O OPK-88004 é um SARM (modulador seletivo do receptor de andrógeno) oral experimental: um medicamento não esteroide desenvolvido para ativar o receptor de andrógeno no músculo e no osso, com menos efeito sobre a próstata. A Eli Lilly o descobriu sob o código LY2452473. A Transition Therapeutics o licenciou em 2015 (como TT701), e a OPKO Health assumiu o composto ao comprar a Transition em 2016, rebatizando-o como OPK-88004.
Ele foi testado em três estudos de fase 2 publicados ou registrados: em homens com disfunção erétil, em sobreviventes de câncer de próstata com deficiência de testosterona e em homens com hiperplasia prostática benigna (HPB). O fato mais importante: ele nunca foi aprovado em nenhum lugar. O último estudo foi interrompido pelo patrocinador em 2019, e não há nenhum estudo mais recente registrado.
Esta página resume o que consta no registro de estudos clínicos e o que relatam os estudos publicados e os documentos da empresa. Ela tem fins exclusivamente educativos e não constitui aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe do medicamento | SARM não esteroide (tetra-hidrociclopenta[b]indol, uma estrutura do tipo indol) |
| Codinomes | LY2452473 (Eli Lilly), TT701 (Transition Therapeutics), OPK-88004 / OPK88004 (OPKO Health) |
| Via | Oral, uma vez ao dia |
| Doses estudadas em ensaios | 1, 5, 15 e 25 mg/dia por 12–16 semanas |
| Meia-vida | ≈27 h para o fármaco original após uma dose única de 15 mg em 6 homens saudáveis |
| Metabolismo principal | Metabolismo hepático; a CYP3A4 foi a maior contribuinte em testes de laboratório |
| Fase de desenvolvimento | Fase 2; estudo em HPB encerrado pelo patrocinador em 2019 |
| Situação nos EUA | Não aprovado pela FDA (agência reguladora dos EUA); não listado como esteroide anabolizante na Lista III (Schedule III) |
| Situação na WADA | Proibido em todos os momentos (S1.2, SARMs) |
O que é
O LY2452473 é uma molécula pequena não esteroide. O PubChem informa sua fórmula como C₂₂H₂₂N₄O₂, sua massa molecular como 374,4 g/mol e seu nome químico como propan-2-yl N-[(2S)-7-cyano-4-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b]indol-2-yl]carbamate (PubChem CID 24963749). Químicos do controle antidoping o agrupam com o GSK2881078 como um SARM “indólico”, uma família química diferente das arilpropionamidas do tipo da ostarina (Stacchini et al., J Pharm Biomed Anal 2021).
O composto faz parte de uma patente da Lilly sobre moduladores do receptor de andrógeno do tipo tetra-hidrociclopenta[b]indol, depositada em 2007 e concedida em 2011 (US 7,968,587). Químicos da Lilly e da UCLA publicaram mais tarde como funciona a etapa-chave de formação do anel na sua fabricação, descrevendo o LY2452473 como candidato a tratamento para efeitos colaterais das terapias contra o câncer de próstata (Noey et al., J Org Chem 2017).
OPK-88004 e LY2452473 são o mesmo composto?
Sim. Documentos primários ligam os dois nomes diretamente:
| Evidência | O que mostra |
|---|---|
| Contrato de licença entre Lilly e Transition, protocolado na SEC em maio de 2015 | Define o “Lead Compound” licenciado como o composto SARM da Lilly LY2452473 (contrato de licença) |
| Comunicado à imprensa da Transition, 6 de maio de 2015 | Anuncia o licenciamento do mesmo SARM da Lilly sob o nome TT701 (comunicado da Transition) |
| Formulário 10-K da OPKO de 2016 vs 10-K de 2025 | Ambos afirmam que a patente americana 7,968,587, licenciada da Lilly, cobre o SARM: chamado de TT701 no relatório de 2016 e de OPK88004 no relatório de 2025 (OPKO 10-K 2016; OPKO 10-K 2025) |
| Estudo NCT02499497 | Registrado com o LY2452473 como medicamento do estudo (ClinicalTrials.gov); as publicações dele chamam o medicamento de OPK-88004 e citam o mesmo número de registro (Guo et al., J Endocr Soc 2022) |
O PubChem também associa os dois nomes ao mesmo registro (CID 24963749).
Mecanismo
Como outros SARMs, o OPK-88004 se liga ao receptor de andrógeno. O registro de estudos clínicos o descreve como um agonista (ativador) no músculo que poupa a próstata (NCT02499497). As alegações de preservação da próstata e de efeitos antiprostáticos vêm de estudos em animais que o patrocinador forneceu como dados não publicados. Esses estudos relataram efeitos sobre músculo e osso sem efeitos sobre a próstata em camundongos castrados, e redução da próstata em cães (Pencina et al., JCEM 2021). Não foi demonstrado que esses achados em animais se repitam em pessoas; a evidência relevante são os estudos em humanos descritos abaixo.
Farmacocinética
O único estudo farmacocinético publicado em humanos administrou uma dose oral única de 15 mg, marcada com radioisótopo, a 6 homens saudáveis (Yi et al., Drug Metab Dispos 2012):
| Parâmetro | Resultado |
|---|---|
| Tempo até o pico de concentração plasmática | 2–3 h |
| Meia-vida terminal, fármaco original | 27 h |
| Meia-vida terminal, material total relacionado ao fármaco | 51 h |
| Parcela da exposição plasmática correspondente ao fármaco original | ≈42% (dois metabólitos responderam por ≈21% e ≈35%) |
| Excreção da dose até 312 h | 47,9% na urina, 46,6% nas fezes |
| Enzima principal | CYP3A4 (fenotipagem in vitro) |
Muito pouco fármaco inalterado apareceu na urina ou nas fezes, então o organismo o elimina principalmente por metabolização. Nenhuma via isolada respondeu por mais de 30% da dose. Como a CYP3A4 foi a maior contribuinte nos testes de laboratório, medicamentos que inibem ou induzem a CYP3A4 poderiam, em princípio, alterar a exposição, mas nenhum estudo de interação foi publicado.
Situação regulatória
- Não aprovado. Em 2015, o registro de estudos clínicos afirmava que a FDA não aprovou o LY2452473 para nenhuma doença (NCT02499497). Nenhuma aprovação veio depois.
- Desenvolvimento parado. O estudo de fase 2 da OPKO em HPB foi “encerrado por decisão do patrocinador” em 2019 (NCT03297398). O relatório anual da OPKO protocolado em fevereiro de 2026 menciona o OPK88004 apenas na seção de patentes, observando que a patente do composto expira em novembro de 2027 (OPKO 10-K 2025).
- Não é uma substância controlada nominalmente listada nos EUA. Ele não está entre os esteroides anabolizantes listados na Lista III (21 CFR 1308.13).
- Proibido no esporte. A Agência Mundial Antidopagem (WADA) proíbe os SARMs em todos os momentos, dentro e fora de competição, na seção S1.2 “Outros agentes anabolizantes” (Lista Proibida 2026 da WADA).
O que a pesquisa mostra
Todos os dados de eficácia em humanos vêm de três estudos de fase 2 de 12–16 semanas em homens de meia-idade e mais velhos. Nenhum estudo avaliou mulheres, homens jovens saudáveis ou tratamento por mais de 16 semanas.
Sobreviventes de câncer de próstata (estudo SARM-PC)
Este estudo duplo-cego randomizou 114 homens com deficiência de testosterona (idade média de 67,5 anos) que haviam retirado a próstata por um câncer de baixo grau e tinham PSA indetectável havia pelo menos 2 anos (Pencina et al., JCEM 2021). Eles tomaram placebo ou 1, 5 ou 15 mg de OPK-88004 por dia durante 12 semanas. A randomização foi escalonada por segurança: o braço de 15 mg foi acrescentado, e o de 1 mg retirado, somente depois que os primeiros 50 participantes não apresentaram recidiva do PSA, por isso o braço de 15 mg teve apenas 14 homens.
Composição corporal por DXA, segundo os resultados no registro (NCT02499497):
| Braço (n no início) | Variação da massa magra total | Variação da massa magra apendicular | Variação da massa gorda total |
|---|---|---|---|
| Placebo (36) | +0,20 kg | −0,04 kg | −0,05 kg |
| 1 mg (28) | +0,33 kg | +0,15 kg | −0,52 kg |
| 5 mg (36) | +1,48 kg | +0,80 kg | −0,75 kg |
| 15 mg (14) | +1,92 kg | +1,05 kg | −0,86 kg |
No modelo do artigo, a massa magra aumentou 1,5 kg (IC 95% 1,0–2,0) com 5 mg vs 0,3 kg (IC 95% −0,3–0,8) com placebo, e o aumento da massa magra foi dose-dependente (p menor que 0,001). O percentual de gordura corporal caiu 1,1% com 5 mg vs 0,1% com placebo.
O que não melhorou:
- Função sexual. O desfecho primário, a atividade sexual, não diferiu entre os grupos, assim como o desejo sexual e a função erétil.
- Desempenho físico. A força no leg press, a potência ao subir escadas e a velocidade de caminhada não diferiram significativamente entre os braços (todos os valores de p acima de 0,2).
- Humor, fadiga e marcadores de remodelação óssea também não diferiram.
Nenhum participante teve recidiva do PSA. Os autores observaram que o estudo foi curto demais e pequeno demais para avaliar o risco de recidiva do câncer, e que os resultados não devem ser estendidos a homens com câncer de grau mais alto.
Hiperplasia prostática benigna (estudo da OPKO, encerrado)
O estudo de fase 2 da OPKO randomizou 114 homens com HPB (idade média de 64,6 anos) para placebo, 15 mg ou 25 mg de OPK-88004 por dia durante 16 semanas (NCT03297398). O patrocinador o encerrou, e os resultados foram divulgados no registro, mas não publicados em revista científica.
| Desfecho na semana 16 | Placebo (n=36) | 15 mg (n=40) | 25 mg (n=38) |
|---|---|---|---|
| Variação do PSA (desfecho primário) | −3,0% | −1,5% | −15,4% |
| Variação da massa corporal magra | +0,04 kg | +1,61 kg | +1,96 kg |
| Variação da massa gorda | −0,20 kg | −1,47 kg | −1,49 kg |
| Concluíram o estudo | 28 | 23 | 23 |
| Interromperam por evento adverso | 1 | 4 | 4 |
O registro não apresenta nenhum teste estatístico para o desfecho primário. O fluxo urinário e os escores de sintomas não mostraram benefício consistente em relação ao placebo.
Disfunção erétil (estudo da Lilly)
O estudo de fase 2 de 12 semanas da Lilly randomizou 410 homens (idade média de 59,9 anos) cuja disfunção erétil respondia de forma incompleta aos inibidores da PDE5 (medicamentos como a tadalafila) (NCT01160289). Os resultados foram divulgados apenas no registro:
| Braço | n | Variação do escore de função erétil (IIEF-EF) | Variação do colesterol HDL |
|---|---|---|---|
| LY2452473 1 mg + tadalafila 5 mg | 85 | +2,5 | −7,4% |
| LY2452473 5 mg + tadalafila 5 mg | 97 | +2,4 | −17,0% |
| LY2452473 5 mg isolado | 52 | −1,0 | −22,2% |
| Tadalafila 10 mg | 89 | +3,5 | +1,8% |
| Tadalafila 5 mg | 87 | +2,1 | +1,6% |
Adicionar o LY2452473 à tadalafila 5 mg não melhorou a função erétil em relação à tadalafila 5 mg isolada (p = 0,50 e p = 0,498). Apenas 31 de 52 homens do braço com LY2452473 isolado concluíram o estudo, contra 80 de 89 e 73 de 87 nos braços só com tadalafila. Ao licenciar o medicamento, a Transition afirmou que um estudo de fase 2 da Lilly de 12 semanas, já concluído, com 350 homens, havia mostrado ganhos significativos de massa corporal magra e em uma medida de força (comunicado da Transition). A empresa não identificou o estudo, e esses resultados de composição corporal não foram publicados nem divulgados no registro.
Efeitos colaterais e riscos
A exposição humana total é pequena: algumas centenas de homens tratados por 12–16 semanas. A segurança a longo prazo, os desfechos cardiovasculares e os efeitos em mulheres são desconhecidos.
Colesterol HDL
O colesterol HDL (o colesterol “bom”) caiu de forma dose-dependente em todos os estudos, como acontece com outros SARMs orais e andrógenos orais. No estudo com sobreviventes de câncer de próstata (Pencina et al., JCEM 2021):
| Braço | Variação do HDL (IC 95%) |
|---|---|
| Placebo | −2,4 mg/dL (−4,4 a −0,4) |
| 1 mg | −5,5 mg/dL (−7,8 a −3,2) |
| 5 mg | −13,5 mg/dL (−15,4 a −11,6) |
| 15 mg | −18,4 mg/dL (−21,5 a −15,4) |
O LDL e o colesterol total não mudaram significativamente. Uma análise posterior do mesmo estudo constatou que o medicamento reduziu o colesterol HDL e sua principal proteína, a APOA1, e aumentou a lipase hepática. O tamanho das partículas de HDL e a capacidade de efluxo de colesterol (uma medida laboratorial de quão bem o HDL remove o colesterol das células) mudaram pouco (Guo et al., J Endocr Soc 2022). Os autores concluíram que a queda do HDL não é necessariamente prejudicial, mas que apenas estudos de desfechos clínicos poderiam resolver a questão.
Supressão hormonal
O OPK-88004 reduziu a SHBG (globulina ligadora de hormônios sexuais, que transporta a testosterona no sangue), a testosterona total e o estradiol de forma dose-dependente (Pencina et al., JCEM 2021):
| Braço | Testosterona total | SHBG | Testosterona livre |
|---|---|---|---|
| Placebo | −2,9 ng/dL | −2,4 nmol/L | +1,9 pg/mL |
| 1 mg | −91,2 ng/dL | −12,3 nmol/L | +6,9 pg/mL |
| 5 mg | −165,1 ng/dL | −22,7 nmol/L | +15,1 pg/mL |
| 15 mg | −178,4 ng/dL | −25,4 nmol/L | +17,9 pg/mL |
A testosterona livre aumentou nesse estudo, mas os autores citam a supressão da testosterona produzida pelos próprios homens entre os possíveis motivos de a função sexual não ter melhorado. No estudo em HPB, “testosterona sanguínea diminuída” foi relatada como evento adverso em 7 de 40 homens com 15 mg e em 5 de 38 com 25 mg vs nenhum com placebo, e concentração de espermatozoides diminuída em 1 e 3 homens, respectivamente, vs nenhum (NCT03297398).
Fígado, sangue e outros achados
- Enzimas hepáticas. Um homem com 15 mg no estudo de câncer de próstata teve AST e ALT acima do limite normal, que voltaram aos valores basais após a interrupção. No estudo em HPB, aumentos de transaminases, ALT ou AST foram relatados em alguns poucos homens de cada braço com o medicamento e em 1 homem com placebo.
- Hemograma. A hemoglobina e o hematócrito (a parcela do sangue formada por glóbulos vermelhos) subiram levemente em relação ao placebo. Nenhum participante desenvolveu eritrocitose (níveis anormalmente altos de glóbulos vermelhos). A contagem de plaquetas subiu de forma dose-dependente.
- Eventos graves. No estudo de câncer de próstata, os autores consideraram que nenhum dos três eventos adversos graves estava relacionado ao medicamento. No estudo em HPB, 2 homens com 25 mg tiveram eventos graves (doença arterial coronariana; obstrução do ducto biliar com colangite), e nenhum com placebo. No estudo da Lilly sobre disfunção erétil, o registro lista uma parada cardíaca e um óbito no braço de 5 mg isolado (52 homens). Os registros não informam se esses eventos foram causados pelo medicamento.
Situação legal e uso fora da medicina
Como ele nunca foi aprovado, qualquer produto vendido como OPK-88004 ou LY2452473 está fora da cadeia regulada de medicamentos, e seu conteúdo e sua pureza não são verificados. Laboratórios antidoping desenvolveram testes para detectá-lo na urina humana (Stacchini et al., J Pharm Biomed Anal 2021). Em cavalos, uma dose oral única produziu 15 metabólitos, e os níveis do fármaco no pelo atingiram o pico 4 semanas após a administração (Karatt et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2023).
Para outros SARMs da biblioteca, veja ostarina, ligandrol e GSK2881078, outro SARM da classe dos indóis.
Pontos principais
- Um composto, três nomes. LY2452473 (Lilly), TT701 (Transition) e OPK-88004 (OPKO) são o mesmo medicamento, como mostram o contrato de licença, as informações de patente da OPKO e o registro de estudos clínicos.
- Mais massa magra, função inalterada. Em sobreviventes de câncer de próstata, 5 mg/dia acrescentaram cerca de 1,5 kg de massa magra em 12 semanas vs 0,3 kg com placebo, mas a força, o desempenho físico e a função sexual não melhoraram.
- As metas de função sexual não foram atingidas. Ele não melhorou a função erétil nem no estudo da Lilly nem no estudo com sobreviventes de câncer de próstata.
- HDL e testosterona caem com a dose. O HDL caiu cerca de 13–18 mg/dL com 5–15 mg/dia, e a SHBG e a testosterona total diminuíram de forma dose-dependente.
- Meia-vida longa, dados de segurança limitados. A meia-vida do fármaco original é de cerca de 27 horas, e todos os dados em humanos vêm de estudos de 12–16 semanas.
- Nunca aprovado, desenvolvimento parado. O último estudo foi encerrado em 2019. A WADA o proíbe como SARM.
Fontes
- Yi P, Rehmel JF, Cassidy K, et al. Disposition and metabolism of LY2452473, a selective androgen receptor modulator, in humans. Drug Metab Dispos. 2012;40(12):2354–2364. PubMed.
- Pencina KM, Burnett AL, Storer TW, et al. A Selective Androgen Receptor Modulator (OPK-88004) in Prostate Cancer Survivors: A Randomized Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(8):2171–2186. PubMed; PMC.
- Guo W, Pencina KM, Furtado JD, et al. Effect of Selective Androgen Receptor Modulator on Cholesterol Efflux Capacity, Size, and Subspecies of HDL Particles. J Endocr Soc. 2022;6(8):bvac099. PubMed.
- Dana-Farber Cancer Institute. A Selective Androgen Receptor Modulator for Symptom Management in Prostate Cancer (NCT02499497). Resultados divulgados em 2021. ClinicalTrials.gov.
- OPKO Health. Effects and Safety of OPK-88004 Doses in Men With Signs and Symptoms of Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) (NCT03297398). Resultados divulgados em 2021. ClinicalTrials.gov.
- Eli Lilly and Company. A Study of LY900010 in Erectile Dysfunction (NCT01160289). ClinicalTrials.gov.
- Transition Therapeutics. Transition Therapeutics In-Licenses Phase 2 Drug Candidate from Lilly. Comunicado à imprensa, 6 de maio de 2015 (Form 6-K, Exhibit 99.1). SEC.
- Transition Therapeutics Ireland Limited e Eli Lilly and Company. Contrato de licença (Form 6-K, Exhibit 99.1, protocolado em 11 de maio de 2015). SEC.
- OPKO Health. Relatório anual no Formulário 10-K do exercício fiscal de 2016. SEC.
- OPKO Health. Relatório anual no Formulário 10-K do exercício fiscal de 2025, protocolado em 26 de fevereiro de 2026. SEC.
- Gavardinas K, Green JE, Jadhav PK, Matthews DP; Eli Lilly and Co. Tetrahydrocyclopenta[b]indole compounds as androgen receptor modulators. Patente americana US 7,968,587, concedida em 28 de junho de 2011. Google Patents.
- National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 24963749 (LY2452473). PubChem.
- Noey EL, Yang Z, Li Y, et al. Origins of Regioselectivity in the Fischer Indole Synthesis of a Selective Androgen Receptor Modulator. J Org Chem. 2017;82(11):5904–5909. PubMed.
- Stacchini C, Botrè F, Comunità F, et al. Simultaneous detection of different chemical classes of selective androgen receptor modulators in urine by liquid chromatography-mass spectrometry-based techniques. J Pharm Biomed Anal. 2021;195:113849. PubMed.
- Karatt TK, Sathiq MA, Laya S, et al. Metabolic study of selective androgen receptor modulator LY2452473 in thoroughbred horses for doping control. Rapid Commun Mass Spectrom. 2023;37(9):e9491. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA.
- Schedules of controlled substances: Schedule III. 21 CFR 1308.13. eCFR.