Integratori alimentari

Betacarotene

Aggiornato il · 22 fonti

Il betacarotene è un pigmento vegetale presente in molte verdure gialle, arancioni e a foglia verde scuro e in alcuni frutti (Albanes et al., JNCI 1996). È un carotenoide «provitamina A»: l’organismo può scinderlo per produrre vitamina A. È venduto come integratore alimentare, usato come colorante alimentare ed è stato in passato un farmaco con obbligo di prescrizione (Solatene) per un raro disturbo da sensibilità alla luce.

Il fatto più importante che lo riguarda è negativo. In due grandi studi randomizzati, gli integratori di betacarotene ad alte dosi hanno aumentato il tumore del polmone nei fumatori e nei lavoratori esposti all’amianto, e la US Preventive Services Task Force (USPSTF) oggi raccomanda di non usare integratori di betacarotene per prevenire il cancro o le malattie cardiache. Il betacarotene assunto con gli alimenti non ha mostrato questo danno.

Questa pagina riassume ciò che riportano i rapporti sui nutrienti delle National Academies, gli studi randomizzati e le autorità regolatorie. Ha solo scopo informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe Carotenoide provitamina A (pigmento vegetale)
Formula / peso C₄₀H₅₆; 536,9 g/mol
Valore come vitamina A 2 µg di betacarotene da integratore in olio, o 12 µg da alimenti, = 1 µg di equivalente di attività del retinolo (RAE)
Dosi nei principali studi 15–30 mg/die, o 50 mg a giorni alterni; 15–180 mg/die negli studi sulla protoporfiria
Emivita plasmatica Circa 5–7 giorni (revisione farmacocinetica)
Livello massimo di assunzione Non stabilito; l’Institute of Medicine ha giudicato gli integratori «non consigliabili» per la popolazione generale
Stato negli USA Ingrediente di integratori alimentari; additivo colorante alimentare autorizzato e nutriente GRAS; ex farmaco con obbligo di prescrizione Solatene 30 mg (NDA 017589, fuori produzione)
USPSTF Raccomanda di non usarlo per prevenire le malattie cardiovascolari o il cancro (grado D, 2022)

Che cos’è

Il betacarotene è un idrocarburo a 40 atomi di carbonio con una lunga catena di doppi legami alternati chiusa da un anello a ciascuna estremità (PubChem). Non ha atomi di ossigeno e questa struttura idrocarburica lo rende insolubile in acqua (IOM 2000).

Dei sei carotenoidi più comuni nelle diete nordamericane, tre possono essere trasformati in vitamina A: alfa-carotene, betacarotene e beta-criptoxantina. Licopene, luteina e zeaxantina no (IOM 2000). L’Institute of Medicine (IOM) ha concluso che l’unica funzione nota dei carotenoidi nell’uomo è quella di fonte di vitamina A. Gli effetti antiossidanti e altri sono azioni proposte, non funzioni accertate.

Un enzima della parete intestinale, la beta-carotene 15,15′-diossigenasi, scinde la molecola a metà per produrre vitamina A (retinale). Altre vie di scissione «fuori centro» producono una serie di prodotti di degradazione più piccoli.

La quantità di vitamina A fornita dal betacarotene dipende molto dalla sua fonte. L’IOM ha stabilito questi fattori di conversione (IOM 2001):

Fonte Quantità equivalente a 1 µg di RAE
Retinolo (vitamina A preformata) 1 µg
Betacarotene da integratore in olio 2 µg
Betacarotene negli alimenti 12 µg
Altri carotenoidi provitamina A negli alimenti 24 µg

La differenza di 6 volte tra integratori e alimenti riflette quanto poco il betacarotene venga rilasciato dalla matrice vegetale.

Come agisce nell’organismo

Il betacarotene deve essere disciolto in micelle di acidi biliari per essere assorbito, quindi i grassi alimentari migliorano l’assorbimento (IOM 2000). All’interno delle cellule intestinali, una parte viene convertita in vitamina A e una parte viene incorporata intatta nei chilomicroni (particelle che trasportano i grassi) che entrano nella linfa. Nel sangue a digiuno viaggia soprattutto nelle particelle LDL ed è immagazzinato soprattutto nel tessuto adiposo e nel fegato.

Parametro Riscontro Fonte
Tempo al picco dopo una dose singola 24–48 h IOM 2000
Assorbimento da una fonte altamente biodisponibile 60–75% convertito in vitamina A, più circa il 15% assorbito intatto IOM 2000
Assorbimento da alcuni alimenti Anche solo il 2% IOM 2000
Emivita di eliminazione Circa 5–7 giorni Schwedhelm et al., Clin Pharmacokinet 2003
Conversione con dosi di 6 mg contro 126 mg Circa 27% contro 2% Schwedhelm et al. 2003

La conversione in vitamina A diminuisce all’aumentare della dose. In uno studio crossover, 7 volontari hanno assunto 20 mg e 40 mg di betacarotene marcato con deuterio (Novotny et al., J Nutr 2010). Raddoppiare la dose ha raddoppiato l’esposizione ematica al betacarotene, ma ha aumentato solo del 36% la vitamina A prodotta a partire da esso.

Questo freno integrato è il motivo per cui l’IOM ha osservato che gli integratori di betacarotene a lungo termine non aumentano il retinolo sierico nelle persone che hanno già una quantità adeguata di vitamina A. Il limite massimo di 3.000 µg/die per la vitamina A si applica alla vitamina A preformata, non al betacarotene (IOM 2001).

Stato regolatorio

  • Integratore alimentare e ingrediente alimentare. La FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) elenca il betacarotene come additivo colorante esente da certificazione per la colorazione degli alimenti in generale (21 CFR 73.95). È inoltre confermato come generalmente riconosciuto come sicuro (GRAS) come integratore nutritivo, senza altro limite se non le buone pratiche di fabbricazione (21 CFR 184.1245).
  • Ex farmaco con obbligo di prescrizione. Il Solatene di Roche, capsule orali da 30 mg, era approvato con la NDA 017589 ed è indicato come fuori produzione (Drugs@FDA).
  • Nessun livello massimo di assunzione. L’IOM ha ritenuto i dati troppo incoerenti per fissare un UL. Ha invece concluso che gli integratori di betacarotene non sono consigliabili per la popolazione generale, tranne come fonte di vitamina A dove esiste il rischio di carenza, o per la protoporfiria eritropoietica (IOM 2000).
  • USPSTF grado D. Nel 2022 la Task Force ha concluso con certezza moderata che i danni degli integratori di betacarotene superano i benefici nella prevenzione delle malattie cardiovascolari o del cancro (USPSTF, JAMA 2022).

Cosa mostra la ricerca

Studi sulla prevenzione di cancro e malattie cardiache

Studi osservazionali hanno rilevato che chi mangia più frutta e verdura ricche di carotenoidi, o ha un betacarotene ematico più alto, sviluppa meno tumori del polmone. Quattro grandi studi randomizzati hanno poi testato direttamente gli integratori:

Studio Popolazione Dose Risultato principale
ATBC (Finlandia) 29.133 uomini fumatori di 50–69 anni; 5–8 anni 20 mg/die Tumore del polmone +18% (IC 95% 3–36%); mortalità totale +8% (IC 95% 1–16%)
CARET (USA) 18.314 fumatori, ex fumatori e lavoratori esposti all’amianto; media 4 anni 30 mg/die più 25.000 UI di retinil palmitato Tumore del polmone RR 1,28 (1,04–1,57); morte per qualsiasi causa RR 1,17 (1,03–1,33); interrotto 21 mesi in anticipo
Physicians’ Health Study (USA) 22.071 medici uomini; 12 anni 50 mg a giorni alterni Nessun effetto: qualsiasi tumore RR 0,98 (0,91–1,06); nessuna differenza in infarto, ictus o morte
Women’s Health Study (USA) 39.876 donne di 45 anni o più; mediana di 2,1 anni di trattamento 50 mg a giorni alterni Nessun effetto: qualsiasi tumore RR 1,03 (0,89–1,18)

Fonti: ATBC Study Group, NEJM 1994; Omenn et al., NEJM 1996; Hennekens et al., NEJM 1996; Lee et al., JNCI 1999.

Nell’ATBC, i decessi in più sono stati dovuti soprattutto a tumore del polmone e cardiopatia ischemica. Lo schema è coerente: nessun beneficio per nessuno e danno concentrato nelle persone con forte esposizione polmonare a fumo o amianto.

Analisi aggregate

La revisione delle evidenze alla base della raccomandazione USPSTF del 2022 ha aggregato gli studi sul betacarotene, con o senza vitamina A (O’Connor et al., JAMA 2022):

Esito Odds ratio (IC 95%) Studi (n)
Tumore del polmone 1,20 (1,01–1,42) 4 (94.830)
Morte cardiovascolare 1,10 (1,02–1,19) 5 (94.506)

Una revisione Cochrane sugli integratori antiossidanti è giunta a una conclusione simile. Negli studi a basso rischio di bias, il betacarotene era associato a una mortalità per tutte le cause più alta: RR 1,05 (IC 95% 1,01–1,09), 26 studi (Bjelakovic et al., Cochrane 2012).

Degenerazione maculare legata all’età

Lo studio AREDS originale ha assegnato in modo casuale 3.640 persone di 55–80 anni con segni di degenerazione maculare legata all’età (AMD) e le ha seguite per una media di 6,3 anni (AREDS Research Group, Arch Ophthalmol 2001). La compressa antiossidante conteneva vitamina C 500 mg, vitamina E 400 UI e betacarotene 15 mg; lo zinco è stato testato separatamente e in combinazione.

  • Antiossidanti più zinco hanno ridotto le probabilità di AMD avanzata: OR 0,72 (IC 99% 0,52–0,98).
  • Gli antiossidanti da soli non hanno raggiunto la significatività: OR 0,80 (IC 99% 0,59–1,09).

AREDS2 ha poi testato la rimozione del betacarotene dalla formulazione in 4.203 partecipanti (AREDS2 Research Group, JAMA 2013). La rimozione non ha avuto un effetto apparente sulla progressione dell’AMD. Il tumore del polmone è stato più frequente con il betacarotene che senza (23 casi, 2,0%, contro 11 casi, 0,9%; p nominale = 0,04), soprattutto negli ex fumatori. I ricercatori hanno suggerito luteina più zeaxantina come carotenoide sostitutivo.

Protoporfiria eritropoietica

La protoporfiria eritropoietica (EPP) è un disturbo ereditario in cui un composto attivato dalla luce, la protoporfirina, si accumula e causa dolorose reazioni cutanee alla luce solare. Il betacarotene è stato il trattamento farmacologico originale.

  • I primi studi aperti erano positivi. In una serie non controllata di 133 pazienti con EPP trattati con 15–180 mg/die, l’84% ha triplicato o più la propria tolleranza alla luce solare (Mathews-Roth et al., Arch Dermatol 1977).
  • Uno studio controllato era negativo. Uno studio crossover controllato con placebo non ha trovato differenze significative tra betacarotene e placebo; i sintomi seguivano invece le ore di sole (Corbett et al., Br J Dermatol 1977).
  • Revisioni attuali. Una revisione sistematica del 2023 su 40 studi ha rilevato che gli studi controllati non mostravano alcun effetto del betacarotene orale, mentre un impianto di afamelanotide (vedi Melanotan I) e la protezione solare inorganica avevano effetti positivi moderati (Heerfordt et al., Biomed Pharmacother 2023).

Muscoli, prestazione e recupero

Non abbiamo trovato alcuno studio randomizzato che abbia testato il solo betacarotene su massa muscolare, forza, prestazione fisica o recupero. Le affermazioni secondo cui aiuterebbe il recupero dall’allenamento si basano sulla sua chimica antiossidante, non su dati sugli esiti. Come detto sopra, l’IOM non considera l’attività antiossidante una funzione accertata dei carotenoidi nell’uomo.

Effetti collaterali e rischi

Tumore del polmone nei fumatori e nelle persone esposte all’amianto

Questo è il principale danno documentato e compare con gli integratori, non con gli alimenti. Nell’ATBC, il rischio in eccesso appariva più forte negli uomini che fumavano almeno 20 sigarette al giorno (RR 1,25, IC 95% 1,07–1,46) e in quelli che bevevano almeno 11 g di alcol al giorno, poco meno di una consumazione (RR 1,35, IC 95% 1,01–1,81) (Albanes et al., JNCI 1996). I ricercatori hanno descritto questi effetti come più forti, ma non sostanzialmente diversi, rispetto agli altri sottogruppi.

Il danno è svanito dopo la sospensione delle compresse. Nel follow-up post-studio dell’ATBC su 25.563 uomini, il rischio in eccesso non era più evidente 4–6 anni dopo la fine dell’integrazione (Virtamo et al., JAMA 2003). I ricercatori dell’ATBC hanno concluso che i fumatori dovrebbero evitare gli integratori di betacarotene. AREDS2 aggiunge un segnale negli ex fumatori.

Carotenodermia

Assunzioni elevate possono far diventare la pelle giallastra. L’IOM descrive questa carotenodermia come innocua e reversibile una volta cessata l’assunzione, e osserva che può verificarsi con 30 mg/die o più assunti per lunghi periodi (IOM 2000). Si distingue dall’ittero perché il bianco degli occhi resta bianco.

L’IOM non ha inoltre riportato effetti tossici alle dosi molto elevate (circa 180 mg/die) usate per la protoporfiria, né evidenze di malformazioni congenite, mutazioni o cancro in studi animali a lungo termine.

Interazioni

  • Orlistat (Xenical). Il farmaco per la perdita di peso ha ridotto del 30% l’assorbimento degli integratori di betacarotene in uno studio farmacocinetico. La scheda tecnica consiglia un multivitaminico giornaliero contenente vitamine A, D, E, K e betacarotene (scheda tecnica di Xenical).
  • Prodotti combinati con vitamina A. Il CARET ha combinato il betacarotene con 25.000 UI di retinil palmitato al giorno, quindi i suoi risultati riflettono entrambi. La vitamina A preformata ha un proprio limite massimo e una propria tossicità, a differenza del betacarotene.

Chi dovrebbe evitare gli integratori

Sulla base delle evidenze degli studi e delle posizioni di IOM e USPSTF, i gruppi con danno documentato sono:

  • i fumatori attuali, soprattutto i forti fumatori;
  • gli ex fumatori (il segnale di tumore del polmone in AREDS2);
  • le persone con una passata esposizione all’amianto (CARET).

Punti chiave

  • Un precursore della vitamina A, non un nutriente essenziale in sé. L’organismo lo converte in vitamina A in base al bisogno e la conversione diminuisce all’aumentare della dose.
  • Alimenti e integratori sono diversi. Il betacarotene da integratore in olio è circa 6 volte più disponibile del betacarotene negli alimenti e solo gli integratori sono stati collegati a danni.
  • Nessun beneficio preventivo. Quattro grandi studi con oltre 100.000 partecipanti non hanno trovato alcuna protezione contro il cancro o le malattie cardiache.
  • Danno reale nei fumatori. Il tumore del polmone è aumentato del 18% nell’ATBC e del 28% nel CARET, e l’USPSTF raccomanda di non usare integratori di betacarotene a scopo di prevenzione.
  • Evidenze deboli per il suo unico uso come farmaco. I primi studi sulla protoporfiria erano positivi, ma gli studi controllati non hanno confermato un beneficio.
  • Nessuna evidenza per allenamento o recupero. Nessuno studio randomizzato ha testato il solo betacarotene su esiti muscolari o di prestazione.

Fonti

  1. Institute of Medicine. β-Carotene and other carotenoids. In: Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium, and Carotenoids. Washington, DC: National Academies Press; 2000:325–382. doi:10.17226/9810. NAP.
  2. Institute of Medicine. Vitamin A. In: Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. Washington, DC: National Academies Press; 2001. doi:10.17226/10026. NAP.
  3. National Center for Biotechnology Information. Beta-Carotene, PubChem CID 5280489. PubChem.
  4. US Food and Drug Administration. 21 CFR 73.95, β-Carotene (color additive), and 21 CFR 184.1245, Beta-carotene (GRAS). eCFR 73.95; eCFR 184.1245.
  5. US Food and Drug Administration. Solatene (beta carotene) 30 mg capsule, NDA 017589, Roche. Drugs@FDA.
  6. Schwedhelm E, Maas R, Troost R, Böger RH. Clinical pharmacokinetics of antioxidants and their impact on systemic oxidative stress. Clin Pharmacokinet. 2003;42(5):437–459. PubMed.
  7. Novotny JA, Harrison DJ, Pawlosky R, Flanagan VP, Harrison EH, Kurilich AC. Beta-carotene conversion to vitamin A decreases as the dietary dose increases in humans. J Nutr. 2010;140(5):915–918. PubMed.
  8. Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med. 1994;330(15):1029–1035. PubMed.
  9. Albanes D, Heinonen OP, Taylor PR, et al. Alpha-Tocopherol and beta-carotene supplements and lung cancer incidence in the alpha-tocopherol, beta-carotene cancer prevention study: effects of base-line characteristics and study compliance. J Natl Cancer Inst. 1996;88(21):1560–1570. PubMed.
  10. Virtamo J, Pietinen P, Huttunen JK, et al. Incidence of cancer and mortality following alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation: a postintervention follow-up. JAMA. 2003;290(4):476–485. PubMed.
  11. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med. 1996;334(18):1150–1155. PubMed.
  12. Hennekens CH, Buring JE, Manson JE, et al. Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med. 1996;334(18):1145–1149. PubMed.
  13. Lee IM, Cook NR, Manson JE, Buring JE, Hennekens CH. Beta-carotene supplementation and incidence of cancer and cardiovascular disease: the Women’s Health Study. J Natl Cancer Inst. 1999;91(24):2102–2106. PubMed.
  14. US Preventive Services Task Force, Mangione CM, Barry MJ, et al. Vitamin, mineral, and multivitamin supplementation to prevent cardiovascular disease and cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2022;327(23):2326–2333. PubMed.
  15. O’Connor EA, Evans CV, Ivlev I, et al. Vitamin and mineral supplements for the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: updated evidence report and systematic review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2022;327(23):2334–2347. PubMed.
  16. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(3):CD007176. PubMed.
  17. Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol. 2001;119(10):1417–1436. PubMed.
  18. Age-Related Eye Disease Study 2 Research Group. Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial. JAMA. 2013;309(19):2005–2015. PubMed.
  19. Mathews-Roth MM, Pathak MA, Fitzpatrick TB, Harber LH, Kass EH. Beta carotene therapy for erythropoietic protoporphyria and other photosensitivity diseases. Arch Dermatol. 1977;113(9):1229–1232. PubMed.
  20. Corbett MF, Herxheimer A, Magnus IA, Ramsay CA, Kobza-Black A. The long term treatment with beta-carotene in erythropoietic protoporphyria: a controlled trial. Br J Dermatol. 1977;97(6):655–662. PubMed.
  21. Heerfordt IM, Lerche CM, Philipsen PA, Wulf HC. Experimental and approved treatments for skin photosensitivity in individuals with erythropoietic protoporphyria or X-linked protoporphyria: a systematic review. Biomed Pharmacother. 2023;158:114132. PubMed.
  22. H2-Pharma. Xenical (orlistat) capsules, prescribing information. DailyMed.