afirma que o ALA é autorizado para o tratamento da neuropatia periférica diabética em vários países (Ziegler, Diabetes Res Clin Pract 2023).

Na União Europeia, o ALA é usado como princípio ativo em medicamentos, principalmente para neuropatia diabética, e também é vendido como suplemento alimentar. Em 2015, o comitê de segurança da Agência Europeia de Medicamentos (PRAC) recomendou incluir a síndrome autoimune da insulina como advertência e efeito colateral nas informações dos medicamentos com ácido tióctico. Após preocupações levantadas pelas autoridades dinamarquesas e belgas, a Comissão Europeia pediu à EFSA que avaliasse o risco do ALA em suplementos alimentares (EFSA, 2021).

O que a pesquisa mostra

Neuropatia diabética: o programa de estudos

A maior parte dos dados controlados vem de uma série de estudos multicêntricos, duplo-cegos e controlados por placebo com ALA racêmico, conduzidos em grande parte por pesquisadores alemães. Os desenhos diferiam em um ponto importante: alguns testaram cursos intravenosos curtos, outros testaram comprimidos orais.

Estudo Pacientes (n) Via e dose Duração Resultado principal
ALADIN (Ziegler 1995) 328, diabetes tipo 2 Intravenosa 100, 600 ou 1200 mg/dia vs. placebo 3 semanas A pontuação de sintomas nos pés caiu 63,5% (600 mg) e 58,6% (1200 mg) vs. 38,4% (placebo); 100 mg não foi melhor que placebo
ALADIN III (Ziegler 1999) 509, diabetes tipo 2 Intravenosa 600 mg/dia por 3 semanas, depois oral 600 mg três vezes ao dia ou placebo 7 meses Nenhuma diferença clinicamente relevante nos sintomas; pequeno benefício na pontuação de comprometimento neuropático
SYDNEY (Ametov 2003) 120 Intravenosa 600 mg/dia em dias úteis, 14 infusões 3 semanas A pontuação total de sintomas melhorou 5,7 vs. 1,8 pontos (p menor que 0,001)
SYDNEY 2 (Ziegler 2006) 181 Oral 600, 1200 ou 1800 mg uma vez ao dia vs. placebo 5 semanas A pontuação de sintomas caiu 51%, 48% e 52% vs. 32% com placebo (todos p menor que 0,05)
NATHAN 1 (Ziegler 2011) 460, neuropatia leve a moderada Oral 600 mg uma vez ao dia vs. placebo 4 anos Desfecho primário composto não atingido (p = 0,105); algumas pontuações secundárias de comprometimento melhores com ALA

Estudos intravenosos. No ALADIN, a dose de 600 mg ofereceu o melhor equilíbrio: 82,5% dos pacientes responderam (melhora dos sintomas de pelo menos 30%) vs. 57,6% com placebo, e eventos adversos ocorreram em 18,2% vs. 20,7%. A dose de 1200 mg não foi mais eficaz e teve a maior taxa de eventos adversos (32,6%) (Ziegler et al., 1995). O SYDNEY confirmou um benefício sintomático rápido de 14 infusões de 600 mg, com melhora em cada sintoma (dor em pontada e em queimação, dormência, formigamento) e nos sinais de neuropatia (Ametov et al., 2003).

Estudos orais. O SYDNEY 2 mostrou que doses orais também melhoraram os sintomas em 5 semanas. As taxas de resposta (redução dos sintomas de pelo menos 50%) foram de 62%, 50% e 56% com 600, 1200 e 1800 mg vs. 26% com placebo. Náusea, vômitos e vertigem aumentaram com a dose, e os autores concluíram que 600 mg uma vez ao dia ofereciam o melhor equilíbrio entre benefício e risco (Ziegler et al., 2006). O ALADIN III, que após 3 semanas de tratamento intravenoso administrou 6 meses de 1800 mg/dia por via oral, não mostrou efeito clinicamente relevante sobre os sintomas, o que os autores atribuíram em parte à variabilidade entre os centros do estudo (Ziegler et al., 1999).

Tratamento oral de longo prazo. O NATHAN 1 foi realizado em 36 centros nos EUA, no Canadá e na Europa. Seu desfecho primário combinava uma pontuação de comprometimento neuropático dos membros inferiores com sete testes de nervos. Esse desfecho não diferiu entre os grupos, em parte porque o grupo placebo não piorou de forma mensurável em 4 anos. O ALA teve melhor resultado na pontuação de comprometimento neuropático (p = 0,028) e na sua versão para membros inferiores (p = 0,05), e menos pacientes com ALA apresentaram progressão (Ziegler et al., 2011).

Metanálises sobre neuropatia

Metanálise Estudos (pacientes) Esquema Resultado
Ziegler et al., Diabet Med 2004 4 estudos: ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II (1.258) Intravenosa 600 mg/dia por 3 semanas Pontuação de sintomas 24,1% melhor que com placebo (IC 95% 13,5–33,4); respondedores 52,7% vs. 36,9%; taxas de eventos adversos semelhantes
Han et al., Eur J Endocrinol 2012 15 ECRs Intravenosa 300–600 mg/dia por 2–4 semanas A velocidade de condução nervosa melhorou (por exemplo, motora do mediano +4,63 m/s, IC 95% 3,58–5,67); razão de chances para eficácia global 4,03 (IC 95% 2,73–5,94); a maioria dos estudos de baixa qualidade metodológica

A análise de 2004 se baseou no banco de dados de estudos do patrocinador. Os autores de 2012 alertaram que a maioria dos estudos incluídos era de baixa qualidade, de modo que a evidência “pode não ser forte”. No geral, os dados a favor de um benefício sintomático de curto prazo do ALA intravenoso são consistentes; os dados de que o tratamento oral de longo prazo retarde a neuropatia são mais fracos.

Perda de peso

Várias metanálises de estudos randomizados encontraram um efeito estatisticamente significativo, mas pequeno, sobre o peso corporal.

Metanálise Estudos Diferença de peso vs. placebo Diferença de IMC
Kucukgoncu et al., Obes Rev 2017 10 Perda 1,27 kg maior (IC 0,25–2,29) −0,43 kg/m² (IC −0,82 a −0,03)
Namazi et al., Clin Nutr 2018 12 −0,69 kg (IC 95% −1,27 a −0,10) −0,38 kg/m² (IC 95% −0,53 a −0,24)
Mohammadi et al., Nutr Metab Cardiovasc Dis 2026 63 (todos os desfechos cardiometabólicos) −0,64 kg (IC 95% −1,04 a −0,24) −0,27 kg/m² (IC 95% −0,44 a −0,10)

Kucukgoncu e colegas não encontraram relação entre a dose de ALA e a mudança de peso. Namazi e colegas não encontraram efeito significativo sobre a circunferência da cintura e julgaram que o ALA “não pode ser custo-efetivo” como auxiliar de emagrecimento. Nas três análises, a diferença média ficou abaixo de 1,5 kg.

Glicemia e resistência à insulina

Metanálise População Desfecho Efeito
Jibril et al., Endocr Connect 2022 Diabetes tipo 2; 16 estudos, 1.035 pacientes HbA1c por 500 mg/dia de ALA oral −0,17% (IC 95% −0,30 a −0,05); certeza moderada
Idem Idem Peso corporal por 500 mg/dia −0,68 kg (IC 95% −0,71 a −0,64)
Mohammadi et al., 2026 Mista; 63 ECRs HbA1c −0,40% (IC 95% −0,66 a −0,14)
Idem Idem Glicemia de jejum −5,28 mg/dL (IC 95% −7,21 a −3,35)
Idem Idem HOMA-IR (um índice de resistência à insulina) −0,74 (IC 95% −1,17 a −0,31)

A HbA1c (hemoglobina glicada) reflete a glicemia média de cerca de 3 meses. Jibril e colegas definiram 0,5% como a menor mudança de HbA1c clinicamente importante e concluíram que, apesar da significância estatística, nenhum dos efeitos do ALA no diabetes tipo 2 atingiu um tamanho clinicamente importante. Esses efeitos são muito menores que os de medicamentos de prescrição para diabetes, como a metformina. Quem compara suplementos comercializados para glicemia pode ver também a página da berberina, que tem sua própria base de evidências, separada.

Efeitos colaterais e riscos

Tolerabilidade geral

Nos estudos intravenosos de neuropatia agrupados (600 mg/dia por 3 semanas), as taxas de eventos adversos não diferiram das do placebo (Ziegler et al., 2004). Doses orais mais altas (1200–1800 mg) causaram náusea, vômitos e vertigem dependentes da dose (Ziegler et al., 2006). Nos estudos com suplemento em diabetes tipo 2, os efeitos colaterais relatados foram principalmente queixas gastrointestinais leves, com coceira e erupção cutânea levando a abandono em um estudo (Jibril et al., 2022).

No estudo NATHAN 1, de 4 anos, eventos adversos graves foram mais frequentes com ALA (38,1%) do que com placebo (28,0%). Os autores não encontraram explicação clara: apenas 2 pacientes com ALA e 1 com placebo interromperam o tratamento por um evento provavelmente relacionado ao medicamento, os eventos graves cardiovasculares não diferiram significativamente (14,7% vs. 12,0%, p = 0,394), e houve menos mortes com ALA (3 vs. 6) (Ziegler et al., 2011).

Síndrome autoimune da insulina e hipoglicemia

A síndrome autoimune da insulina (SAI, ou doença de Hirata) é uma condição rara em que o corpo produz anticorpos contra a própria insulina. Os anticorpos se ligam à insulina após as refeições e a liberam mais tarde, causando níveis altos de insulina e hipoglicemia (glicose baixa no sangue), tipicamente 2–6 horas depois de comer. Ela ocorre em pessoas que nunca injetaram insulina e está associada a medicamentos contendo enxofre (sulfidrila) (EFSA, 2021).

A revisão da EFSA de 2021 sobre os casos publicados encontrou:

  • 49 relatos de caso de SAI após o uso de ALA como medicamento ou suplemento; 41 dos 49 eram mulheres, de 28–82 anos.
  • Início 7–120 dias após começar o ALA, com ingestões relatadas de 200–800 mg/dia.
  • Resolução em todos os casos em semanas a meses após a interrupção do ALA. Uma mulher desenvolveu SAI três vezes, sempre com 600 mg/dia.
  • Risco genético: a suscetibilidade está ligada aos alelos HLA DRB1*04:06 (comum em pessoas japonesas e coreanas) e DRB1*04:03 (encontrado em europeus, com mais frequência no sul da Europa). As pessoas em risco não podem ser identificadas sem teste genético.
  • Nenhum limite seguro: a EFSA concluiu que, com os dados disponíveis, não é possível determinar uma dose abaixo da qual a SAI não ocorrerá.

Em uma série de seis pacientes europeus brancos que tomavam 600 mg/dia, os sintomas de hipoglicemia começaram 30–120 dias após o início do ALA. Cinco tinham o alelo DRB1*04:03 e um tinha o DRB1*04:06; os episódios diminuíram após a interrupção do ALA, com tratamento com glicose e prednisona (Gullo et al., Clin Endocrinol 2014).

Fora da SAI, estudos controlados não mostraram que o ALA em si cause hipoglicemia. Em voluntários saudáveis, doses únicas de 600 mg não alteraram os níveis de insulina ou glicose nem o efeito da sulfonilureia glibenclamida (gliburida) ou da acarbose (Gleiter et al., Br J Clin Pharmacol 1999).

Tiamina (vitamina B1)

A única evidência direta encontrada sobre essa questão vem de animais. Em um estudo de 1965 com ratos com deficiência de tiamina, a forma S-(−) do ALA foi seletivamente tóxica, e a administração de tiamina reverteu a toxicidade (Gal, Nature 1965). Não foram encontrados dados em humanos sobre essa interação, por isso sua relevância para as pessoas é desconhecida.

Suplementos relacionados

O ALA é frequentemente discutido junto com outros suplementos contendo enxofre ou “mitocondriais”. Veja NAC (N-acetilcisteína), outro antioxidante tiol, e carnitina, cuja página aborda a acetil-L-carnitina e seus próprios estudos sobre danos nos nervos. A evidência de um composto não se transfere para outro.

Pontos principais

  • Duas formas, um medicamento testado. O R-ALA é a forma natural; o medicamento licenciado e os principais estudos usaram ácido tióctico racêmico.
  • Um medicamento licenciado para neuropatia em alguns países. O ALA é aprovado para polineuropatia diabética na Alemanha e autorizado em vários outros países; também é vendido como suplemento.
  • A melhor evidência é para cursos intravenosos curtos. 600 mg/dia por via intravenosa por 3 semanas melhoraram os sintomas de neuropatia em cerca de um quarto vs. placebo; 4 anos de 600 mg/dia por via oral não atingiram o desfecho primário no NATHAN 1.
  • Efeitos metabólicos pequenos. A perda de peso média ficou abaixo de 1,5 kg vs. placebo, e as mudanças de HbA1c ficaram abaixo do limite de importância clínica.
  • Meia-vida muito curta. A meia-vida plasmática é de cerca de 30 minutos, e apenas cerca de 30% de uma dose oral chega inalterada à circulação.
  • Risco raro, mas grave, de hipoglicemia. O ALA pode desencadear a síndrome autoimune da insulina em pessoas geneticamente suscetíveis; o comitê de segurança da EMA recomendou incluí-la nas advertências dos produtos, e a EFSA não conseguiu identificar uma dose abaixo da qual ela não ocorra.

Fontes

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