El ácido alfa-lipoico (ALA), también llamado ácido tióctico, es un pequeño ácido graso con azufre que el cuerpo fabrica en pequeñas cantidades y utiliza como cofactor de enzimas clave productoras de energía en las mitocondrias. En forma de pastilla concentrada o de infusión se usa de dos maneras muy distintas: como medicamento autorizado para el daño nervioso diabético en Alemania y en varios otros países, y como suplemento nutricional de uso generalizado (Gullo et al., Clin Endocrinol 2014).
La evidencia más sólida está en la neuropatía diabética, donde ciclos cortos de 600 mg/día por vía intravenosa mejoraron los síntomas en ensayos aleatorizados. Los efectos sobre el peso y la glucosa en sangre son estadísticamente medibles, pero pequeños. La principal señal de seguridad es rara pero real: el ALA puede desencadenar el síndrome autoinmune por insulina, una causa de hipoglucemia grave mediada por anticuerpos.
Esta página resume lo que informan los ensayos clínicos, los metaanálisis y los organismos reguladores europeos. Tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico.
| Propiedad | Detalle |
|---|---|
| Clase | Cofactor enzimático endógeno; antioxidante ditiol |
| Otros nombres | Ácido tióctico; ácido R-lipoico (solo la forma R) |
| Formas | R-(+) (forma natural), S-(−) (obtenida solo por síntesis química), mezcla racémica 50:50 |
| Situación como medicamento | Autorizado para la polineuropatía sensitivomotora diabética en Alemania y en varios otros países |
| Vía | Comprimidos orales; infusión intravenosa (usada en los ensayos de neuropatía) |
| Dosis en los ensayos clave | 600 mg/día por vía intravenosa durante 3 semanas; 600 mg/día por vía oral durante hasta 4 años |
| Vida media | Unos 30 minutos en plasma |
| Biodisponibilidad oral | Alrededor del 30 % (alta extracción hepática de primer paso) |
| Principal señal de seguridad | Síndrome autoinmune por insulina (hipoglucemia), asociado a genotipos HLA específicos |
Qué es
El ALA es un ácido graso de ocho carbonos con un anillo de cinco miembros que contiene dos átomos de azufre (fórmula C₈H₁₄O₂S₂, masa molecular 206,3 g/mol). Uno de los carbonos de ese anillo es quiral, por lo que el ALA existe en dos formas especulares, R-(+) y S-(−) (EFSA, 2021).
En el cuerpo, la forma R está unida a proteínas enzimáticas y actúa como cofactor esencial del complejo piruvato deshidrogenasa mitocondrial, que introduce los carbohidratos como combustible en el ciclo del ácido cítrico (Hermann et al., Clin Pharmacol 2014). El ALA y su forma reducida, el ácido dihidrolipoico, forman un par redox con actividad antioxidante (Teichert et al., J Clin Pharmacol 2003). Los ensayos de neuropatía se diseñaron a partir de la idea de que esta acción antioxidante podría contrarrestar el estrés oxidativo en los nervios afectados por la diabetes (Ziegler et al., Diabetologia 1995).
ALA R, S y racémico
| Forma | Qué es | Puntos clave |
|---|---|---|
| R-(+)-ALA | La forma natural | El cuerpo puede fabricarla a partir de ácido octanoico y cisteína. Químicamente menos estable que la mezcla racémica. Se vende como «ácido R-lipoico». |
| S-(−)-ALA | La forma especular | El cuerpo no la fabrica; surge de la síntesis química. |
| (R,S)-ALA racémico, ácido tióctico | Mezcla 50:50 de ambas | La EFSA asume que la mayor parte del ALA producido industrialmente es racémico. El medicamento autorizado y los principales ensayos de neuropatía usaron ALA racémico. |
Fuentes: EFSA, 2021; Hermann et al., 2014; Ametov et al., Diabetes Care 2003.
Tras una dosis racémica, los niveles plasmáticos de la forma R son más altos que los de la forma S: niveles máximos alrededor de un 40–50 % más altos (Breithaupt-Grögler et al., Eur J Pharm Sci 1999) y una biodisponibilidad aproximadamente el doble (Hermann et al., 2014). Un pequeño estudio piloto que comparó 500 mg de R-ALA con 500 mg de ALA racémico halló que la absorción de ambas formas variaba mucho entre adultos mayores, sin una ventaja constante para ninguna (Keith et al., Pharmacol Res 2012). El beneficio clínico en los ensayos de neuropatía se demostró con el fármaco racémico; los ensayos citados aquí no probaron R-ALA puro.
Los alimentos contienen solo pequeñas cantidades de ALA, mayormente unido a proteínas. El corazón de cerdo, una de las fuentes más ricas, contiene alrededor de 1,1–1,6 mg/kg. Los suplementos suelen venderse en dosis de 300–600 mg/día (EFSA, 2021).
Farmacocinética
El ALA oral se absorbe rápidamente y se elimina en pocas horas.
| Parámetro | Hallazgo | Fuente |
|---|---|---|
| Tiempo hasta el máximo (oral) | 0,33–0,5 h (comprimidos o solución de 600 mg, en ayunas); 0,5–1 h (50–600 mg) | Hermann 2014; Breithaupt-Grögler 1999 |
| Vida media de eliminación | ≈0,5 h; sin diferencia entre las formas R y S | Breithaupt-Grögler 1999; EFSA 2021 |
| Proporcionalidad de dosis | Lineal entre 50 y 600 mg | Breithaupt-Grögler 1999 |
| Biodisponibilidad oral absoluta | Alrededor del 30 % (20–40 % según la forma y la formulación), debido a la alta extracción hepática de primer paso | Teichert 2003; EFSA 2021 |
| Metabolismo | S-metilación y betaoxidación (la misma vía que degrada los ácidos grasos) | Teichert 2003 |
| Excreción urinaria | 12,4 % de la dosis recuperado en la orina en 24 h como ALA más metabolitos; sin acumulación durante 4 días con 600 mg/día | Teichert 2003 |
| Sexo | Exposición (AUC) un 20–32 % mayor en mujeres tras ajustar por peso; los autores consideraron que no era necesario cambiar la dosis | Hermann 2014 |
La vida media corta implica que los niveles plasmáticos tras una dosis oral única caen bruscamente en pocas horas. Es una de las razones por las que los ensayos compararon la administración intravenosa (que evita la pérdida de primer paso) con la oral.
Uso médico y situación regulatoria
El ALA está aprobado en Alemania para el tratamiento de la polineuropatía sensitivomotora diabética (McIlduff and Rutkove, Ther Clin Risk Manag 2011). Los autores de NATHAN 1 describen la marca Thioctacid como un medicamento de venta libre ampliamente recetado en Alemania durante décadas (Ziegler et al., Diabetes Care 2011). Una revisión de 2023 afirma que el ALA está autorizado para el tratamiento de la neuropatía periférica diabética en varios países (Ziegler, Diabetes Res Clin Pract 2023).
En la Unión Europea, el ALA se usa como principio activo de medicamentos, principalmente para la neuropatía diabética, y también se vende como complemento alimenticio. En 2015, el comité de seguridad de la Agencia Europea de Medicamentos (PRAC) recomendó añadir el síndrome autoinmune por insulina como advertencia y efecto secundario en la información de los medicamentos con ácido tióctico. Tras las inquietudes planteadas por las autoridades danesas y belgas, la Comisión Europea pidió a la EFSA que evaluara el riesgo del ALA en los complementos alimenticios (EFSA, 2021).
Qué muestra la investigación
Neuropatía diabética: el programa de ensayos
La mayoría de los datos controlados proceden de una serie de ensayos multicéntricos, doble ciego y controlados con placebo de ALA racémico, dirigidos en gran parte por investigadores alemanes. Los diseños diferían en un aspecto importante: algunos probaron ciclos intravenosos cortos y otros, comprimidos orales.
| Ensayo | Pacientes (n) | Vía y dosis | Duración | Resultado principal |
|---|---|---|---|---|
| ALADIN (Ziegler 1995) | 328, diabetes tipo 2 | Intravenosa 100, 600 o 1200 mg/día frente a placebo | 3 semanas | La puntuación de síntomas en los pies bajó un 63,5 % (600 mg) y un 58,6 % (1200 mg) frente al 38,4 % (placebo); 100 mg no fue mejor que el placebo |
| ALADIN III (Ziegler 1999) | 509, diabetes tipo 2 | Intravenosa 600 mg/día durante 3 semanas y después oral 600 mg tres veces al día o placebo | 7 meses | Ninguna diferencia clínicamente relevante en los síntomas; pequeño beneficio en la puntuación de deterioro neuropático |
| SYDNEY (Ametov 2003) | 120 | Intravenosa 600 mg/día en días laborables, 14 infusiones | 3 semanas | La puntuación total de síntomas mejoró 5,7 frente a 1,8 puntos (p menor de 0,001) |
| SYDNEY 2 (Ziegler 2006) | 181 | Oral 600, 1200 o 1800 mg una vez al día frente a placebo | 5 semanas | La puntuación de síntomas bajó un 51 %, 48 % y 52 % frente al 32 % con placebo (todas p menor de 0,05) |
| NATHAN 1 (Ziegler 2011) | 460, neuropatía leve a moderada | Oral 600 mg una vez al día frente a placebo | 4 años | No se alcanzó el criterio de valoración principal compuesto (p = 0,105); algunas puntuaciones secundarias de deterioro fueron mejores con ALA |
Ensayos intravenosos. En ALADIN, la dosis de 600 mg ofreció el mejor equilibrio: respondió el 82,5 % de los pacientes (mejora de los síntomas de al menos un 30 %) frente al 57,6 % con placebo, y hubo eventos adversos en el 18,2 % frente al 20,7 %. La dosis de 1200 mg no fue más eficaz y tuvo la tasa más alta de eventos adversos (32,6 %) (Ziegler et al., 1995). SYDNEY confirmó un beneficio sintomático rápido de 14 infusiones de 600 mg, con mejoras en cada síntoma (dolor punzante y urente, entumecimiento, hormigueo) y en los signos de neuropatía (Ametov et al., 2003).
Ensayos orales. SYDNEY 2 mostró que las dosis orales también mejoraban los síntomas en 5 semanas. Las tasas de respuesta (reducción de los síntomas de al menos un 50 %) fueron del 62 %, 50 % y 56 % con 600, 1200 y 1800 mg frente al 26 % con placebo. Las náuseas, los vómitos y el vértigo aumentaron con la dosis, y los autores concluyeron que 600 mg una vez al día ofrecían el mejor equilibrio beneficio-riesgo (Ziegler et al., 2006). ALADIN III, que tras 3 semanas de tratamiento intravenoso administró 6 meses de 1800 mg/día por vía oral, no mostró un efecto clínicamente relevante sobre los síntomas, lo que los autores atribuyeron en parte a la variabilidad entre los centros del estudio (Ziegler et al., 1999).
Tratamiento oral prolongado. NATHAN 1 se realizó en 36 centros de EE. UU., Canadá y Europa. Su criterio de valoración principal combinaba una puntuación de deterioro neuropático de las extremidades inferiores con siete pruebas nerviosas. Este criterio no difirió entre los grupos, en parte porque el grupo placebo no empeoró de forma medible en 4 años. El ALA obtuvo mejores resultados en la puntuación de deterioro neuropático (p = 0,028) y en su versión para las extremidades inferiores (p = 0,05), y menos pacientes con ALA mostraron progresión (Ziegler et al., 2011).
Metaanálisis sobre neuropatía
| Metaanálisis | Ensayos (pacientes) | Pauta | Resultado |
|---|---|---|---|
| Ziegler et al., Diabet Med 2004 | 4 ensayos: ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II (1258) | Intravenosa 600 mg/día durante 3 semanas | Puntuación de síntomas un 24,1 % mejor que con placebo (IC del 95 % 13,5–33,4); respondedores 52,7 % frente a 36,9 %; tasas de eventos adversos similares |
| Han et al., Eur J Endocrinol 2012 | 15 ECA | Intravenosa 300–600 mg/día durante 2–4 semanas | Mejoró la velocidad de conducción nerviosa (p. ej., motora del mediano +4,63 m/s, IC del 95 % 3,58–5,67); odds ratio de eficacia global 4,03 (IC del 95 % 2,73–5,94); la mayoría de los ensayos de baja calidad metodológica |
El análisis de 2004 se basó en la base de datos de ensayos del patrocinador. Los autores de 2012 advirtieron que la mayoría de los ensayos incluidos eran de baja calidad, por lo que la evidencia «puede no ser sólida». En conjunto, los datos a favor de un beneficio sintomático a corto plazo del ALA intravenoso son consistentes; los datos de que el tratamiento oral prolongado frene la neuropatía son más débiles.
Pérdida de peso
Varios metaanálisis de ensayos aleatorizados encontraron un efecto estadísticamente significativo, pero pequeño, sobre el peso corporal.
| Metaanálisis | Ensayos | Diferencia de peso frente a placebo | Diferencia de IMC |
|---|---|---|---|
| Kucukgoncu et al., Obes Rev 2017 | 10 | 1,27 kg más de pérdida (IC 0,25–2,29) | −0,43 kg/m² (IC −0,82 a −0,03) |
| Namazi et al., Clin Nutr 2018 | 12 | −0,69 kg (IC del 95 % −1,27 a −0,10) | −0,38 kg/m² (IC del 95 % −0,53 a −0,24) |
| Mohammadi et al., Nutr Metab Cardiovasc Dis 2026 | 63 (todos los resultados cardiometabólicos) | −0,64 kg (IC del 95 % −1,04 a −0,24) | −0,27 kg/m² (IC del 95 % −0,44 a −0,10) |
Kucukgoncu y sus colegas no encontraron relación entre la dosis de ALA y el cambio de peso. Namazi y sus colegas no encontraron un efecto significativo sobre el perímetro de la cintura y consideraron que el ALA «no puede ser costo-efectivo» como ayuda para perder peso. En los tres análisis, la diferencia media fue inferior a 1,5 kg.
Glucosa en sangre y resistencia a la insulina
| Metaanálisis | Población | Resultado | Efecto |
|---|---|---|---|
| Jibril et al., Endocr Connect 2022 | Diabetes tipo 2; 16 ensayos, 1035 pacientes | HbA1c por cada 500 mg/día de ALA oral | −0,17 % (IC del 95 % −0,30 a −0,05); certeza moderada |
| Ídem | Ídem | Peso corporal por cada 500 mg/día | −0,68 kg (IC del 95 % −0,71 a −0,64) |
| Mohammadi et al., 2026 | Mixta; 63 ECA | HbA1c | −0,40 % (IC del 95 % −0,66 a −0,14) |
| Ídem | Ídem | Glucosa en ayunas | −5,28 mg/dL (IC del 95 % −7,21 a −3,35) |
| Ídem | Ídem | HOMA-IR (un índice de resistencia a la insulina) | −0,74 (IC del 95 % −1,17 a −0,31) |
La HbA1c (hemoglobina glucosilada) refleja la glucosa media en sangre de unos 3 meses. Jibril y sus colegas fijaron un 0,5 % como el menor cambio de HbA1c clínicamente importante y concluyeron que, pese a la significación estadística, ninguno de los efectos del ALA en la diabetes tipo 2 alcanzó un tamaño clínicamente importante. Estos efectos son mucho menores que los de fármacos antidiabéticos de venta con receta como la metformina. Quien compare suplementos comercializados para la glucosa en sangre puede consultar también la página de la berberina, que tiene su propia base de evidencia, independiente.
Efectos secundarios y riesgos
Tolerabilidad general
En los ensayos intravenosos de neuropatía agrupados (600 mg/día durante 3 semanas), las tasas de eventos adversos no difirieron de las del placebo (Ziegler et al., 2004). Las dosis orales más altas (1200–1800 mg) causaron náuseas, vómitos y vértigo dependientes de la dosis (Ziegler et al., 2006). En los ensayos con suplementos en diabetes tipo 2, los efectos secundarios notificados fueron sobre todo molestias gastrointestinales leves; el picor y la erupción cutánea motivaron abandonos en un ensayo (Jibril et al., 2022).
En el ensayo NATHAN 1 de 4 años, los eventos adversos graves fueron más frecuentes con ALA (38,1 %) que con placebo (28,0 %). Los autores no hallaron una explicación clara: solo 2 pacientes con ALA y 1 con placebo suspendieron el tratamiento por un evento probablemente relacionado con el fármaco, los eventos graves cardiovasculares no difirieron significativamente (14,7 % frente a 12,0 %, p = 0,394) y hubo menos muertes con ALA (3 frente a 6) (Ziegler et al., 2011).
Síndrome autoinmune por insulina e hipoglucemia
El síndrome autoinmune por insulina (SAI, o enfermedad de Hirata) es una afección rara en la que el cuerpo produce anticuerpos contra su propia insulina. Los anticuerpos se unen a la insulina después de las comidas y la liberan más tarde, lo que causa niveles altos de insulina e hipoglucemia (glucosa baja en sangre), normalmente 2–6 horas después de comer. Ocurre en personas que nunca se han inyectado insulina y se asocia a fármacos con azufre (sulfhidrilo) (EFSA, 2021).
La revisión de la EFSA de 2021 sobre los casos publicados encontró:
- 49 casos clínicos de SAI tras tomar ALA como medicamento o suplemento; 41 de los 49 eran mujeres, de 28–82 años.
- Inicio 7–120 días después de empezar el ALA, con ingestas notificadas de 200–800 mg/día.
- Resolución en todos los casos en semanas a meses tras suspender el ALA. Una mujer desarrolló SAI tres veces, cada vez con 600 mg/día.
- Riesgo genético: la susceptibilidad está ligada a los alelos HLA DRB1*04:06 (frecuente en personas japonesas y coreanas) y DRB1*04:03 (presente en europeos, con más frecuencia en el sur de Europa). Las personas en riesgo no pueden identificarse sin una prueba genética.
- Sin umbral seguro: la EFSA concluyó que con los datos disponibles no puede determinarse una dosis por debajo de la cual no se produzca SAI.
En una serie de seis pacientes europeos blancos que tomaban 600 mg/día, los síntomas de hipoglucemia empezaron 30–120 días después de iniciar el ALA. Cinco eran portadores del alelo DRB1*04:03 y uno del DRB1*04:06; los episodios disminuyeron tras suspender el ALA, con tratamiento con glucosa y prednisona (Gullo et al., Clin Endocrinol 2014).
Fuera del SAI, los estudios controlados no han demostrado que el ALA cause por sí mismo hipoglucemia. En voluntarios sanos, dosis únicas de 600 mg no cambiaron los niveles de insulina ni de glucosa ni alteraron el efecto de la sulfonilurea glibenclamida (gliburida) o de la acarbosa (Gleiter et al., Br J Clin Pharmacol 1999).
Tiamina (vitamina B1)
La única evidencia directa encontrada sobre esta cuestión procede de animales. En un estudio de 1965 en ratas con deficiencia de tiamina, la forma S-(−) del ALA fue selectivamente tóxica, y administrar tiamina revirtió la toxicidad (Gal, Nature 1965). No se encontraron datos en humanos sobre esta interacción, por lo que se desconoce su relevancia para las personas.
Suplementos relacionados
El ALA suele mencionarse junto con otros suplementos con azufre o «mitocondriales». Consulta NAC (N-acetilcisteína), otro antioxidante tiol, y carnitina, cuya página trata la acetil-L-carnitina y sus propios ensayos sobre daño nervioso. La evidencia de un compuesto no se traslada a otro.
Puntos clave
- Dos formas, un fármaco estudiado. El R-ALA es la forma natural; el medicamento autorizado y los principales ensayos usaron ácido tióctico racémico.
- Un medicamento autorizado para la neuropatía en algunos países. El ALA está aprobado para la polineuropatía diabética en Alemania y autorizado en varios otros países; también se vende como suplemento.
- La mejor evidencia es para ciclos intravenosos cortos. 600 mg/día por vía intravenosa durante 3 semanas mejoraron los síntomas de neuropatía en alrededor de una cuarta parte frente a placebo; 4 años de 600 mg/día por vía oral no alcanzaron el criterio de valoración principal en NATHAN 1.
- Efectos metabólicos pequeños. La pérdida de peso media fue inferior a 1,5 kg frente a placebo, y los cambios de HbA1c quedaron por debajo del umbral de importancia clínica.
- Vida media muy corta. La vida media plasmática es de unos 30 minutos, y solo alrededor del 30 % de una dosis oral llega inalterado a la circulación.
- Riesgo de hipoglucemia raro pero grave. El ALA puede desencadenar el síndrome autoinmune por insulina en personas genéticamente susceptibles; el comité de seguridad de la EMA recomendó añadirlo a las advertencias de los productos, y la EFSA no pudo identificar una dosis por debajo de la cual no se produzca.
Fuentes
- Turck D, Castenmiller J, de Henauw S, et al. (EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens). Scientific opinion on the relationship between intake of alpha-lipoic acid (thioctic acid) and the risk of insulin autoimmune syndrome. EFSA J. 2021;19(6):e06577. PubMed.
- Hermann R, Mungo J, Cnota PJ, Ziegler D. Enantiomer-selective pharmacokinetics, oral bioavailability, and sex effects of various alpha-lipoic acid dosage forms. Clin Pharmacol. 2014;6:195–204. PubMed.
- Teichert J, Hermann R, Ruus P, Preiss R. Plasma kinetics, metabolism, and urinary excretion of alpha-lipoic acid following oral administration in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2003;43(11):1257–1267. PubMed.
- Breithaupt-Grögler K, Niebch G, Schneider E, et al. Dose-proportionality of oral thioctic acid–coincidence of assessments via pooled plasma and individual data. Eur J Pharm Sci. 1999;8(1):57–65. PubMed.
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