Peptidi e ormone della crescita

ACE-031 (ramatercept)

Aggiornato il · 17 fonti

ACE-031, a cui è stata attribuita la denominazione comune internazionale ramatercept, è un farmaco proteico sperimentale iniettabile che funziona come recettore «esca». È costruito a partire dalla parte esterna, che lega i ligandi, del recettore umano di tipo IIB dell’attivina (ActRIIB), unita alla coda Fc di un anticorpo umano IgG1. Circolando nel sangue, cattura la miostatina e diverse proteine correlate che normalmente frenano la crescita muscolare (Attie et al., Muscle Nerve 2013; Reichel et al., Drug Test Anal 2025). È stato sviluppato da Acceleron Pharma, con Shire come partner dal 2010, come possibile trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD).

Il fatto più importante su ACE-031 è che il suo sviluppo è stato interrotto per motivi di sicurezza. Uno studio controllato con placebo su bambini con DMD è stato sospeso nel 2011 dopo la comparsa, nei bambini trattati, di epistassi e teleangectasie (piccoli vasi sanguigni dilatati visibili sulla pelle). Acceleron e Shire hanno abbandonato il farmaco nel 2013 (Campbell et al., Muscle Nerve 2017; Acceleron prospectus, 2013). Non è mai stato approvato in nessun paese. I prodotti venduti online con il nome ACE-031 sono stati analizzati da un laboratorio antidoping e nessuno dei 14 prodotti esaminati conteneva davvero ACE-031 (Reichel et al., Drug Test Anal 2025).

Questa pagina riassume ciò che riportano gli studi pubblicati, i registri degli studi clinici, la documentazione regolatoria di Acceleron e i ricercatori antidoping. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Che cos’è Proteina di fusione ricombinante: dominio extracellulare dell’ActRIIB umano unito al dominio Fc dell’IgG1 umana, a formare una molecola a due catene (omodimerica)
Classe di farmaco «Trappola per ligandi» del recettore IIB dell’attivina (recettore esca solubile); inibitore della via miostatina/attivina
Sviluppatore Acceleron Pharma, in partnership con Shire da settembre 2010 a giugno 2013
Via studiata Iniezione sottocutanea
Dosi studiate nell’uomo Dosi singole di 0,02–3 mg/kg (donne sane in postmenopausa); 0,5 mg/kg ogni 4 settimane o 1,0 mg/kg ogni 2 settimane (bambini con DMD)
Emivita Media di 10–15 giorni (≈240–360 h) dopo una singola dose sottocutanea in donne sane
Principale segnale di sicurezza Epistassi e teleangectasie nello studio sulla DMD
Stato di approvazione Mai approvato; sospensione clinica (clinical hold) nel 2011; sviluppo interrotto nel 2013
Stato come sostanza controllata negli USA Non incluso nell’elenco degli steroidi anabolizzanti (21 CFR 1308.13)
Stato WADA Citato nella classe S4.3 come esempio di recettore esca dell’attivina; proibito in ogni momento

Che cos’è

La miostatina (chiamata anche GDF8) è una proteina prodotta dal muscolo che limita la crescita dei muscoli. Essa e diversi membri correlati della famiglia del TGF-β, come l’attivina A e il GDF11, trasmettono il segnale legandosi ai recettori di tipo II dell’attivina sulla superficie della cellula muscolare, soprattutto l’ActRIIB. ACE-031 è una copia libera, non ancorata alla cellula, della parte dell’ActRIIB che cattura questi ligandi. Poiché i ligandi si legano al farmaco anziché al vero recettore, il freno alla crescita muscolare viene rilasciato (Attie et al., Muscle Nerve 2013).

Dal punto di vista strutturale, l’analisi antidoping di ACE-031 lo descrive come una proteina omodimerica di 343 aminoacidi con tre siti di attacco degli zuccheri (N-glicosilazione). Ogni catena è formata da un frammento di ActRIIB, un breve linker di tre glicine e un frammento Fc di IgG1 umana. La parte Fc accoppia le due catene e rallenta l’eliminazione della proteina dall’organismo (Reichel et al., Drug Test Anal 2025).

L’idea nasce dal lavoro sui topi. Uno studio del 2005 ha mostrato che un recettore ActRIIB solubile aumentava la massa muscolare fino al 60% in 2 settimane nei topi wild-type. L’effetto era minore, ma comunque presente, nei topi privi del tutto di miostatina, il che ha dimostrato che oltre alla miostatina anche altri ligandi frenano la crescita muscolare (Lee et al., PNAS 2005). È questa la differenza principale tra un recettore esca come ACE-031 e un farmaco diretto contro la sola miostatina: blocca una gamma più ampia di segnali.

Differenze tra ACE-031 e ACE-083

Il successivo farmaco muscolare di Acceleron, ACE-083, perseguiva lo stesso obiettivo con un disegno diverso, in parte per evitare gli effetti sull’intero organismo osservati con ACE-031.

Caratteristica ACE-031 (ramatercept) ACE-083
Costruito a partire da Dominio extracellulare del recettore ActRIIB Follistatina accorciata, una proteina naturale che lega la miostatina
Via Sottocutanea, agisce in tutto l’organismo Iniettato in un singolo muscolo, progettato per agire a livello locale
Emivita nell’uomo 10–15 giorni Non misurabile; poco farmaco nel sangue dopo il primo giorno
Esito Studio sulla DMD interrotto per epistassi e teleangectasie; sviluppo interrotto nel 2013 Ha fatto crescere i muscoli iniettati ma non ha migliorato la funzione; sviluppo interrotto nel 2020

Fonti: Attie et al., Muscle Nerve 2013; Campbell et al., Muscle Nerve 2017; Pearsall et al., Sci Rep 2019; Acceleron, March 2020. La pagina su ACE-083 tratta nel dettaglio gli studi su quel farmaco.

Il problema della BMP9

L’ActRIIB non lega soltanto ligandi legati al muscolo. I ricercatori di Acceleron hanno poi riferito che il disegno omodimerico ActRIIB-Fc cattura la proteina morfogenetica ossea 9 (BMP9), da loro descritta come ligando regolatore vascolare, e che influenzava la crescita dei vasi sanguigni in un saggio sulla retina del topo. Hanno costruito una molecola successiva (ActRIIB:ALK4-Fc) proprio perché non catturasse la BMP9 (Li et al., J Clin Invest 2021). Ex scienziati di Acceleron hanno poi scritto che gli effetti collaterali vascolari di ACE-031 sono stati attribuiti all’inibizione di ligandi diversi dalla miostatina e dall’attivina A, in particolare la BMP9 (Cadena et al., PLoS One 2026). Questa spiegazione proviene dai ricercatori dello stesso sviluppatore e da lavori sugli animali e di laboratorio, non da uno studio meccanicistico sull’uomo.

Farmacocinetica

Gli unici dati farmacocinetici pubblicati sull’uomo provengono dallo studio a dose singola su 48 donne sane in postmenopausa (Attie et al., Muscle Nerve 2013):

Parametro Risultato
Dosi 0,02–3 mg/kg, una singola iniezione sottocutanea
Esposizione (AUC e picco) Aumentata in proporzione alla dose
Emivita di eliminazione media 10–15 giorni

Un’emivita di 10–15 giorni è lunga, ed è per questo che nello studio sulla DMD il farmaco veniva somministrato solo ogni 2 o 4 settimane. Significa anche che, una volta comparsi gli effetti collaterali, il farmaco resta nell’organismo per settimane.

Storia dello sviluppo e stato regolatorio

Data Evento
Set 2008 – lug 2009 Studio di fase 1 a dose singola su 48 donne sane in postmenopausa (NCT00755638)
Ago 2009 – feb 2011 Studio di fase 1 a dosi multiple su 70 donne sane in postmenopausa; concluso, nessun risultato pubblicato (NCT00952887)
Apr 2010 – giu 2011 Studio di fase 2 su 24 bambini con DMD; interrotto sulla base di dati preliminari di sicurezza (NCT01099761)
8 set 2010 Acceleron e Shire firmano un accordo di sviluppo congiunto per ACE-031; Shire versa 45,0 milioni di dollari all’avvio
Ott 2010 – mag 2011 Estensione in aperto su 11 bambini; interrotta sulla base di dati preliminari di sicurezza (NCT01239758)
2011 Lo sviluppo clinico viene sospeso (clinical hold) a causa di osservazioni preliminari di sicurezza
Aprile 2013 Acceleron e Shire decidono di non portare avanti ACE-031; la collaborazione termina il 30 giugno 2013

Il prospetto per la quotazione in borsa (IPO) di Acceleron del 2013 afferma che, dopo aver raccolto ulteriori informazioni da studi di tossicologia sugli animali, le due aziende hanno concluso che il profilo rischio-beneficio di ACE-031 non era adeguato per i pazienti a cui era destinato, bambini dai quattro anni in su con una malattia genetica che causa perdita di massa muscolare. Il prospetto afferma inoltre che Acceleron non aveva in programma di proseguire lo sviluppo (Acceleron prospectus, 2013).

  • Nessuna approvazione. ACE-031 non è mai arrivato a una domanda di commercializzazione in nessun paese.
  • Non è una sostanza controllata negli USA. È una proteina, non uno steroide anabolizzante, e non è inclusa nella tabella III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
  • Citato nella lista WADA. La classe S4.3 («agenti che impediscono l’attivazione del recettore IIB dell’attivina») elenca i «recettori esca dell’attivina (per esempio ACE-031)». Le sostanze S4.3 sono proibite in competizione e fuori competizione e sono sostanze non specificate (Lista dei proibiti WADA 2026). La stessa classe comprende l’anticorpo contro il recettore dell’attivina bimagrumab, l’anticorpo contro la miostatina apitegromab e la follistatina (follistatina-344).

Cosa mostra la ricerca

Sono stati pubblicati solo due studi sull’uomo: 48 donne sane e 24 bambini con DMD. Nessuno ha studiato atleti, uomini sani o esiti di forza in persone sane.

Studi sugli animali

  • Topi. In topi di 8 settimane trattati per 28 giorni, ACE-031 ha aumentato il peso corporeo del 16% rispetto al veicolo e il peso di quattro muscoli della zampa del 26–46%. Sono cresciute sia le fibre lente (di tipo I) sia quelle veloci (di tipo II), rispettivamente del 22% e del 28% nell’area della sezione trasversale nel soleo (Cadena et al., J Appl Physiol 2010).
  • Uistitì. In un piccolo studio sui primati, 8 uistitì hanno ricevuto 3,0 mg/kg di ACE-031 a settimana per 14 settimane e 4 hanno ricevuto il veicolo. La massa magra è aumentata rispetto al basale solo negli animali trattati. L’area della sezione trasversale delle fibre del bicipite era maggiore del 20% per le fibre di tipo II e del 34% per quelle di tipo I, e un muscolo isolato della zampa produceva una forza maggiore, sia assoluta sia specifica (Cadena et al., PLoS One 2026). Gli autori osservano che le dimensioni ridotte del gruppo di controllo limitavano la potenza statistica.

Questi sono risultati sugli animali; gli studi sull’uomo qui sotto sono gli unici dati sulle persone.

Donne sane in postmenopausa (fase 1, n = 48)

Questo studio in doppio cieco ha assegnato in modo casuale, con rapporto 3:1, donne sane in postmenopausa a una dose sottocutanea di ACE-031 (0,02–3 mg/kg) o al placebo (Attie et al., Muscle Nerve 2013). Al giorno 29, il gruppo da 3 mg/kg ha mostrato:

Misura Variazione al giorno 29, 3 mg/kg p
Massa magra corporea totale (DXA) +3,3% 0,03
Volume muscolare della coscia (RM) +5,1% 0,03

Gli autori hanno inoltre riportato variazioni statisticamente significative di marcatori ematici che hanno interpretato come un miglioramento del metabolismo osseo e dei grassi. Un secondo studio a dosi multiple su 70 donne sane in postmenopausa si è concluso nel 2011, ma non ne sono stati pubblicati né resi noti i risultati (NCT00952887).

Distrofia muscolare di Duchenne (fase 2, n = 24)

La DMD è una malattia ereditaria dei maschi in cui il muscolo si degrada progressivamente perché manca la proteina distrofina. Lo studio ha arruolato bambini in grado di camminare, di 4 anni o più, che assumevano corticosteroidi da almeno un anno. Era randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, con dosi crescenti. Ogni coorte è stata trattata per 12 settimane e seguita per altre 12 settimane (Campbell et al., Muscle Nerve 2017; NCT01099761).

La terza coorte prevista (2,5 mg/kg ogni 4 settimane) non è mai stata arruolata perché lo studio è stato interrotto dopo il secondo livello di dose. Risultati pubblicati nel registro, alla visita di fine studio circa 24 settimane dopo l’inizio:

Esito 0,5 mg/kg ogni 4 sett. (n = 9) 1,0 mg/kg ogni 2 sett. (n = 9) Placebo (n = 6)
Massa magra corporea, variazione % (media ± ES) +3,6 ± 1,3 +4,1 ± 1,5 +2,6 ± 1,8
Densità ossea della colonna lombare, variazione % (media ± ES) +1,6 ± 1,8 +4,4 ± 1,5 +0,3 ± 4,4
Test del cammino di 6 minuti, variazione in m, bambini di 10 anni o più (media ± DS) +4,5 ± 37,6 −3,2 ± 35,5 −47,6 ± 34,5
Test del cammino di 6 minuti, variazione in m, bambini sotto i 10 anni (media ± DS) +43,8 ± 61,5 +2,5 ± 35,6 +5,2 ± 23,6
Tempo di cammino/corsa sui 10 metri, variazione in s (media ± DS) +0,7 ± 0,9 +0,7 ± 0,9 +1,0 ± 0,8

L’articolo pubblicato descrive questi risultati come tendenze: distanza percorsa in 6 minuti mantenuta contro un calo con il placebo, e più massa magra e densità ossea con meno massa grassa, nessuna delle quali ha raggiunto la significatività statistica (Campbell et al., Muscle Nerve 2017). I gruppi erano molto piccoli, il registro non riporta confronti statistici e anche i bambini in crescita aumentano la massa magra con il placebo. I punteggi di forza misurati con dinamometro manuale al gomito e al ginocchio non hanno mostrato un vantaggio costante di ACE-031 (NCT01099761).

Effetti collaterali e rischi

Nessun prodotto ha un foglietto illustrativo. I dati qui sotto provengono dai due studi pubblicati (48 donne sane e 24 bambini con DMD, compresi i riceventi il placebo), tutti trattati sotto controllo medico.

Epistassi e teleangectasie

Questi effetti vascolari sono il motivo per cui il farmaco è stato interrotto. Eventi avversi nello studio sulla DMD, come pubblicati nel registro (NCT01099761):

Evento avverso 0,5 mg/kg ogni 4 sett. (n = 9) 1,0 mg/kg ogni 2 sett. (n = 9) Placebo (n = 6)
Epistassi (sanguinamento dal naso) 1 5 0
Teleangectasie 0 5 0
Eritema (arrossamento) nel sito di iniezione 3 6 3
Cefalea 1 3 1
Qualsiasi evento avverso correlato al farmaco 1 6 0
Eventi avversi gravi 0 0 0

Gli eventi si sono concentrati alla dose più alta. Gli autori dello studio affermano che nessuno era grave o severo, ma che questi effetti non muscolari hanno contribuito alla decisione di interrompere lo sviluppo (Campbell et al., Muscle Nerve 2017). Anche lo studio di estensione è stato interrotto (NCT01239758), e Acceleron ha riferito che i dati di tossicologia sugli animali raccolti in seguito hanno sostenuto la fine dello sviluppo (Acceleron prospectus, 2013).

Lo stesso quadro si osserva con un farmaco approvato della stessa famiglia. Il sotatercept (Winrevair), una proteina di fusione con il recettore di tipo IIA dell’attivina-Fc approvata per l’ipertensione arteriosa polmonare, riporta epistassi nel 22,1% contro l’1,9% e teleangectasie nel 16,6% contro il 4,4% dei pazienti rispetto al placebo nello studio STELLAR (Winrevair label). Il sotatercept è una molecola diversa, ma il confronto mostra che gli effetti sui vasi sanguigni sono un rischio riconosciuto delle trappole per ligandi basate sui recettori dell’attivina.

Volontari sani

Nello studio a dose singola, ACE-031 è stato descritto come generalmente ben tollerato, con eritema nel sito di iniezione tra gli eventi avversi riportati (Attie et al., Muscle Nerve 2013). Una singola dose seguita per qualche settimana dice poco sull’uso ripetuto.

Cosa non si sa

  • Non ci sono dati sull’uso oltre le 12 settimane di somministrazione, negli uomini sani, negli atleti o in associazione con altri farmaci.
  • Lo studio a dosi multiple su donne sane e gli studi di tossicologia sugli animali che hanno influenzato la decisione di interrompere lo sviluppo non sono stati pubblicati.
  • Nessuna autorità regolatoria ha esaminato la sicurezza a lungo termine di ACE-031 e, con un’emivita di 10–15 giorni, gli effetti possono persistere ben oltre l’ultima dose.

Prodotti venduti come ACE-031

ACE-031 non è disponibile come medicinale. I ricercatori antidoping hanno acquistato 14 prodotti venduti online come ACE-031, da fornitori nel Regno Unito, in Europa, in Cina e negli Stati Uniti, tutti etichettati «solo per scopi di ricerca» o «non per il consumo umano» (Reichel et al., Drug Test Anal 2025). Hanno rilevato quanto segue:

  • Nessuno conteneva ACE-031. Nessun prodotto conteneva una proteina di fusione ActRIIB-Fc.
  • 12 contenevano invece il recettore completo di tipo IIB dell’attivina, comprese le parti transmembrana e interne, senza frammento Fc. I prodotti erano molto impuri, con molte altre proteine, e le dimensioni della proteina suggerivano che fosse prodotta in batteri anziché nelle cellule di mammifero usate per i farmaci biologici di grado clinico.
  • Gli altri 2 contenevano sostanze diverse: uno follistatina e uno ipamorelina.

Lo stesso laboratorio ha mostrato che il proprio test ematico già esistente per il luspatercept, un’altra proteina ActRIIB-Fc, rileva anche questo materiale del mercato nero. Nei ratti a cui erano stati somministrati 10 mg/kg, era rilevabile nel sangue fino a 48 ore ma non a 7 giorni; gli autori avvertono che la finestra di rilevabilità nell’uomo potrebbe essere diversa. Ciò che viene venduto con questo nome non ha alcun legame verificabile con la proteina testata negli studi di Acceleron e i suoi effetti sulle persone sono sconosciuti.

Punti chiave

  • Un recettore esca per i segnali che limitano il muscolo. ACE-031 (ramatercept) è il dominio extracellulare dell’ActRIIB fuso a una coda Fc di IgG1. Cattura la miostatina e i ligandi correlati in tutto l’organismo e ha un’emivita di 10–15 giorni.
  • Guadagni muscolari modesti nelle persone. Una dose di 3 mg/kg ha aumentato la massa magra del 3,3% e il volume muscolare della coscia del 5,1% al giorno 29 in donne sane in postmenopausa; nei bambini con DMD i guadagni erano tendenze non significative.
  • Interrotto per effetti collaterali vascolari. Epistassi e teleangectasie sono comparse in 5 bambini su 9 alla dose più alta, lo studio sulla DMD è stato sospeso nel 2011 e il farmaco è stato abbandonato nel 2013. Gli scienziati dello sviluppatore lo attribuiscono alla cattura della BMP9.
  • Diverso da ACE-083. Il composto gemello ACE-083 era una proteina di follistatina iniettata localmente che è fallita anch’essa, ma per mancanza di beneficio funzionale e non per motivi di sicurezza.
  • L’ACE-031 del mercato nero non è ACE-031. Tutti i 14 prodotti online analizzati non contenevano il vero farmaco; la maggior parte conteneva una proteina recettoriale impura prodotta in batteri.
  • Vietato nello sport, citato per nome. La WADA elenca ACE-031 alla classe S4.3, proibito in ogni momento.

Fonti

  1. Attie KM, Borgstein NG, Yang Y, et al. A single ascending-dose study of muscle regulator ACE-031 in healthy volunteers. Muscle Nerve. 2013;47(3):416–423. PubMed.
  2. Campbell C, McMillan HJ, Mah JK, et al. Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy: results of a randomized, placebo-controlled clinical trial. Muscle Nerve. 2017;55(4):458–464. PubMed.
  3. Acceleron Pharma. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multiple ascending-dose study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of ACE-031 (ActRIIB-IgG1) in subjects with Duchenne muscular dystrophy. NCT01099761. ClinicalTrials.gov.
  4. Acceleron Pharma. An open-label extension study to evaluate the safety, tolerability, and pharmacodynamics of ACE-031 (ActRIIB-IgG1) in subjects with Duchenne muscular dystrophy. NCT01239758. ClinicalTrials.gov.
  5. Acceleron Pharma. A randomized, double-blind, placebo-controlled, single-dose, dose-escalation study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of ACE-031 (ActRIIB-IgG1) in healthy, postmenopausal volunteers. NCT00755638. ClinicalTrials.gov.
  6. Acceleron Pharma. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multiple-dose, dose-escalation study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of ACE-031 (ActRIIB-IgG1) in healthy postmenopausal women. NCT00952887. ClinicalTrials.gov.
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