Peptidi e ormone della crescita

Kisspeptina-10

Aggiornato il · 24 fonti

La kisspeptina-10 è un peptide di 10 amminoacidi, la più corta tra le forme naturali di kisspeptina. La kisspeptina è il segnale ipotalamico che attiva i neuroni dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), i quali a loro volta spingono l’ipofisi a rilasciare l’ormone luteinizzante (LH) e l’ormone follicolo-stimolante (FSH). Negli uomini, più LH significa che i testicoli producono più testosterone.

La kisspeptina-10 non è un farmaco approvato in nessun Paese. È stata somministrata alle persone solo in piccoli studi di fisiologia, per lo più come singole iniezioni o infusioni della durata da alcune ore a qualche giorno, condotti da gruppi accademici a Londra, Edimburgo e Boston. Agisce nel sangue solo per pochi minuti, con un’emivita plasmatica misurata di circa 4 minuti. Nel 2023 l’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) l’ha inserita nel proprio elenco delle sostanze sfuse che possono presentare rischi significativi per la sicurezza nella preparazione galenica (compounding).

Questa pagina riassume ciò che riportano gli studi sull’uomo e le autorità regolatorie. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe Neuropeptide endogeno; agonista del recettore della kisspeptina (KISS1R, in precedenza GPR54)
Altri nomi KP-10, metastina 45–54, kisspeptina-10 (umana)
Struttura Decapeptide lineare con estremità C-terminale ammidata; formula C₆₃H₈₃N₁₇O₁₄, PM 1.302,4 g/mol
Vie studiate Bolo o infusione endovenosa; infusione sottocutanea
Dosi studiate Bolo IV 0,01–3,0 µg/kg; infusioni IV 1,5–12,5 µg/kg/h; infusioni SC 150–180 nmol/h
Emivita plasmatica Circa 4 min dopo infusione IV in uomini e donne
Effetto principale Rilascia il GnRH endogeno dell’organismo, aumentando LH, FSH e (negli uomini) il testosterone
Approvazione Non approvata dall’FDA; solo per uso di ricerca
Preparazione galenica FDA Sostanza sfusa di categoria 2 (503A) dal 29 settembre 2023
WADA Proibita in ogni momento nei maschi (S2.2.1, «kisspeptina e suoi analoghi agonisti»)

Che cos’è

Il gene KiSS-1 è stato descritto per la prima volta nel 1996 come un gene che sopprimeva le metastasi nelle cellule di melanoma umano (Lee et al., JNCI 1996). Nel 2001, due gruppi hanno dimostrato che il gene codifica peptidi che attivano un recettore orfano, GPR54. Il gruppo di Takeda ha isolato un peptide di 54 amminoacidi dalla placenta umana e lo ha chiamato metastina (Ohtaki et al., Nature 2001). Un secondo gruppo ha isolato forme da 54, 14 e 13 amminoacidi con la stessa estremità C-terminale e le ha chiamate kisspeptine (Kotani et al., J Biol Chem 2001).

La kisspeptina-10 corrisponde agli ultimi 10 amminoacidi condivisi da tutte queste forme, pari agli amminoacidi 112–121 della proteina precursore (Chan et al., JCEM 2011). Termina con il motivo «RF-ammide» (arginina seguita da una fenilalanina ammidata) che il recettore riconosce. È descritta come la sequenza minima di kisspeptina dotata di piena attività intrinseca sul recettore (George et al., JCEM 2011). PubChem la riporta come metastina 45–54, formula C₆₃H₈₃N₁₇O₁₄ e peso molecolare 1.302,4 g/mol (PubChem CID 25240297).

La sua importanza per la riproduzione è emersa dalla genetica. Nel 2003, due gruppi hanno scoperto che le persone con mutazioni inattivanti in GPR54 non andavano mai incontro alla pubertà, una condizione chiamata ipogonadismo ipogonadotropo (bassi livelli di ormoni sessuali perché il cervello e l’ipofisi non inviano segnali alle gonadi) (Seminara et al., NEJM 2003; de Roux et al., PNAS 2003). I topi privi del recettore presentavano lo stesso quadro ma rispondevano comunque al GnRH iniettato, collocando la kisspeptina a monte del GnRH nella catena ormonale.

Livello Segnale Cosa agisce a questo livello
1. Ipotalamo La kisspeptina attiva KISS1R sui neuroni del GnRH Kisspeptina-10, kisspeptina-54
2. Dall’ipotalamo all’ipofisi GnRH rilasciato a impulsi La gonadorelina (GnRH sintetico) agisce qui
3. Dall’ipofisi alle gonadi Rilascio di LH e FSH L’hCG imita l’LH qui
4. Testicoli Produzione di testosterone e spermatozoi —

Poiché agisce in cima a questa catena, la kisspeptina-10 aumenta il testosterone solo se i neuroni del GnRH, l’ipofisi e i testicoli funzionano. In questo si differenzia dall’hCG, che aggira il cervello e l’ipofisi, e dall’enclomifene, che aumenta l’LH bloccando il feedback degli estrogeni.

Farmacocinetica

La kisspeptina-10 viene eliminata dal sangue molto rapidamente:

Misura Valore Fonte
Emivita plasmatica nelle persone (dopo infusione IV) Circa 4 min, nessuna differenza significativa tra uomini e donne Jayasena et al., JCEM 2011
Confronto con la kisspeptina-54 Circa 7 volte più breve Jayasena et al., JCEM 2011
Degradazione nel plasma di ratto a 37 °C (in vitro) Emivita di decomposizione 1,7 min; il prodotto principale è privo della prima tirosina Liu et al., J Chromatogr B 2013
Ratti, bolo IV da 1,0 mg/kg Non rilevabile nel plasma entro 30 min Liu et al., J Chromatogr B 2013

La breve emivita determina il modo in cui è stata studiata. La maggior parte dei protocolli sull’uomo utilizza boli endovenosi (IV) per innescare un singolo impulso di LH, oppure infusioni continue per mantenere elevati i livelli. Il gruppo dell’Imperial College ha osservato che la kisspeptina-54, più lunga, può essere somministrata tramite iniezione sottocutanea grazie alla sua emivita più lunga, mentre la kisspeptina-10 è più economica da produrre perché più corta (Jayasena et al., Hum Reprod 2015). Gli studi cronici più recenti hanno somministrato la kisspeptina-10 sottocute tramite pompa di infusione anziché tramite iniezione singola (Yeung et al., Eur J Endocrinol 2026).

Stato regolatorio

  • Non è un medicinale approvato. Nessun prodotto a base di kisspeptina è approvato dall’FDA. In diversi studi riportati di seguito, la kisspeptina-10 è stata sintetizzata su misura secondo gli standard GMP appositamente per la ricerca.
  • Elenco FDA per la preparazione galenica. Il 29 settembre 2023, l’FDA ha aggiunto la kisspeptina-10 alla categoria 2 della propria politica provvisoria per la preparazione galenica 503A. L’FDA ha dichiarato che la kisspeptina-10 galenica «può comportare un rischio di immunogenicità» per determinate vie di somministrazione, può presentare problemi legati a impurezze peptidiche e alla caratterizzazione, e che vi sono poche o nessuna informazione sulla sicurezza per le vie proposte (elenco categoria 2 dell’FDA).
  • Non è una sostanza controllata. La kisspeptina-10 non figura tra gli steroidi anabolizzanti nominati nella tabella III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
  • Vietata nello sport. La Lista delle sostanze e metodi proibiti dell’Agenzia mondiale antidoping (WADA) nomina la «kisspeptina e i suoi analoghi agonisti» alla voce S2.2.1, peptidi stimolanti il testosterone nei maschi, proibiti in ogni momento (WADA 2026 Prohibited List).

Cosa mostra la ricerca

Tutti i dati riportati di seguito provengono da piccoli studi di fisiologia, in genere con 4–15 persone per esperimento. Nessuno è stato progettato per valutare un trattamento per il testosterone basso, la libido o la fertilità nell’arco di settimane o mesi.

Dosi singole in uomini sani

Il primo studio di ricerca della dose ha somministrato a uomini sani boli IV di 0,01–3,0 µg/kg (George et al., JCEM 2011):

  • L’LH è aumentato rapidamente e in modo dipendente dalla dose.
  • La risposta massima si è avuta a 1 µg/kg: l’LH è salito da 4,1 a 12,4 UI/L a 30 minuti (n = 6).
  • Una dose più alta, 3 µg/kg, ha dato una risposta inferiore rispetto a 1 µg/kg.

Nello studio dell’Imperial College, i boli IV hanno aumentato l’LH a dosi già a partire da 0,3 nmol/kg e l’FSH a 1,0 nmol/kg negli uomini (Jayasena et al., JCEM 2011).

Uno studio di Boston su 13 uomini ha mostrato che un singolo bolo IV da 0,24 nmol/kg produceva un impulso immediato di LH, più ampio degli impulsi naturali (ampiezza 5,0 vs 2,1 mUI/mL). Ha inoltre azzerato la tempistica dell’impulso naturale successivo, il che è stato interpretato dagli autori come un azzeramento dell’«orologio» ipotalamico del GnRH da parte della kisspeptina (Chan et al., JCEM 2011).

In uomini di diverse fasce d’età a cui è stato somministrato un bolo IV da 1 µg/kg, l’LH è aumentato in ogni fascia d’età, ma il testosterone è aumentato in modo significativo solo nel gruppo adulto più giovane (Ullah et al., Andrologia 2019).

Infusioni da alcune ore a più giorni

Studio Uomini Protocollo LH Testosterone
George 2011 4 sani IV 4 µg/kg/h per 22,5 h 5,4 → 20,8 UI/L 16,6 → 24,0 nmol/L (≈ 479 → 692 ng/dL)
George 2011 4 sani IV 1,5 µg/kg/h 5,2 → 14,1 UI/L; frequenza degli impulsi 0,7 → 1,0 per h Non riportato
George 2013 4 con diabete di tipo 2 e testosterone basso IV 4 µg/kg/h per 11 h 3,9 → 20,7 UI/L 8,5 → 11,4 nmol/L (≈ 245 → 329 ng/dL)
Naveed 2026 3 sani IV 12,5 µg/kg/h per 24 h Picco di 5–8 volte a 12–20 h, poi calo del 13–47% entro la fine Aumento modesto
Yeung 2026 4 sani SC 180 nmol/h in continuo per 5 giorni Ritorno ai livelli del veicolo entro il giorno 5 Ancora elevato
Yeung 2026 7 sani SC 150 nmol/h, 8 h al giorno per 12 giorni Aumento medio +1,68 UI/L il giorno 1 e +1,14 UI/L il giorno 12 vs −0,16 con il veicolo Riportato aumento sostenuto

Emergono due punti:

  • L’aumento del testosterone è modesto. Negli uomini sani, un’infusione IV di quasi un giorno ha aumentato il testosterone da 16,6 a 24,0 nmol/L. Negli uomini con diabete di tipo 2, obesità (BMI medio 40,6) e testosterone basso, un’infusione di 11 ore lo ha aumentato da 8,5 a 11,4 nmol/L.
  • L’esposizione continua attenua la risposta. Nello studio dell’Imperial del 2026, le gonadotropine sono tornate ai livelli del veicolo dopo 5 giorni di infusione continua giorno e notte, mentre uno schema di 8 ore di infusione e 16 ore di pausa ha mantenuto l’LH elevato per 12 giorni. Nell’infusione di 24 ore di Boston, l’LH ha raggiunto un picco per poi calare parzialmente. Gli autori di entrambi gli articoli hanno inquadrato questi risultati come primi passi verso la progettazione di protocolli a più lungo termine, non come trattamenti.

La kisspeptina-10 è meno potente dello stesso GnRH. Quando le stesse dosi molari sono state infuse per 3 ore in uomini sani (5 per gruppo), l’esposizione all’LH è stata circa 3 volte superiore con il GnRH rispetto alla kisspeptina-10, mentre kisspeptina-10 e kisspeptina-54 hanno dato risposte simili (Jayasena et al., Hum Reprod 2015).

Donne

La risposta nelle donne dipende dalla fase del ciclo mestruale. Nella fase follicolare (iniziale), la kisspeptina-10 non ha modificato LH o FSH nemmeno alle dosi più alte testate: bolo IV da 10 nmol/kg, bolo sottocutaneo da 32 nmol/kg o infusione da 720 pmol/kg/min. Nella fase preovulatoria, un bolo IV da 10 nmol/kg ha invece aumentato LH e FSH (Jayasena et al., JCEM 2011).

Usi diagnostici e di ricerca

  • Disturbi genetici del GnRH. In pazienti con mutazioni nella via della neurochinina B che non avevano attraversato la pubertà, un’infusione IV di kisspeptina-10 da 1,5 µg/kg/h per 12 ore ha ripristinato la secrezione pulsatile di LH (Young et al., Neuroendocrinology 2013).
  • Pubertà ritardata. In 15 bambini con pubertà ritardata o bloccata, le risposte a un bolo di kisspeptina-10 sono variate da marcate a nulle. Tutti i 6 bambini con impulsi spontanei notturni di LH hanno risposto (Chan et al., JCI Insight 2018). Se questo predica o meno lo sviluppo puberale successivo era ancora oggetto di monitoraggio.

Libido e funzione sessuale

La kisspeptina viene citata per la libido a causa di studi di neuroimaging cerebrale, ma questi hanno utilizzato la kisspeptina-54, non la kisspeptina-10:

  • In 29 giovani uomini sani, un’infusione di kisspeptina-54 ha aumentato l’attività cerebrale limbica in risposta a immagini sessuali e di legame di coppia (Comninos et al., J Clin Invest 2017).
  • In uno studio crossover randomizzato su 37 uomini (32 hanno completato lo studio) con disturbo da desiderio sessuale ipoattivo, un’infusione di 75 minuti di kisspeptina-54 ha modificato l’attività cerebrale in risposta a video sessuali e ha aumentato la tumescenza peniena fino al 56% in più rispetto al placebo (differenza media 0,28 unità, IC 95% 0,04–0,52) (Mills et al., JAMA Netw Open 2023).

Si trattava di singole infusioni IV di 75 minuti misurate in laboratorio. Nessuno studio ha testato la kisspeptina-10 per la libido e nessuno studio ha testato alcuna kisspeptina per la funzione sessuale a domicilio o nell’arco di settimane.

Kisspeptina-54 nella fecondazione in vitro (FIVET)

L’isoforma più lunga è stata utilizzata anche come singola iniezione sottocutanea per indurre la maturazione ovocitaria in 53 donne sottoposte a fecondazione in vitro (IVF), con un tasso di gravidanza clinica del 23% (Jayasena et al., J Clin Invest 2014). Si tratta di un peptide e di una via di somministrazione diversi, quindi il risultato non è trasferibile alla kisspeptina-10.

Effetti collaterali e rischi

Cosa riportano gli studi sull’uomo

Gli studi pubblicati sulla kisspeptina-10 non riportano eventi avversi, ma sono piccoli e di breve durata:

  • George 2011: pressione arteriosa, frequenza cardiaca, livelli di ossigeno, esami epatici e renali ed emocromo sono rimasti stabili e non sono stati riportati eventi avversi (George et al., JCEM 2011).
  • Chan 2011: nessun evento avverso correlato alla kisspeptina nell’immediato o al follow-up a 2 settimane (Chan et al., JCEM 2011).
  • Young 2013 e Chan 2018: nessun evento avverso, o nessun evento avverso grave, durante le infusioni e il follow-up (Young et al., 2013; Chan et al., 2018).

Per la kisspeptina in generale (testata con kisspeptina-54 in 95 uomini e donne), uno studio crossover randomizzato non ha rilevato alcun effetto su ansia, cortisolo, pressione arteriosa o frequenza cardiaca (Mills et al., JCEM 2025).

Nel complesso, gli studi sulla kisspeptina-10 sono piccoli (la maggior parte con meno di 20 partecipanti per esperimento), hanno usato per lo più la somministrazione IV e sono durati al massimo 12 giorni. Non esistono dati sull’uso per mesi, sull’autoiniezione ripetuta o sull’uso insieme a steroidi anabolizzanti.

Desensibilizzazione

La kisspeptina-10 somministrata in continuo smette di funzionare nell’arco di pochi giorni: nello studio con infusione di 5 giorni, LH e FSH sono tornati ai livelli del veicolo (Yeung et al., Eur J Endocrinol 2026). Il recettore rispondeva ancora a un nuovo bolo dopo il protocollo intermittente di 12 giorni, ma gli effetti a lungo termine sul ritmo ormonale endogeno dell’organismo non sono stati studiati.

Qualità dei prodotti

L’inserimento nella categoria 2 dell’FDA evidenzia i principali rischi pratici della kisspeptina-10 non farmaceutica: possibili reazioni immunitarie al peptide o alle sue impurezze, nonché incertezza sull’identità e sulla purezza del materiale. L’FDA ha dichiarato di non disporre delle informazioni necessarie per sapere se la kisspeptina-10 galenica possa causare danni (elenco categoria 2 dell’FDA). I prodotti venduti come «peptidi di ricerca» non sono controllati per dose, sterilità o identità.

Biologia tumorale

Il gene KiSS-1 è stato scoperto come soppressore delle metastasi e la metastina ha ridotto le metastasi polmonari di cellule di melanoma ingegnerizzate in un modello animale (Ohtaki et al., Nature 2001). Si tratta di studi su animali e colture cellulari: non dimostrano alcun beneficio antitumorale, né alcun rischio di tumore, derivante dall’assunzione di kisspeptina-10.

Punti chiave

  • Un interruttore a livello cerebrale per l’asse riproduttivo. La kisspeptina-10 rilascia il GnRH endogeno dell’organismo, che aumenta LH, FSH e testosterone solo se l’ipotalamo, l’ipofisi e i testicoli funzionano.
  • Azione molto breve. La sua emivita plasmatica è di circa 4 minuti, pertanto gli studi sull’uomo hanno utilizzato boli IV o infusioni continue.
  • Aumenti modesti del testosterone in studi brevi. Infusioni IV della durata di 11–22,5 ore hanno aumentato il testosterone in gruppi di 4 uomini, passando da 16,6 a 24,0 nmol/L negli uomini sani.
  • L’effetto svanisce con l’esposizione costante. Le gonadotropine sono tornate ai livelli del veicolo dopo 5 giorni di infusione continua; uno schema intermittente le ha mantenute elevate per 12 giorni.
  • I dati sulla libido riguardano la kisspeptina-54. Nessuno studio ha testato la kisspeptina-10 per la funzione sessuale.
  • Solo per ricerca. Non è approvata dall’FDA, l’FDA la elenca tra le sostanze con criticità di sicurezza per la preparazione galenica e la WADA la vieta negli atleti di sesso maschile.

Fonti

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