Peptidi e ormone della crescita

Esarelina

Aggiornato il · 39 fonti

L’esarelina, chiamata anche examorelina, è un peptide sintetico di sei amminoacidi che induce l’ipofisi a rilasciare ormone della crescita (GH). È un analogo chimicamente stabilizzato del GHRP-6, descritto per la prima volta nel 1994 da ricercatori di Milano, e agisce sullo stesso recettore della grelina del GHRP-2 e della grelina, l’ormone gastrico (Deghenghi et al., Life Sci 1994; Mao et al., J Geriatr Cardiol 2014).

L’esarelina è stata studiata intensamente negli anni 1990, soprattutto come strumento di ricerca e come possibile test per il deficit di GH. Due caratteristiche la distinguono dagli altri peptidi di rilascio del GH: si lega a un secondo recettore nel cuore (CD36) e uno studio sull’uomo di 16 settimane ha mostrato che la sua risposta del GH si attenua con somministrazioni ripetute.

Il fatto più importante: l’esarelina non è un farmaco approvato negli Stati Uniti (non abbiamo trovato approvazioni nemmeno altrove), nessuno studio controllato l’ha testata per la massa muscolare, la perdita di grasso o le prestazioni, e nell’unico studio di 16 settimane sugli adulti non ha modificato l’IGF-1, la massa magra o il grasso corporeo (Rahim et al., JCEM 1998). L’Agenzia mondiale antidoping (WADA) la vieta in ogni momento.

Questa pagina riassume quanto riportato dagli studi pubblicati sull’uomo, dalla farmacologia animale e dalle autorità regolatorie. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe Peptide sintetico di rilascio del GH (GHRP); agonista del recettore della grelina (GHS-R1a) che si lega anche al CD36
Altri nomi Examorelina (la WADA la elenca come «examorelin (hexarelin)»)
Struttura Esapeptide ammide, C47H58N12O6, peso molecolare 887,0 (PubChem)
Vie studiate nell’uomo Endovenosa, sottocutanea, intranasale, orale
Dosi negli studi sull’uomo citati 0,125–2 µg/kg EV in dosi singole; 1,5 µg/kg per via sottocutanea due volte al giorno per 16 settimane; 60 µg/kg per via intranasale tre volte al giorno nei bambini
Emivita Nessun valore plasmatico umano pubblicato trovato; 75,9 min nei ratti e 120 min nei cani dopo somministrazione EV
Biodisponibilità nell’uomo ≈77% sottocutanea, ≈4,8% intranasale, ≈0,3% orale (stimata dalla risposta del GH)
Altri ormoni aumentati Prolattina, ACTH e cortisolo
Stato negli Stati Uniti Non è un farmaco approvato; non è una sostanza controllata inclusa nelle tabelle
Stato WADA Proibita in ogni momento, S2.2.4

Che cos’è

L’esarelina è stata ottenuta modificando il GHRP-6. I ricercatori hanno sostituito un amminoacido di tipo triptofano con un 2-metil-triptofano, chimicamente più stabile. Nei ratti, il nuovo peptide rilasciava GH con la stessa efficacia del GHRP-6 dopo somministrazione EV, e in modo leggermente più efficace e prolungato dopo iniezione sottocutanea (Deghenghi et al., 1994). La sua formula molecolare è C47H58N12O6 e il suo peso molecolare è 887,0 (PubChem CID 6918297), un gruppo metile in più rispetto al GHRP-6.

I primi studi sull’uomo includevano ricercatori dell’azienda milanese Mediolanum Farmaceutici (Imbimbo et al., Eur J Clin Pharmacol 1994), e in seguito Pharmacia & Upjohn ha studiato modi per migliorarne l’assorbimento orale (Westberg et al., J Pharm Pharmacol 2001). Non abbiamo trovato alcun prodotto approvato a base di esarelina. La storia della famiglia dei GHRP e la scoperta della grelina e del suo recettore sono trattate nella pagina sul GHRP-6.

Due recettori

  • Recettore della grelina (GHS-R1a). Come altri GHRP, l’esarelina attiva questo recettore nell’ipofisi e nell’ipotalamo per rilasciare GH (Mao et al., 2014). Nell’uomo, il suo effetto sul GH dipende da un ipotalamo intatto: in pazienti il cui peduncolo ipofisario era disconnesso dall’ipotalamo, l’esarelina ha prodotto una risposta del GH scarsa o nulla (Loche et al., JCEM 1995).
  • CD36. Nel tessuto cardiaco di ratto, l’esarelina si lega al CD36, un recettore «scavenger» (spazzino) presente sulle cellule del muscolo cardiaco e dei vasi sanguigni. La sua attivazione ha aumentato la pressione di perfusione coronarica in cuori di ratto isolati, un effetto assente nei cuori di topi privi di CD36 (Bodart et al., Circ Res 2002). Questa è la base dell’interesse per gli effetti cardiaci dell’esarelina (vedi sotto). Questi dati provengono da tessuti animali, non da studi sull’uomo.

Confronto con GHRP-2 e GHRP-6

Caratteristica Esarelina GHRP-2 GHRP-6
Risposta del GH a 1–2 µg/kg EV Simile al GHRP-2 in uno studio di confronto diretto Simile all’esarelina Meno potente del GHRP-2 nella serie originale di GHRP
Prolattina, ACTH, cortisolo Aumentati Aumentati, in misura simile all’esarelina Aumentati a dosi più elevate
Approvazione Nessuna Giappone, come test diagnostico singolo (2004) Nessuna
Categoria 2 dell’FDA per la preparazione galenica Non inserita Inserito (2023) Inserito (2023)
Dati distintivi Legame al CD36; studi cardiaci acuti; studio di desensibilizzazione di 16 settimane Ampio studio negativo controllato con placebo nei bambini Studi sull’ictus con EGF

I dati di confronto diretto provengono da uno studio su 6 giovani adulti a cui sono stati somministrati 1 e 2 µg/kg EV di ciascun peptide; il GHRP-2 e l’esarelina hanno prodotto risposte simili di GH, prolattina, ACTH e cortisolo (Arvat et al., Peptides 1997). Gli altri punti di confronto provengono dalle pagine su GHRP-2 e GHRP-6 e dalla lista di Categoria 2 dell’FDA.

Farmacocinetica

Non abbiamo trovato alcuno studio pubblicato che abbia misurato l’esarelina stessa nel sangue umano. I dati sull’uomo descrivono invece la risposta del GH.

Vie di somministrazione nell’uomo

In 12 giovani volontari sani, l’esarelina ha rilasciato GH attraverso tutte le vie testate (Ghigo et al., JCEM 1994):

Via e dose Area sotto la curva del GH (media ± SEM, µg·min/L) Biodisponibilità stimata
EV, 1 µg/kg 3.175 ± 506 Riferimento
EV, 2 µg/kg 4.422 ± 626 Riferimento
Sottocutanea, 1,5 µg/kg 3.180 ± 392 77,0 ± 10,5% (via SC)
Sottocutanea, 3 µg/kg 4.459 ± 566
Intranasale, 20 µg/kg 2.642 ± 452 4,8 ± 0,9% (via intranasale)
Orale, 20 mg 2.278 ± 442 0,3 ± 0,1% (via orale)
Orale, 40 mg 4.079 ± 514
GHRH, 1 µg/kg EV (confronto) 1.544 ± 161 —

Queste «biodisponibilità biologiche» sono state stimate dai livelli di GH, non dai livelli del farmaco. L’esarelina orale richiede dosi migliaia di volte superiori rispetto alle dosi iniettate: viene degradata dagli enzimi intestinali, inclusa la tripsina, e attraversa scarsamente la parete intestinale (Westberg et al., 2001).

Dopo una dose EV in 12 uomini, il GH plasmatico ha raggiunto il picco a circa 30 minuti ed è tornato ai valori basali entro 240 minuti, con un’emivita del GH di circa 55 minuti (Imbimbo et al., 1994). Una revisione del 2026 riporta «t½ ≈55 min» per l’esarelina citando questo studio (Dominikowski et al., Front Endocrinol 2026), ma nell’abstract dello studio quel valore descrive il calo del GH, non l’eliminazione del peptide stesso.

Dati sugli animali

  • Ratti. Dopo una dose EV, l’emivita dell’esarelina è stata di 75,9 ± 9,3 min. La biodisponibilità sottocutanea è stata del 64%. È stata eliminata principalmente attraverso la bile (60% di una dose radiomarcata nella bile, 22% nelle urine), e la maggior parte di quanto escreto era peptide immodificato, a dimostrazione della resistenza alla degradazione (Roumi et al., Drug Metab Dispos 2000).
  • Cani. Dopo una dose EV di 1 µg/kg, l’emivita terminale è stata di 120 min (Roumi et al., Peptides 1995).

Nell’uomo, uno studio antidoping ha somministrato esarelina per via nasale a un volontario. È stata ampiamente metabolizzata e un frammento di tre amminoacidi era ancora rilevabile nelle urine dopo la scomparsa del peptide di origine (Semenistaya et al., Drug Test Anal 2015).

Stato regolatorio

  • Non è un farmaco approvato. I dati Drugs@FDA dell’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) non contengono alcun prodotto che elenchi esarelina o examorelina come principio attivo (Drugs@FDA tramite openFDA). Una revisione del 2026 osserva che i risultati pediatrici per l’esarelina non stabiliscono un protocollo terapeutico generalizzabile o approvato (Dominikowski et al., 2026).
  • Liste dell’FDA per la preparazione galenica (compounding). A differenza di GHRP-2, GHRP-6 e ipamorelina, l’esarelina non compare nella lista di Categoria 2 dell’FDA delle sostanze sfuse che possono presentare rischi significativi per la sicurezza (versione aggiornata al 22 aprile 2026) (FDA). L’assenza da tale lista non costituisce un’approvazione né una garanzia di sicurezza.
  • Non è una sostanza controllata. L’esarelina non è nominata nella tabella statunitense degli steroidi anabolizzanti (21 CFR 1308.13).
  • Vietata nello sport. La WADA elenca «examorelin (hexarelin)» tra i peptidi di rilascio del GH nella sezione S2.2.4, proibiti in competizione e fuori competizione (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026).

Cosa mostra la ricerca

Rilascio di GH negli adulti sani

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo e a dosi crescenti su 12 uomini sani, singole dosi EV hanno aumentato il GH in modo dose-dipendente, con una risposta vicina al massimo a 2 µg/kg (Imbimbo et al., 1994):

Dose EV Picco medio di GH (ng/mL) AUC del GH 0–180 min (µg·min/mL)
Placebo 3,9 0,135
0,5 µg/kg 26,9 1,412
1 µg/kg 52,3 2,918
2 µg/kg 55,0 3,695

Uno studio dose-risposta condotto a Londra su uomini sani ha rilevato una dose semimassimale simile (ED50 0,48 µg/kg) e ha mostrato che una dose molto bassa di esarelina (0,125 µg/kg) somministrata insieme a GHRH rilasciava una grande quantità di GH senza aumentare il cortisolo (Massoud et al., JCEM 1996).

Altri risultati dagli studi a dose singola:

  • Confronto con GHRH e grelina. A dosi massimali, l’esarelina ha rilasciato più GH rispetto al GHRH sia negli uomini giovani sia in quelli anziani (Arvat et al., JCEM 1994). La grelina naturale a 1 µg/kg ha rilasciato più GH rispetto all’esarelina alla stessa dose (picco medio 92,1 vs 68,4 µg/L) in 7 uomini giovani (Arvat et al., JCEM 2001).
  • Età. La risposta del GH è stata inferiore negli uomini anziani rispetto ai giovani (AUC 2.112 vs 4.849 µg·min/L) (Arvat et al., 1994), ed è risultata più bassa nei bambini prepuberi e negli adulti anziani rispetto ai bambini in età puberale e ai giovani adulti (Arvat et al., Eur J Endocrinol 1997).

Test diagnostici per il deficit di GH

Poiché rappresenta uno stimolo forte e riproducibile, l’esarelina è stata testata come strumento diagnostico. A differenza del GHRP-2 in Giappone, non è mai diventata un test approvato.

  • Esarelina più GHRH. In 25 adulti sani, una bassa dose di esarelina (0,25 µg/kg EV) con GHRH (1 µg/kg EV) ha prodotto un picco medio di GH di 83,6 µg/L. In 19 adulti con deficit di GH confermato, il picco medio è stato di 2,6 µg/L e tutti i 19 soggetti sono rimasti al di sotto della soglia normale. Gli autori hanno giudicato il test sensibile quanto il test di tolleranza insulinica quando vengono utilizzate soglie appropriate (Gasperi et al., JCEM 1999).
  • Esarelina da sola. In 19 pazienti con possibile patologia ipofisaria, una dose di 2 µg/kg ha identificato bene il deficit di GH, ma non si è rivelata un test affidabile per la riserva di cortisolo (Korbonits et al., Clin Endocrinol 1999).

Somministrazioni ripetute e perdita di risposta

Diversi studi sull’uomo hanno esaminato cosa accade alla risposta del GH quando l’esarelina viene somministrata ripetutamente:

Studio Chi e per quanto tempo Dosaggio Risposta del GH IGF-1
Rahim et al., JCEM 1998; Rahim e Shalet, 1998 12 adulti anziani sani, 16 settimane 1,5 µg/kg SC due volte al giorno L’AUC del GH è scesa da 19,1 a 13,1 (settimana 1), 12,3 (settimana 4) e 10,5 µg/L·h (settimana 16); è tornata a 19,4 quattro settimane dopo la sospensione Nessuna variazione significativa
Klinger et al., Eur J Endocrinol 1996 7 bambini di bassa statura, 6–10 mesi 60 µg/kg per via intranasale tre volte al giorno Il picco di GH a una dose test nasale si è dimezzato entro 7 giorni (da 70,6 a 34,1 mU/L); la risposta a una dose test EV è scesa da 84,8 a 19,8 mU/L alla fine; recupero parziale 3 mesi dopo la sospensione Non riportato nell’abstract
Maccario et al., Eur J Endocrinol 2002 6 uomini giovani, 1 giorno 1,5 µg/kg SC due o tre volte al giorno Il GH nelle 24 ore è aumentato in egual misura con entrambi gli schemi; una dose EV finale ha dato una risposta del GH attenuata Nessuna variazione

Nello studio di 16 settimane, il grasso corporeo totale, la massa magra e la densità minerale ossea non sono cambiati in modo significativo. Tra diversi marcatori ossei, solo uno (il propeptide C-terminale del collagene di tipo I) è aumentato. Gli autori hanno concluso che questo regime aveva un impatto biologico minimo sull’asse GH-IGF-1 (Rahim et al., 1998).

Crescita nei bambini di bassa statura

Piccoli studi israeliani non controllati hanno riportato una crescita più rapida con l’esarelina intranasale:

  • In 8 bambini prepuberi di bassa statura a cui sono stati somministrati 60 µg/kg tre volte al giorno per un massimo di 8 mesi, l’IGF-1 è salito da 10,4 a 14,1 nmol/L e la velocità di crescita è aumentata da 5,3 a 8,3 cm/anno. Lo spessore delle pliche cutanee è diminuito mentre il peso corporeo è aumentato (Laron et al., Clin Endocrinol 1995).
  • In 7 bambini seguiti per 6–10 mesi, la velocità di crescita è salita da 5,3 a 7,4 cm/anno nonostante l’attenuazione della risposta del GH descritta sopra (Klinger et al., 1996).

Nessuno dei due studi aveva un gruppo placebo e la velocità di crescita può variare spontaneamente. Quando il GHRP-2 è stato testato in uno studio controllato con placebo su 126 bambini, non ha migliorato la crescita (vedi GHRP-2). Non è stato trovato alcuno studio controllato comparabile sull’esarelina.

Funzione cardiaca

Diversi piccoli studi sull’uomo hanno cercato effetti cardiaci diretti. Tutti prevedevano singole dosi EV, misurando le variazioni a breve termine della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF, la quota di sangue che la camera di pompaggio principale espelle a ogni battito):

Studio Chi Risultato dopo esarelina
Bisi et al., J Endocrinol Invest 1999 7 uomini sani La LVEF è salita dal 64,0% al 70,7%, raggiungendo il picco a 30 min e durando fino a 60 min; l’iniezione di GH che aumentava il GH nella stessa misura non ha avuto effetto
Bisi et al., Eur J Pharmacol 1999 7 uomini con deficit di GH, 9 controlli La LVEF è aumentata in entrambi i gruppi (picco 57% e 70%) sebbene il GH sia aumentato appena negli uomini con deficit di GH
Imazio et al., Eur J Heart Fail 2002 8 pazienti con cardiomiopatia dilatativa e 5 con cardiomiopatia ischemica La LVEF è aumentata nella cardiomiopatia ischemica (dal 22,6% a un picco del 26,2%) ma non nella cardiomiopatia dilatativa
Broglio et al., Eur J Pharmacol 2002 24 uomini con coronaropatia durante intervento di bypass, a cui sono stati somministrati esarelina, GHRH, GH o placebo Solo l’esarelina (2 µg/kg) ha aumentato la LVEF, l’indice cardiaco e la gittata cardiaca, da 10 a 90 min

Poiché l’iniezione di GH e il GHRH non riproducevano questi effetti, i ricercatori hanno concluso che l’esarelina agisce direttamente sui recettori cardiaci piuttosto che tramite il GH. Nei ratti, l’esarelina ha protetto i cuori isolati dal danno da ischemia-riperfusione anche dopo la rimozione dell’ipofisi (Locatelli et al., Endocrinology 1999) e ha migliorato la gittata cardiaca dopo infarto cardiaco sperimentale (Tivesten et al., Endocrinology 2000).

Nessuno studio sull’uomo ha testato somministrazioni ripetute di esarelina per l’insufficienza cardiaca o per qualsiasi esito clinico cardiaco. La stessa attivazione del CD36 studiata per la protezione cardiaca ha anche causato vasocostrizione coronarica in cuori di ratto isolati (Bodart et al., 2002).

Muscoli, perdita di grasso e prestazioni

Nessuno studio controllato ha testato l’esarelina per la massa muscolare, la forza, la perdita di grasso o le prestazioni atletiche. Una revisione del 2026 ha concluso che le affermazioni sugli effetti sulla composizione corporea si basano principalmente sulla sua capacità di aumentare il GH e l’IGF-1, non su studi disegnati per misurare questi esiti (Dominikowski et al., 2026). L’unico studio di lunga durata sugli adulti non ha rilevato alcuna variazione nella massa magra, nella massa grassa o nell’IGF-1 dopo 16 settimane (Rahim et al., 1998).

A proposito del «GHRP più potente, senza desensibilizzazione». L’esarelina viene spesso promossa come il peptide di rilascio del GH più potente. Nell’unico studio di confronto diretto sull’uomo, la sua risposta del GH è risultata pari a quella del GHRP-2, e la grelina naturale ha rilasciato più GH alla stessa dose. Nemmeno l’attenuazione della risposta è una leggenda: negli adulti anziani, la risposta del GH a iniezioni due volte al giorno è scesa da 19,1 a 10,5 µg/L·h entro la settimana 16, e l’IGF-1, la massa magra e la massa grassa non sono cambiati. La risposta si è ristabilita circa quattro settimane dopo la sospensione.

Effetti collaterali e rischi

Gli studi pubblicati sull’uomo erano piccoli e di breve durata, e la maggior parte non ha riportato effetti avversi degni di nota. La sicurezza a lungo termine non è stata studiata.

Cortisolo, ACTH e prolattina

L’esarelina non è selettiva per il GH:

  • Aumenti dose-dipendenti. Negli uomini sani, la prolattina è aumentata fino a ≈180% rispetto al basale a 1 µg/kg, e il cortisolo è aumentato di ≈40% a partire da una dose di 0,5 µg/kg (Massoud et al., 1996).
  • Comparabile al CRH. A 2 µg/kg, le sue risposte di ACTH e cortisolo negli adulti sani erano simili a quelle dell’ormone di rilascio della corticotropina (hCRH). Nella sindrome di Cushing (un tumore ipofisario che produce ACTH) l’aumento di ACTH è stato di circa 7 volte superiore rispetto all’hCRH (Ghigo et al., JCEM 1997). L’effetto sull’asse degli ormoni dello stress sembra coinvolgere la vasopressina piuttosto che il CRH (Korbonits et al., JCEM 1999).
  • Con somministrazioni ripetute. Nell’arco di 16 settimane di iniezioni due volte al giorno, la risposta del cortisolo a una dose mattutina è in realtà diminuita (AUC da 1.506 a 1.222 nmol/L·h) e si è ristabilita dopo la sospensione. Le risposte della prolattina e il cortisolo urinario delle 24 ore non sono cambiati (Rahim et al., Clin Endocrinol 1999).

Questi aumenti possono alterare gli esami del sangue ormonali nelle persone che usano GHRP (Dominikowski et al., 2026).

Sonno, appetito e tiroide

  • Sonno. In 7 giovani volontari, quattro dosi da 50 µg somministrate di notte hanno ridotto il sonno profondo (stadio 4) e aumentato GH, prolattina, ACTH e cortisolo durante la notte (Frieboes et al., Psychoneuroendocrinology 2004).
  • Appetito. Una dose singola ha causato un piccolo aumento acuto dell’appetito autovalutato in 15 uomini sani (Korbonits et al., 1999).
  • Tiroide. Nei bambini, dosi singole hanno causato un lieve calo del TSH (ormone tireostimolante) rimasto entro l’intervallo normale, senza variazioni negli ormoni tiroidei (Laron et al., Clin Endocrinol 1994).

Effetti a lungo termine sconosciuti e qualità dei prodotti

Non esistono dati sulla sicurezza a lungo termine nell’uomo per l’esarelina, inclusi quelli sulla glicemia, sul rischio di cancro o sul cuore. Poiché il suo scopo è aumentare il GH, gli effetti noti dell’eccesso di GH sono plausibili ma non misurati; vedi ormone della crescita e ibutamoren. In assenza di un prodotto approvato, il materiale venduto al di fuori della ricerca non ha identità, purezza o dosaggio verificati da un ente regolatorio.

Rilevamento nello sport

L’esarelina è proibita in ogni momento secondo la sezione S2.2.4 della WADA (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026). I laboratori antidoping rilevano l’esarelina e i suoi metaboliti nelle urine mediante cromatografia liquida-spettrometria di massa. Poiché l’esarelina viene ampiamente metabolizzata, un metabolita è rimasto rilevabile dopo che il peptide di origine era stato eliminato (Semenistaya et al., 2015).

Punti chiave

  • Un analogo stabilizzato del GHRP-6. L’esarelina è un esapeptide sintetico che attiva il recettore della grelina per rilasciare GH e, nei tessuti animali, si lega anche al recettore cardiaco CD36.
  • Potente ma non unica. Singole dosi EV di 1–2 µg/kg aumentano fortemente il GH, all’incirca quanto il GHRP-2 e meno della grelina naturale alla stessa dose. Aumenta anche prolattina, ACTH e cortisolo.
  • Le risposte si attenuano con l’uso ripetuto. Nell’arco di 16 settimane di iniezioni due volte al giorno negli adulti più anziani, la risposta del GH è diminuita (AUC da 19,1 a 10,5 µg/L·h) e l’IGF-1, la massa magra e la massa grassa non sono cambiati.
  • I dati cardiaci sono solo a breve termine. Dosi singole hanno aumentato la frazione di eiezione in piccoli studi sull’uomo, ma nessuno studio ha testato esiti clinici cardiaci.
  • Nessun uso approvato e nessuna evidenza sulle prestazioni. Non è un farmaco approvato negli Stati Uniti, non è stata pubblicata alcuna emivita plasmatica nell’uomo, nessuno studio ha testato esiti muscolari o prestazionali e la WADA la vieta in ogni momento.

Fonti

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