L’OPK-88004 è un SARM (modulatore selettivo del recettore degli androgeni) orale sperimentale (non approvato): un farmaco non steroideo progettato per attivare il recettore degli androgeni nel muscolo e nell’osso avendo al contempo un minore effetto sulla prostata. Eli Lilly lo ha scoperto con il codice LY2452473. Transition Therapeutics lo ha acquisito in licenza nel 2015 (come TT701) e OPKO Health lo ha rilevato quando ha acquistato Transition nel 2016, rinominandolo OPK-88004.
È stato testato in tre studi di fase 2 pubblicati o registrati: in uomini con disfunzione erettile, in sopravvissuti al tumore della prostata con carenza di testosterone e in uomini con iperplasia prostatica benigna (IPB). Il fatto più importante: non è mai stato approvato in alcun paese. L’ultimo studio è stato interrotto dallo sponsor nel 2019 e non risultano registrati studi più recenti.
Questa pagina riassume quanto riportato dalle schede dei registri degli studi clinici, dagli studi pubblicati e dai documenti societari. Ha scopo esclusivamente informativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe farmacologica | SARM non steroideo (tetrahydrocyclopenta[b]indole, una struttura di tipo indolico) |
| Nomi in codice | LY2452473 (Eli Lilly), TT701 (Transition Therapeutics), OPK-88004 / OPK88004 (OPKO Health) |
| Via di somministrazione | Orale, una volta al giorno |
| Dosi studiate negli studi clinici | 1, 5, 15 e 25 mg/giorno per 12–16 settimane |
| Emivita | ≈27 h per il farmaco progenitore dopo una singola dose da 15 mg in 6 uomini sani |
| Metabolismo principale | Metabolismo epatico; il CYP3A4 fornisce il contributo maggiore nei test di laboratorio |
| Fase di sviluppo | Fase 2; studio sull’IPB interrotto dallo sponsor nel 2019 |
| Stato negli Stati Uniti | Non approvato dall’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci); non elencato come steroide anabolizzante di tabella III (Schedule III) |
| Stato WADA | Proibito in ogni momento (S1.2, SARM) |
Che cos’è
L’LY2452473 è una piccola molecola non steroidea. PubChem ne indica la formula come C₂₂H₂₂N₄O₂, il peso molecolare pari a 374,4 g/mol e il nome chimico come propan-2-yl N-[(2S)-7-cyano-4-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b]indol-2-yl]carbamate (PubChem CID 24963749). I chimici dei laboratori antidoping lo raggruppano insieme al GSK2881078 come SARM «indolico», una famiglia chimica diversa dalle arilpropionamidi del tipo dell’ostarina (Stacchini et al., J Pharm Biomed Anal 2021).
Il composto appartiene a un brevetto Lilly sui modulatori del recettore degli androgeni a struttura tetrahydrocyclopenta[b]indole, depositato nel 2007 e concesso nel 2011 (US 7,968,587). I chimici di Lilly e dell’UCLA hanno successivamente pubblicato il funzionamento del passaggio chiave di formazione dell’anello nella sua sintesi, descrivendo l’LY2452473 come un potenziale trattamento per gli effetti collaterali delle terapie contro il tumore della prostata (Noey et al., J Org Chem 2017).
OPK-88004 e LY2452473 sono lo stesso composto?
Sì. I documenti primari collegano direttamente i due nomi:
| Prova | Cosa dimostra |
|---|---|
| Contratto di licenza Lilly–Transition, depositato presso la SEC nel maggio 2015 | Definisce il «Lead Compound» concesso in licenza come il composto SARM Lilly LY2452473 (contratto di licenza) |
| Comunicato stampa di Transition, 6 maggio 2015 | Annuncia l’acquisizione in licenza dello stesso SARM Lilly con il nome TT701 (comunicato di Transition) |
| Relazione 10-K di OPKO per il 2016 vs 10-K per il 2025 | Entrambe affermano che il brevetto statunitense 7,968,587, concesso in licenza da Lilly, copre il SARM: chiamato TT701 nella relazione del 2016 e OPK88004 nella relazione del 2025 (OPKO 10-K 2016; OPKO 10-K 2025) |
| Studio NCT02499497 | Registrato con LY2452473 come farmaco in studio (ClinicalTrials.gov); le relative pubblicazioni chiamano il farmaco OPK-88004 e citano lo stesso numero di registrazione (Guo et al., J Endocr Soc 2022) |
Anche PubChem riconduce entrambi i nomi alla stessa scheda (CID 24963749).
Meccanismo
Come gli altri SARM, l’OPK-88004 si lega al recettore degli androgeni. Il registro degli studi clinici lo descrive come un agonista (attivatore) nel muscolo che risparmia la prostata (NCT02499497). Le affermazioni sugli effetti di risparmio prostatico e anti-prostatici provengono da studi sugli animali che lo sponsor ha fornito come dati non pubblicati. Tale lavoro riportava effetti su muscoli e ossa senza effetti prostatici in topi castrati e una riduzione del volume prostatico nei cani (Pencina et al., JCEM 2021). Non è stato dimostrato che questi risultati sugli animali si traducano nelle persone; gli studi sull’uomo descritti di seguito costituiscono le prove rilevanti.
Farmacocinetica
L’unico studio pubblicato di farmacocinetica sull’uomo ha somministrato una singola dose orale radiomarcata da 15 mg a 6 uomini sani (Yi et al., Drug Metab Dispos 2012):
| Parametro | Risultato |
|---|---|
| Tempo al livello plasmatico di picco | 2–3 h |
| Emivita terminale, farmaco progenitore | 27 h |
| Emivita terminale, materiale totale correlato al farmaco | 51 h |
| Quota dell’esposizione plasmatica come farmaco progenitore | ≈42% (due metaboliti costituivano ≈21% e ≈35%) |
| Escrezione della dose entro 312 h | 47,9% nelle urine, 46,6% nelle feci |
| Enzima principale | CYP3A4 (fenotipizzazione in vitro) |
Nelle urine o nelle feci è comparsa una quantità minima di farmaco immodificato, pertanto l’organismo lo elimina principalmente mediante il metabolismo. Nessuna singola via metabolica ha rappresentato più del 30% della dose. Poiché nei test di laboratorio il CYP3A4 è risultato il principale responsabile del metabolismo, i farmaci che bloccano o inducono il CYP3A4 potrebbero in linea di principio modificare l’esposizione, ma non è stato pubblicato alcuno studio di interazione.
Stato regolatorio
- Non approvato. Nel 2015 il registro degli studi clinici affermava che l’FDA non aveva approvato l’LY2452473 per alcuna malattia (NCT02499497). Non è seguita alcuna approvazione.
- Sviluppo fermo. Lo studio di fase 2 di OPKO sull’IPB è stato «interrotto per decisione dello sponsor» nel 2019 (NCT03297398). La relazione annuale di OPKO depositata nel febbraio 2026 menziona l’OPK88004 soltanto nella sezione dedicata ai brevetti, rilevando che il brevetto sul composto scade nel novembre 2027 (OPKO 10-K 2025).
- Non è una sostanza controllata nominata negli Stati Uniti. Non figura tra gli steroidi anabolizzanti elencati nella tabella III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
- Vietato nello sport. L’Agenzia mondiale antidoping (WADA) proibisce i SARM in ogni momento, dentro e fuori competizione, nella sezione S1.2 «Altri agenti anabolizzanti» (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026).
Cosa mostra la ricerca
Tutti i dati di efficacia sull’uomo provengono da tre studi di fase 2 della durata di 12–16 settimane condotti su uomini di mezza età e anziani. Nessuno studio ha preso in esame donne, uomini giovani sani o trattamenti di durata superiore a 16 settimane.
Sopravvissuti al tumore della prostata (studio SARM-PC)
Questo studio in doppio cieco ha randomizzato 114 uomini con carenza di testosterone (età media 67,5 anni) che avevano subito l’asportazione della prostata per un tumore di basso grado e presentavano un PSA non rilevabile da almeno 2 anni (Pencina et al., JCEM 2021). I partecipanti hanno assunto placebo oppure 1, 5 o 15 mg di OPK-88004 al giorno per 12 settimane. La randomizzazione è stata scaglionata per motivi di sicurezza: il braccio da 15 mg è stato aggiunto, e il braccio da 1 mg sospeso, solo dopo che i primi 50 partecipanti non avevano mostrato recidive del PSA, per cui il braccio da 15 mg comprendeva solo 14 uomini.
Composizione corporea mediante scansione DXA, dai risultati del registro (NCT02499497):
| Braccio (n iniziati) | Variazione della massa magra totale | Variazione della massa magra appendicolare | Variazione della massa grassa totale |
|---|---|---|---|
| Placebo (36) | +0,20 kg | −0,04 kg | −0,05 kg |
| 1 mg (28) | +0,33 kg | +0,15 kg | −0,52 kg |
| 5 mg (36) | +1,48 kg | +0,80 kg | −0,75 kg |
| 15 mg (14) | +1,92 kg | +1,05 kg | −0,86 kg |
Nel modello statistico dell’articolo, la massa magra è aumentata di 1,5 kg (IC 95% 1,0–2,0) con 5 mg vs 0,3 kg (IC 95% −0,3–0,8) con placebo, e l’aumento della massa magra è risultato correlato alla dose (p inferiore a 0,001). La percentuale di grasso corporeo è scesa dell’1,1% con 5 mg vs lo 0,1% con placebo.
Cosa non è migliorato:
- Funzione sessuale. L’esito primario, l’attività sessuale, non è risultato diverso tra i gruppi, così come il desiderio sessuale o la funzione erettile.
- Prestazioni fisiche. La forza alla leg press, la potenza nel salire le scale e la velocità del cammino non hanno mostrato differenze significative tra i bracci (tutti i valori di p superiori a 0,2).
- Umore, affaticamento e marcatori del ricambio osseo non hanno mostrato differenze.
Nessun partecipante ha avuto una recidiva del PSA. Gli autori hanno osservato che lo studio era troppo breve e troppo piccolo per valutare il rischio di recidiva tumorale e che i risultati non devono essere estesi agli uomini con tumore di grado più elevato.
Iperplasia prostatica benigna (studio OPKO, interrotto)
Lo studio di fase 2 di OPKO ha randomizzato 114 uomini con IPB (età media 64,6 anni) a placebo, 15 mg o 25 mg di OPK-88004 al giorno per 16 settimane (NCT03297398). Lo sponsor lo ha interrotto e i risultati sono stati pubblicati nel registro ma non su una rivista scientifica.
| Esito alla settimana 16 | Placebo (n=36) | 15 mg (n=40) | 25 mg (n=38) |
|---|---|---|---|
| Variazione del PSA (esito primario) | −3,0% | −1,5% | −15,4% |
| Variazione della massa magra corporea | +0,04 kg | +1,61 kg | +1,96 kg |
| Variazione della massa grassa | −0,20 kg | −1,47 kg | −1,49 kg |
| Hanno completato lo studio | 28 | 23 | 23 |
| Hanno interrotto per un evento avverso | 1 | 4 | 4 |
Il registro non riporta alcun test statistico per l’esito primario. Il flusso urinario e i punteggi dei sintomi non hanno mostrato un beneficio coerente rispetto al placebo.
Disfunzione erettile (studio Lilly)
Lo studio di fase 2 di 12 settimane di Lilly ha randomizzato 410 uomini (età media 59,9 anni) la cui disfunzione erettile rispondeva in modo incompleto agli inibitori della PDE5 (farmaci come il tadalafil) (NCT01160289). I risultati sono stati pubblicati esclusivamente nel registro:
| Braccio | n | Variazione nel punteggio di funzione erettile (IIEF-EF) | Variazione del colesterolo HDL |
|---|---|---|---|
| LY2452473 1 mg + tadalafil 5 mg | 85 | +2,5 | −7,4% |
| LY2452473 5 mg + tadalafil 5 mg | 97 | +2,4 | −17,0% |
| LY2452473 5 mg da solo | 52 | −1,0 | −22,2% |
| Tadalafil 10 mg | 89 | +3,5 | +1,8% |
| Tadalafil 5 mg | 87 | +2,1 | +1,6% |
L’aggiunta di LY2452473 a tadalafil 5 mg non ha migliorato la funzione erettile rispetto a tadalafil 5 mg da solo (p = 0,50 e p = 0,498). Solo 31 dei 52 uomini nel braccio con solo LY2452473 hanno completato lo studio, rispetto a 80 su 89 e 73 su 87 nei bracci con solo tadalafil. Al momento dell’acquisizione in licenza del farmaco, Transition aveva dichiarato che uno studio Lilly di fase 2 completato, della durata di 12 settimane su 350 uomini, aveva mostrato guadagni significativi nella massa magra corporea e in una misura di forza (comunicato di Transition). Non ha però indicato il codice dello studio e tali risultati sulla composizione corporea non sono stati pubblicati né inseriti nei registri.
Effetti collaterali e rischi
L’esposizione totale nell’uomo è ridotta: poche centinaia di uomini trattati per 12–16 settimane. La sicurezza a lungo termine, gli esiti cardiovascolari e gli effetti nelle donne non sono noti.
Colesterolo HDL
Il colesterolo HDL («buono») è diminuito in funzione della dose in ogni studio, come avviene con altri SARM orali e androgeni orali. Nello studio sui sopravvissuti al tumore della prostata (Pencina et al., JCEM 2021):
| Braccio | Variazione dell’HDL (IC 95%) |
|---|---|
| Placebo | −2,4 mg/dL (da −4,4 a −0,4) |
| 1 mg | −5,5 mg/dL (da −7,8 a −3,2) |
| 5 mg | −13,5 mg/dL (da −15,4 a −11,6) |
| 15 mg | −18,4 mg/dL (da −21,5 a −15,4) |
Il colesterolo LDL e totale non sono cambiati in modo significativo. Un’analisi successiva dello stesso studio ha rilevato che il farmaco ha soppresso il colesterolo HDL e la sua proteina principale, APOA1, e ha aumentato la lipasi epatica. Le dimensioni delle particelle HDL e la capacità di efflusso del colesterolo (una misura di laboratorio dell’efficacia con cui le HDL rimuovono il colesterolo dalle cellule) sono cambiate di poco (Guo et al., J Endocr Soc 2022). Gli autori hanno concluso che il calo dell’HDL non è necessariamente dannoso, ma che solo studi sugli esiti clinici potrebbero chiarire la questione.
Soppressione ormonale
L’OPK-88004 ha ridotto l’SHBG (globulina legante gli ormoni sessuali, che trasporta il testosterone nel sangue), il testosterone totale e l’estradiolo in modo correlato alla dose (Pencina et al., JCEM 2021):
| Braccio | Testosterone totale | SHBG | Testosterone libero |
|---|---|---|---|
| Placebo | −2,9 ng/dL | −2,4 nmol/L | +1,9 pg/mL |
| 1 mg | −91,2 ng/dL | −12,3 nmol/L | +6,9 pg/mL |
| 5 mg | −165,1 ng/dL | −22,7 nmol/L | +15,1 pg/mL |
| 15 mg | −178,4 ng/dL | −25,4 nmol/L | +17,9 pg/mL |
Il testosterone libero è aumentato in quello studio, ma gli autori elencano la soppressione del testosterone endogeno degli uomini tra i possibili motivi per cui la funzione sessuale non è migliorata. Nello studio sull’IPB, la «riduzione del testosterone ematico» è stata segnalata come evento avverso in 7 uomini su 40 con 15 mg e in 5 su 38 con 25 mg contro nessuno con placebo, e una riduzione della concentrazione spermatica in 1 e 3 uomini contro nessuno (NCT03297398).
Fegato, sangue e altri riscontri
- Enzimi epatici. Un uomo trattato con 15 mg nello studio sul tumore della prostata ha presentato valori di AST e ALT superiori al limite di normalità, tornati al basale dopo la sospensione. Nello studio sull’IPB, aumenti delle transaminasi, dell’ALT o dell’AST sono stati segnalati in alcuni uomini in ciascun braccio con il farmaco e in 1 uomo con placebo.
- Emocromo. L’emoglobina e l’ematocrito (la quota del sangue costituita da globuli rossi) sono aumentati lievemente rispetto al placebo. Nessun partecipante ha sviluppato eritrocitosi (livelli anormalmente elevati di globuli rossi). La conta piastrinica è aumentata con la dose.
- Eventi gravi. Nello studio sul tumore della prostata, gli autori hanno giudicato nessuno dei tre eventi avversi gravi come correlato al farmaco. Nello studio sull’IPB, 2 uomini con 25 mg hanno manifestato eventi gravi (coronaropatia; ostruzione delle vie biliari con colangite) e nessuno con placebo. Nello studio Lilly sulla disfunzione erettile, il registro riporta un arresto cardiaco e un decesso nel braccio con solo 5 mg (52 uomini). I registri non specificano se tali eventi siano stati causati dal farmaco.
Stato legale e uso al di fuori della medicina
Poiché non è mai stato approvato, qualsiasi prodotto venduto come OPK-88004 o LY2452473 si colloca al di fuori della filiera farmaceutica regolamentata, e il suo contenuto e la sua purezza non sono verificati. I laboratori antidoping hanno sviluppato test per rilevarlo nelle urine umane (Stacchini et al., J Pharm Biomed Anal 2021). Nei cavalli, una singola dose orale ha prodotto 15 metaboliti e i livelli del farmaco nel crine hanno raggiunto il picco 4 settimane dopo la somministrazione (Karatt et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2023).
Per altri SARM presenti nella libreria, consulta le pagine su ostarina, ligandrol e GSK2881078, un altro SARM di classe indolica.
Punti chiave
- Un unico composto, tre nomi. LY2452473 (Lilly), TT701 (Transition) e OPK-88004 (OPKO) sono lo stesso farmaco, come dimostrato dal contratto di licenza, dalle informative sui brevetti di OPKO e dal registro degli studi clinici.
- Massa magra aumentata, funzionalità invariata. Nei sopravvissuti al tumore della prostata, 5 mg/giorno hanno aggiunto circa 1,5 kg di massa magra in 12 settimane contro 0,3 kg con placebo, ma la forza, le prestazioni fisiche e la funzione sessuale non sono migliorate.
- Gli obiettivi sulla funzione sessuale non sono stati raggiunti. Non ha migliorato la funzione erettile né nello studio Lilly né nello studio sui sopravvissuti al tumore della prostata.
- HDL e testosterone scendono con la dose. L’HDL è sceso di circa 13–18 mg/dL a 5–15 mg/giorno, e l’SHBG e il testosterone totale sono diminuiti in modo correlato alla dose.
- Emivita lunga, dati di sicurezza limitati. L’emivita del farmaco progenitore è di circa 27 ore e tutti i dati sull’uomo provengono da studi di 12–16 settimane.
- Mai approvato, sviluppo fermo. L’ultimo studio è stato interrotto nel 2019. La WADA lo vieta come SARM.
Fonti
- Yi P, Rehmel JF, Cassidy K, et al. Disposition and metabolism of LY2452473, a selective androgen receptor modulator, in humans. Drug Metab Dispos. 2012;40(12):2354–2364. PubMed.
- Pencina KM, Burnett AL, Storer TW, et al. A Selective Androgen Receptor Modulator (OPK-88004) in Prostate Cancer Survivors: A Randomized Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(8):2171–2186. PubMed; PMC.
- Guo W, Pencina KM, Furtado JD, et al. Effect of Selective Androgen Receptor Modulator on Cholesterol Efflux Capacity, Size, and Subspecies of HDL Particles. J Endocr Soc. 2022;6(8):bvac099. PubMed.
- Dana-Farber Cancer Institute. A Selective Androgen Receptor Modulator for Symptom Management in Prostate Cancer (NCT02499497). Risultati pubblicati nel 2021. ClinicalTrials.gov.
- OPKO Health. Effects and Safety of OPK-88004 Doses in Men With Signs and Symptoms of Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) (NCT03297398). Risultati pubblicati nel 2021. ClinicalTrials.gov.
- Eli Lilly and Company. A Study of LY900010 in Erectile Dysfunction (NCT01160289). ClinicalTrials.gov.
- Transition Therapeutics. Transition Therapeutics In-Licenses Phase 2 Drug Candidate from Lilly. Comunicato stampa, 6 maggio 2015 (Form 6-K, Exhibit 99.1). SEC.
- Transition Therapeutics Ireland Limited and Eli Lilly and Company. Contratto di licenza (Form 6-K, Exhibit 99.1, depositato l’11 maggio 2015). SEC.
- OPKO Health. Annual report on Form 10-K for fiscal year 2016. SEC.
- OPKO Health. Annual report on Form 10-K for fiscal year 2025, depositato il 26 febbraio 2026. SEC.
- Gavardinas K, Green JE, Jadhav PK, Matthews DP; Eli Lilly and Co. Tetrahydrocyclopenta[b]indole compounds as androgen receptor modulators. US Patent 7,968,587, concesso il 28 giugno 2011. Google Patents.
- National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 24963749 (LY2452473). PubChem.
- Noey EL, Yang Z, Li Y, et al. Origins of Regioselectivity in the Fischer Indole Synthesis of a Selective Androgen Receptor Modulator. J Org Chem. 2017;82(11):5904–5909. PubMed.
- Stacchini C, Botrè F, Comunità F, et al. Simultaneous detection of different chemical classes of selective androgen receptor modulators in urine by liquid chromatography-mass spectrometry-based techniques. J Pharm Biomed Anal. 2021;195:113849. PubMed.
- Karatt TK, Sathiq MA, Laya S, et al. Metabolic study of selective androgen receptor modulator LY2452473 in thoroughbred horses for doping control. Rapid Commun Mass Spectrom. 2023;37(9):e9491. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA.
- Schedules of controlled substances: Schedule III. 21 CFR 1308.13. eCFR.