L’OPK-88004 est un modulateur sélectif des récepteurs aux androgènes (SARM) oral expérimental : un médicament non stéroïdien conçu pour activer le récepteur des androgènes dans le muscle et l’os tout en agissant moins sur la prostate. Eli Lilly l’a découvert sous le code LY2452473. Transition Therapeutics en a acquis la licence en 2015 (sous le nom TT701), et OPKO Health l’a repris en rachetant Transition en 2016, puis l’a renommé OPK-88004.
Il a été testé dans trois essais de phase 2 publiés ou enregistrés : chez des hommes atteints de dysfonction érectile, chez des survivants d’un cancer de la prostate présentant un déficit en testostérone, et chez des hommes atteints d’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Le fait le plus important : il n’a jamais été autorisé nulle part. Le dernier essai a été arrêté par son promoteur en 2019, et aucun essai plus récent n’est enregistré.
Cette page résume ce que rapportent le registre des essais, les essais publiés et les documents déposés par les entreprises. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.
| Propriété | Détail |
|---|---|
| Classe médicamenteuse | SARM non stéroïdien (tétrahydrocyclopenta[b]indole, structure de type indole) |
| Noms de code | LY2452473 (Eli Lilly), TT701 (Transition Therapeutics), OPK-88004 / OPK88004 (OPKO Health) |
| Voie | Orale, une fois par jour |
| Doses étudiées dans les essais | 1, 5, 15 et 25 mg/jour pendant 12–16 semaines |
| Demi-vie | ≈27 h pour la molécule mère après une dose unique de 15 mg chez 6 hommes en bonne santé |
| Métabolisme principal | Métabolisme hépatique ; CYP3A4 principal contributeur dans les tests de laboratoire |
| Stade de développement | Phase 2 ; essai dans l’HBP arrêté par le promoteur en 2019 |
| Statut aux États-Unis | Non autorisé par la FDA (agence américaine du médicament) ; non inscrit comme stéroïde anabolisant à l’annexe III (Schedule III) |
| Statut AMA | Interdit en permanence (S1.2, SARM) |
Qu’est-ce que c’est
Le LY2452473 est une petite molécule non stéroïdienne. PubChem indique comme formule C₂₂H₂₂N₄O₂, une masse molaire de 374,4 g/mol, et comme nom chimique propan-2-yl N-[(2S)-7-cyano-4-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b]indol-2-yl]carbamate (PubChem CID 24963749). Les chimistes du contrôle antidopage le classent avec le GSK2881078 parmi les SARM « indoliques », une famille chimique différente des arylpropionamides de type ostarine (Stacchini et al., J Pharm Biomed Anal 2021).
Le composé relève d’un brevet de Lilly sur des modulateurs du récepteur des androgènes de type tétrahydrocyclopenta[b]indole, déposé en 2007 et délivré en 2011 (US 7,968,587). Des chimistes de Lilly et de l’UCLA ont ensuite publié le fonctionnement de l’étape clé de formation du cycle dans sa fabrication, en décrivant le LY2452473 comme un traitement candidat des effets secondaires des thérapies du cancer de la prostate (Noey et al., J Org Chem 2017).
L’OPK-88004 et le LY2452473 sont-ils le même composé ?
Oui. Des documents primaires relient directement les deux noms :
| Élément de preuve | Ce qu’il montre |
|---|---|
| Accord de licence Lilly–Transition, déposé auprès de la SEC en mai 2015 | Définit le « Lead Compound » sous licence comme le composé SARM de Lilly LY2452473 (accord de licence) |
| Communiqué de Transition, 6 mai 2015 | Annonce la prise de licence du même SARM de Lilly sous le nom TT701 (communiqué de Transition) |
| 10-K d’OPKO pour 2016 vs 10-K pour 2025 | Tous deux indiquent que le brevet américain 7,968,587, sous licence de Lilly, couvre le SARM : appelé TT701 dans le rapport de 2016 et OPK88004 dans celui de 2025 (OPKO 10-K 2016 ; OPKO 10-K 2025) |
| Essai NCT02499497 | Enregistré avec le LY2452473 comme médicament étudié (ClinicalTrials.gov) ; ses publications nomment le médicament OPK-88004 et citent le même numéro d’enregistrement (Guo et al., J Endocr Soc 2022) |
PubChem associe également les deux noms à la même fiche (CID 24963749).
Mécanisme
Comme les autres SARM, l’OPK-88004 se lie au récepteur des androgènes. Le registre des essais le décrit comme un agoniste (activateur) dans le muscle qui épargne la prostate (NCT02499497). Les affirmations d’effets épargnant la prostate et d’effets anti-prostatiques proviennent de travaux chez l’animal fournis par le promoteur sous forme de données non publiées. Ces travaux rapportaient des effets sur le muscle et l’os sans effet sur la prostate chez des souris castrées, et une réduction de la prostate chez des chiens (Pencina et al., JCEM 2021). Il n’a pas été démontré que ces résultats chez l’animal se transposent à l’humain ; les essais chez l’humain ci-dessous constituent les données pertinentes.
Pharmacocinétique
La seule étude pharmacocinétique publiée chez l’humain a administré une dose orale unique radiomarquée de 15 mg à 6 hommes en bonne santé (Yi et al., Drug Metab Dispos 2012) :
| Paramètre | Résultat |
|---|---|
| Délai jusqu’au pic plasmatique | 2–3 h |
| Demi-vie terminale, molécule mère | 27 h |
| Demi-vie terminale, ensemble des substances liées au médicament | 51 h |
| Part de l’exposition plasmatique due à la molécule mère | ≈42 % (deux métabolites représentaient ≈21 % et ≈35 %) |
| Excrétion de la dose à 312 h | 47,9 % dans les urines, 46,6 % dans les selles |
| Enzyme principale | CYP3A4 (phénotypage in vitro) |
Très peu de médicament inchangé apparaissait dans les urines ou les selles : l’organisme l’élimine donc principalement par métabolisme. Aucune voie ne représentait à elle seule plus de 30 % de la dose. Comme le CYP3A4 était le principal contributeur dans les tests de laboratoire, les médicaments qui inhibent ou induisent le CYP3A4 pourraient en principe modifier l’exposition, mais aucune étude d’interaction n’a été publiée.
Statut réglementaire
- Non autorisé. En 2015, le registre des essais indiquait que la FDA n’avait autorisé le LY2452473 pour aucune maladie (NCT02499497). Aucune autorisation n’a suivi.
- Développement à l’arrêt. L’essai de phase 2 d’OPKO dans l’HBP a été « arrêté sur décision du promoteur » en 2019 (NCT03297398). Le rapport annuel d’OPKO déposé en février 2026 ne mentionne l’OPK88004 que dans sa section sur les brevets, en notant que le brevet du composé expire en novembre 2027 (OPKO 10-K 2025).
- Pas une substance contrôlée nommément aux États-Unis. Il ne figure pas parmi les stéroïdes anabolisants inscrits à l’annexe III (21 CFR 1308.13).
- Interdit dans le sport. L’AMA (Agence mondiale antidopage) interdit les SARM en permanence, en et hors compétition, dans la catégorie S1.2 « Autres agents anabolisants » (Liste des interdictions 2026 de l’AMA).
Ce que montre la recherche
Toutes les données d’efficacité chez l’humain proviennent de trois essais de phase 2 de 12–16 semaines chez des hommes d’âge moyen et âgés. Aucun essai n’a étudié les femmes, les hommes jeunes en bonne santé ni un traitement de plus de 16 semaines.
Survivants d’un cancer de la prostate (essai SARM-PC)
Cet essai en double aveugle a randomisé 114 hommes présentant un déficit en testostérone (âge moyen 67,5 ans), qui avaient subi l’ablation de la prostate pour un cancer de bas grade et dont le PSA était indétectable depuis au moins 2 ans (Pencina et al., JCEM 2021). Ils prenaient un placebo ou 1, 5 ou 15 mg d’OPK-88004 par jour pendant 12 semaines. La randomisation a été échelonnée par sécurité : le bras 15 mg n’a été ajouté, et le bras 1 mg supprimé, qu’après l’absence de récidive du PSA chez les 50 premiers participants, si bien que le bras 15 mg ne comptait que 14 hommes.
Composition corporelle mesurée par DXA, d’après les résultats du registre (NCT02499497) :
| Bras (n au départ) | Variation de la masse maigre totale | Variation de la masse maigre appendiculaire | Variation de la masse grasse totale |
|---|---|---|---|
| Placebo (36) | +0,20 kg | −0,04 kg | −0,05 kg |
| 1 mg (28) | +0,33 kg | +0,15 kg | −0,52 kg |
| 5 mg (36) | +1,48 kg | +0,80 kg | −0,75 kg |
| 15 mg (14) | +1,92 kg | +1,05 kg | −0,86 kg |
Dans le modèle de l’article, la masse maigre a augmenté de 1,5 kg (IC à 95 % 1,0–2,0) sous 5 mg contre 0,3 kg (IC à 95 % −0,3–0,8) sous placebo, et l’augmentation de la masse maigre était dose-dépendante (p inférieur à 0,001). Le pourcentage de masse grasse a baissé de 1,1 % sous 5 mg contre 0,1 % sous placebo.
Ce qui ne s’est pas amélioré :
- La fonction sexuelle. Le critère principal, l’activité sexuelle, ne différait pas entre les groupes, pas plus que le désir sexuel ou la fonction érectile.
- La performance physique. La force à la presse à cuisses, la puissance en montée d’escalier et la vitesse de marche ne différaient pas significativement entre les bras (toutes les valeurs de p supérieures à 0,2).
- L’humeur, la fatigue et les marqueurs du remodelage osseux ne différaient pas non plus.
Aucun participant n’a présenté de récidive du PSA. Les auteurs ont souligné que l’essai était trop court et trop petit pour évaluer le risque de récidive du cancer, et que les résultats ne devaient pas être extrapolés aux hommes atteints d’un cancer de grade plus élevé.
Hyperplasie bénigne de la prostate (essai d’OPKO, arrêté)
L’essai de phase 2 d’OPKO a randomisé 114 hommes atteints d’HBP (âge moyen 64,6 ans) entre placebo, 15 mg ou 25 mg d’OPK-88004 par jour pendant 16 semaines (NCT03297398). Le promoteur l’a arrêté, et les résultats ont été publiés dans le registre mais pas dans une revue.
| Critère à la semaine 16 | Placebo (n=36) | 15 mg (n=40) | 25 mg (n=38) |
|---|---|---|---|
| Variation du PSA (critère principal) | −3,0 % | −1,5 % | −15,4 % |
| Variation de la masse maigre | +0,04 kg | +1,61 kg | +1,96 kg |
| Variation de la masse grasse | −0,20 kg | −1,47 kg | −1,49 kg |
| Étude terminée | 28 | 23 | 23 |
| Arrêt pour événement indésirable | 1 | 4 | 4 |
Le registre ne publie aucun test statistique pour le critère principal. Le débit urinaire et les scores de symptômes n’ont pas montré de bénéfice constant par rapport au placebo.
Dysfonction érectile (essai de Lilly)
L’essai de phase 2 de 12 semaines de Lilly a randomisé 410 hommes (âge moyen 59,9 ans) dont la dysfonction érectile répondait incomplètement aux inhibiteurs de la PDE5 (médicaments comme le tadalafil) (NCT01160289). Les résultats n’ont été publiés que dans le registre :
| Bras | n | Variation du score de fonction érectile (IIEF-EF) | Variation du cholestérol HDL |
|---|---|---|---|
| LY2452473 1 mg + tadalafil 5 mg | 85 | +2,5 | −7,4 % |
| LY2452473 5 mg + tadalafil 5 mg | 97 | +2,4 | −17,0 % |
| LY2452473 5 mg seul | 52 | −1,0 | −22,2 % |
| Tadalafil 10 mg | 89 | +3,5 | +1,8 % |
| Tadalafil 5 mg | 87 | +2,1 | +1,6 % |
L’ajout du LY2452473 au tadalafil 5 mg n’a pas amélioré la fonction érectile par rapport au tadalafil 5 mg seul (p = 0,50 et p = 0,498). Seuls 31 des 52 hommes du bras LY2452473 seul ont terminé l’essai, contre 80 sur 89 et 73 sur 87 dans les bras tadalafil seul. Lors de la prise de licence, Transition a déclaré qu’une étude de phase 2 de Lilly de 12 semaines, terminée, menée chez 350 hommes, avait montré des gains significatifs de masse maigre et d’une mesure de force (communiqué de Transition). Elle n’a pas nommé l’essai, et ces résultats de composition corporelle n’ont été ni publiés ni mis en ligne.
Effets indésirables et risques
L’exposition humaine totale est faible : quelques centaines d’hommes traités pendant 12–16 semaines. La sécurité à long terme, les effets cardiovasculaires et les effets chez les femmes sont inconnus.
Cholestérol HDL
Le cholestérol HDL (le « bon » cholestérol) a baissé avec la dose dans chaque essai, comme avec les autres SARM oraux et les androgènes oraux. Dans l’essai chez les survivants d’un cancer de la prostate (Pencina et al., JCEM 2021) :
| Bras | Variation du HDL (IC à 95 %) |
|---|---|
| Placebo | −2,4 mg/dL (−4,4 à −0,4) |
| 1 mg | −5,5 mg/dL (−7,8 à −3,2) |
| 5 mg | −13,5 mg/dL (−15,4 à −11,6) |
| 15 mg | −18,4 mg/dL (−21,5 à −15,4) |
Le LDL et le cholestérol total n’ont pas varié significativement. Une analyse complémentaire du même essai a montré que le médicament abaissait le cholestérol HDL et sa protéine principale, l’APOA1, et augmentait la lipase hépatique. La taille des particules de HDL et la capacité d’efflux du cholestérol (une mesure de laboratoire de l’efficacité avec laquelle le HDL retire le cholestérol des cellules) ont peu changé (Guo et al., J Endocr Soc 2022). Les auteurs ont conclu que la baisse du HDL n’est pas nécessairement nocive, mais que seuls des essais sur les événements cliniques pourraient trancher la question.
Suppression hormonale
L’OPK-88004 a abaissé de façon dose-dépendante la SHBG (globuline liant les hormones sexuelles, qui transporte la testostérone dans le sang), la testostérone totale et l’estradiol (Pencina et al., JCEM 2021) :
| Bras | Testostérone totale | SHBG | Testostérone libre |
|---|---|---|---|
| Placebo | −2,9 ng/dL | −2,4 nmol/L | +1,9 pg/mL |
| 1 mg | −91,2 ng/dL | −12,3 nmol/L | +6,9 pg/mL |
| 5 mg | −165,1 ng/dL | −22,7 nmol/L | +15,1 pg/mL |
| 15 mg | −178,4 ng/dL | −25,4 nmol/L | +17,9 pg/mL |
La testostérone libre a augmenté dans cet essai, mais les auteurs citent la suppression de la testostérone propre des hommes parmi les raisons possibles de l’absence d’amélioration de la fonction sexuelle. Dans l’essai dans l’HBP, une « baisse de la testostérone sanguine » a été rapportée comme événement indésirable chez 7 des 40 hommes sous 15 mg et 5 des 38 sous 25 mg, contre aucun sous placebo, et une baisse de la concentration de spermatozoïdes chez 1 et 3 hommes, contre aucun (NCT03297398).
Foie, sang et autres observations
- Enzymes hépatiques. Un homme sous 15 mg dans l’essai sur le cancer de la prostate avait des ASAT et ALAT au-dessus de la limite normale, revenues à leur valeur initiale après l’arrêt. Dans l’essai dans l’HBP, des hausses des transaminases, des ALAT ou des ASAT ont été rapportées chez quelques hommes de chaque bras traité et chez 1 homme sous placebo.
- Numération sanguine. L’hémoglobine et l’hématocrite (la part du sang constituée de globules rouges) ont légèrement augmenté par rapport au placebo. Aucun participant n’a développé d’érythrocytose (taux anormalement élevé de globules rouges). La numération plaquettaire a augmenté avec la dose.
- Événements graves. Dans l’essai sur le cancer de la prostate, les auteurs ont jugé qu’aucun des trois événements indésirables graves n’était lié au médicament. Dans l’essai dans l’HBP, 2 hommes sous 25 mg ont présenté des événements graves (coronaropathie ; obstruction des voies biliaires avec angiocholite), et aucun sous placebo. Dans l’essai de Lilly sur la dysfonction érectile, le registre mentionne un arrêt cardiaque et un décès dans le bras 5 mg seul (52 hommes). Les registres ne précisent pas si ces événements étaient causés par le médicament.
Statut légal et usage en dehors de la médecine
Comme il n’a jamais été autorisé, tout produit vendu comme OPK-88004 ou LY2452473 se situe hors du circuit réglementé du médicament, et son contenu et sa pureté ne sont pas vérifiés. Les laboratoires antidopage ont mis au point des tests pour le détecter dans l’urine humaine (Stacchini et al., J Pharm Biomed Anal 2021). Chez le cheval, une dose orale unique a produit 15 métabolites, et les concentrations du médicament dans les poils ont culminé 4 semaines après l’administration (Karatt et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2023).
Pour d’autres SARM de la bibliothèque, voir ostarine, ligandrol et GSK2881078, un autre SARM de la classe des indoles.
Points clés
- Un composé, trois noms. LY2452473 (Lilly), TT701 (Transition) et OPK-88004 (OPKO) sont le même médicament, comme le montrent l’accord de licence, les déclarations de brevets d’OPKO et le registre des essais.
- Masse maigre en hausse, fonction inchangée. Chez les survivants d’un cancer de la prostate, 5 mg/jour ont ajouté environ 1,5 kg de masse maigre en 12 semaines contre 0,3 kg sous placebo, mais la force, la performance physique et la fonction sexuelle ne se sont pas améliorées.
- Les objectifs sur la fonction sexuelle n’ont pas été atteints. Il n’a amélioré la fonction érectile ni dans l’essai de Lilly ni dans l’essai chez les survivants d’un cancer de la prostate.
- Le HDL et la testostérone baissent avec la dose. Le HDL a baissé d’environ 13–18 mg/dL à 5–15 mg/jour, et la SHBG et la testostérone totale ont diminué de façon dose-dépendante.
- Longue demi-vie, données de sécurité limitées. La demi-vie de la molécule mère est d’environ 27 heures, et toutes les données humaines proviennent d’essais de 12–16 semaines.
- Jamais autorisé, développement à l’arrêt. Le dernier essai a été arrêté en 2019. L’AMA l’interdit en tant que SARM.
Sources
- Yi P, Rehmel JF, Cassidy K, et al. Disposition and metabolism of LY2452473, a selective androgen receptor modulator, in humans. Drug Metab Dispos. 2012;40(12):2354–2364. PubMed.
- Pencina KM, Burnett AL, Storer TW, et al. A Selective Androgen Receptor Modulator (OPK-88004) in Prostate Cancer Survivors: A Randomized Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(8):2171–2186. PubMed ; PMC.
- Guo W, Pencina KM, Furtado JD, et al. Effect of Selective Androgen Receptor Modulator on Cholesterol Efflux Capacity, Size, and Subspecies of HDL Particles. J Endocr Soc. 2022;6(8):bvac099. PubMed.
- Dana-Farber Cancer Institute. A Selective Androgen Receptor Modulator for Symptom Management in Prostate Cancer (NCT02499497). Résultats publiés en 2021. ClinicalTrials.gov.
- OPKO Health. Effects and Safety of OPK-88004 Doses in Men With Signs and Symptoms of Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) (NCT03297398). Résultats publiés en 2021. ClinicalTrials.gov.
- Eli Lilly and Company. A Study of LY900010 in Erectile Dysfunction (NCT01160289). ClinicalTrials.gov.
- Transition Therapeutics. Transition Therapeutics In-Licenses Phase 2 Drug Candidate from Lilly. Communiqué de presse, 6 mai 2015 (Form 6-K, Exhibit 99.1). SEC.
- Transition Therapeutics Ireland Limited et Eli Lilly and Company. Accord de licence (Form 6-K, Exhibit 99.1, déposé le 11 mai 2015). SEC.
- OPKO Health. Rapport annuel sur formulaire 10-K pour l’exercice 2016. SEC.
- OPKO Health. Rapport annuel sur formulaire 10-K pour l’exercice 2025, déposé le 26 février 2026. SEC.
- Gavardinas K, Green JE, Jadhav PK, Matthews DP; Eli Lilly and Co. Tetrahydrocyclopenta[b]indole compounds as androgen receptor modulators. Brevet américain US 7,968,587, délivré le 28 juin 2011. Google Patents.
- National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 24963749 (LY2452473). PubChem.
- Noey EL, Yang Z, Li Y, et al. Origins of Regioselectivity in the Fischer Indole Synthesis of a Selective Androgen Receptor Modulator. J Org Chem. 2017;82(11):5904–5909. PubMed.
- Stacchini C, Botrè F, Comunità F, et al. Simultaneous detection of different chemical classes of selective androgen receptor modulators in urine by liquid chromatography-mass spectrometry-based techniques. J Pharm Biomed Anal. 2021;195:113849. PubMed.
- Karatt TK, Sathiq MA, Laya S, et al. Metabolic study of selective androgen receptor modulator LY2452473 in thoroughbred horses for doping control. Rapid Commun Mass Spectrom. 2023;37(9):e9491. PubMed.
- Agence mondiale antidopage. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA.
- Schedules of controlled substances: Schedule III. 21 CFR 1308.13. eCFR.