Farmaci di supporto

Tesofensina

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La tesofensina (codice di ricerca NS2330) è un farmaco sperimentale per via orale che blocca la ricaptazione di tre messaggeri chimici del cervello: serotonina, noradrenalina e dopamina. È stata testata per la prima volta nella malattia di Parkinson e nella malattia di Alzheimer. Non ha raggiunto gli obiettivi di efficacia in nessuna delle due, ma i pazienti hanno perso peso, quindi è stata sviluppata di nuovo come farmaco per l’obesità (Astrup et al., Obesity 2008; Coulter et al., Drugs 2018).

Il fatto più importante: la tesofensina non ha mai ricevuto un’approvazione completa alla commercializzazione. Il partner messicano dello sviluppatore ha presentato domanda di approvazione in Messico, ma a partire dal 2026 la domanda era ancora in esame (Saniona; Krug et al., Drug Test Anal 2026). Il principale studio pubblicato sull’obesità reca un’espressione di preoccupazione (expression of concern) del 2013 da parte di The Lancet. Ciononostante, la tesofensina viene venduta online come «integratore alimentare» ed è vietata in competizione dall’Agenzia mondiale antidoping (WADA).

Questa pagina riassume ciò che riportano gli studi clinici pubblicati e le autorità regolatorie. Ha scopo esclusivamente educativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe del farmaco Inibitore triplo della ricaptazione delle monoamine (serotonina, noradrenalina e dopamina)
Altri nomi NS2330
Via di somministrazione Orale, una volta al giorno negli studi
Dosi studiate 0,125–1,0 mg/giorno negli studi di fase 2; 2,0 mg/giorno per 1 settimana in un breve studio sul meccanismo
Emivita ≈234 h (≈10 giorni) in un modello di popolazione; metabolita attivo M1 ≈374 h
Tempo per raggiungere lo stato stazionario 6–12 settimane
Stato di approvazione Non approvata in nessun paese; domanda messicana in esame
Stato come sostanza controllata negli USA Non elencata nelle tabelle I–V (Schedules I–V) (21 CFR 1308.11–1308.15)
Stato WADA Proibita in competizione (S6.B stimolante specificato)

Che cos’è

Il nome chimico della tesofensina è (1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(ethoxymethyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane: formula C₁₇H₂₃Cl₂NO, peso molecolare 328,3 g/mol (PubChem). È una piccola molecola sintetica, non un peptide né uno steroide.

Agisce bloccando i trasportatori che riportano tre monoamine all’interno delle cellule nervose dopo il rilascio. Così ne resta di più nello spazio tra le cellule nervose:

  • Noradrenalina: regola la vigilanza, la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna.
  • Dopamina: coinvolta nella ricompensa, nella motivazione e nel movimento.
  • Serotonina: coinvolta nell’umore e nella sazietà (sensazione di essere sazi).

Uno studio di imaging cerebrale con PET nell’uomo ha mostrato un blocco dose-dipendente del trasportatore della dopamina. L’occupazione striatale variava dal 18% al 77% a dosi di 0,125–1 mg. Circa metà dell’effetto massimo è stata raggiunta a 0,25 mg (Appel et al., Eur Neuropsychopharmacol 2014).

Nei ratti obesi, l’effetto di soppressione dell’appetito era bloccato quasi completamente dalla prazosina (un bloccante adrenergico α1) e parzialmente da un bloccante del recettore D1 della dopamina. Ciò suggerisce, nei ratti, che il farmaco riduca l’assunzione di cibo principalmente attraverso la segnalazione di noradrenalina e dopamina (Axel et al., Neuropsychopharmacology 2010). Non è stato dimostrato se lo stesso valga nell’uomo.

Il suo profilo farmacologico è stato confrontato con quello della sibutramina, un farmaco per la perdita di peso più datato (Doggrell, Expert Opin Investig Drugs 2009).

Farmacocinetica

I migliori dati sull’uomo provengono da un modello di popolazione costruito su 320 pazienti con malattia di Alzheimer che hanno assunto il farmaco per 14 settimane (Lehr et al., Br J Clin Pharmacol 2007). La sua introduzione riassume anche studi precedenti non pubblicati su volontari sani:

Parametro Valore
Biodisponibilità orale Oltre il 90%
Tempo al picco plasmatico 6–8 h
Effetto del cibo Nessuna differenza clinicamente rilevante a stomaco pieno rispetto a digiuno
Principale via metabolica Il CYP3A4 (un enzima del fegato) lo converte nel metabolita desalchilico M1
Emivita, farmaco originale 234 h nel modello (≈200 h negli studi precedenti)
Emivita, metabolita M1 374 h nel modello (≈400 h negli studi precedenti)
Tempo per raggiungere lo stato stazionario 6–12 settimane
Effetto del sesso e della funzione renale Le donne con funzione renale compromessa (clearance della creatinina 35,6 mL/min) avevano un’esposizione superiore del 62% rispetto agli uomini con reni normali

L’M1 è farmacologicamente attivo. Nei topi era circa 4–5 volte meno potente del farmaco originale sul trasportatore della dopamina, ma si accumula a livelli più alti (Lehr et al., Br J Pharmacol 2008).

L’emivita molto lunga conta nella pratica. Un farmaco con un’emivita di circa 10 giorni impiega settimane per raggiungere livelli stabili e settimane per essere eliminato dopo la sospensione. Gli effetti collaterali possono quindi persistere a lungo dopo l’ultima dose.

In uno studio antidoping, sei volontari hanno assunto una singola dose da 483 μg da un integratore commerciale. I livelli urinari di picco del farmaco originale erano di 1–4 ng/mL, raggiunti 4–46 h dopo l’assunzione. Il farmaco e i suoi metaboliti sono rimasti rilevabili fino a 500 h, con marcate differenze tra le persone (Krug et al., Drug Test Anal 2026).

Stato regolatorio

  • Nessuna approvazione. Nessuna autorità regolatoria ha concesso alla tesofensina un’autorizzazione completa alla commercializzazione (Krug et al., Drug Test Anal 2026).
  • Messico. Il partner di Saniona, Medix, ha presentato una domanda alla COFEPRIS, l’autorità regolatoria messicana dei farmaci. Un comitato tecnico della COFEPRIS ha espresso un parere favorevole nel febbraio 2023 (Saniona). Nel novembre 2024 Saniona ha annunciato che Medix non aveva ricevuto l’approvazione e ha dichiarato che la decisione non si basava sul pacchetto completo di dati (Saniona press release, 2024). La pagina della pipeline di Saniona elenca ancora la domanda come presentata, non approvata.
  • Stati Uniti. La tesofensina non è citata in nessuna delle tabelle federali delle sostanze controllate (21 CFR part 1308). Non essere inserita in una tabella non la rende un farmaco approvato né un ingrediente legale di un integratore alimentare.
  • Sport. La WADA elenca la tesofensina per nome tra gli stimolanti specificati S6.B, proibiti in competizione (WADA 2026 Prohibited List).

Cosa mostra la ricerca

Obesità: lo studio di fase 2 TIPO-1

Il principale studio sull’obesità ha randomizzato 203 adulti con obesità (IMC 30–40) in cinque centri danesi a placebo o tesofensina 0,25, 0,5 o 1,0 mg una volta al giorno per 24 settimane. Tutti seguivano inoltre una dieta a energia ridotta. 161 partecipanti (79%) hanno completato lo studio (Astrup et al., Lancet 2008; ClinicalTrials.gov NCT00394667):

Gruppo n randomizzati Perdita di peso media a 24 settimane (dieta inclusa) Differenza rispetto al placebo
Placebo + dieta 52 2,0% —
Tesofensina 0,25 mg 52 4,5% ≈2,5 punti percentuali
Tesofensina 0,5 mg 50 9,2% ≈7,2 punti percentuali
Tesofensina 1,0 mg 49 10,6% ≈8,6 punti percentuali

Tutte e tre le dosi hanno battuto il placebo (p inferiore a 0,0001). La frequenza cardiaca è aumentata di 7,4 battiti al minuto a 0,5 mg. La pressione sanguigna non è aumentata in modo significativo a 0,25 o 0,5 mg (Astrup et al., Lancet 2008), ma una revisione successiva osserva che è aumentata a 1,0 mg (Coulter et al., Drugs 2018).

Sull’affermazione «il doppio della perdita di peso degli altri farmaci». Deriva dalla conclusione dello studio del 2008 stesso. Era un unico studio di fase 2 di 24 settimane con circa 50 persone per gruppo. Nel 2013 The Lancet ha pubblicato un’espressione di preoccupazione (expression of concern) sull’articolo (Lancet 2013), e gli autori hanno risposto con una lettera intitolata «Under-reporting of adverse effects of tesofensine» (Astrup et al., Lancet 2013). Gli stessi autori dello studio hanno affermato che i risultati necessitavano di conferma in studi di fase 3.

Fase 3 in Messico

Medix ha condotto un programma di fase 3 su 372 persone con obesità, testando 0,25 e 0,5 mg al giorno per 24 settimane. Secondo Saniona, ha mostrato una perdita di peso media di circa il 10% (Saniona press release, 2024). Non siamo riusciti a trovare questi risultati in una rivista sottoposta a revisione paritaria (peer review), quindi il riassunto dell’azienda non può essere verificato sui dati completi.

Come causa la perdita di peso

  • Appetito. In 32 uomini in sovrappeso a cui sono stati somministrati 2,0 mg/giorno per 7 giorni e poi 1,0 mg/giorno per 7 giorni, la tesofensina ha aumentato le sensazioni di sazietà e di pienezza. Gli uomini hanno perso 1,8 kg in più rispetto al placebo in 2 settimane, anche se era stato detto loro di continuare a mangiare come al solito (Sjödin et al., Int J Obes 2010).
  • Consumo di energia. Il dispendio energetico totale nelle 24 ore non è cambiato. Il dispendio energetico notturno era più alto del 4,6% e l’ossidazione dei grassi è aumentata di 18 g al giorno (stesso studio).
  • Sazietà che svanisce. Nei partecipanti a TIPO-1, i punteggi di sazietà erano aumentati alla settimana 12 ma si erano ridotti alla settimana 24 con la perdita di peso. Dopo la sospensione del farmaco, i punteggi di sazietà sono tornati al valore basale (Gilbert et al., Obesity 2012).

Malattia di Parkinson e malattia di Alzheimer

La tesofensina ha fallito nelle sue indicazioni originali:

  • Malattia di Parkinson iniziale. In 261 pazienti non trattati, 0,25–1,0 mg/giorno per 14 settimane non hanno migliorato i punteggi dei sintomi più del placebo (Hauser et al., Mov Disord 2007).
  • Malattia di Parkinson avanzata. Miglioramenti modesti con dosi singole (0,25 o 0,5 mg) senza una chiara relazione dose-risposta; gli effetti collaterali gastrointestinali e neuropsichiatrici aumentavano a dosi più alte (Rascol et al., Arch Neurol 2008).
  • Malattia di Alzheimer. Uno studio di fase 2 di proof of concept di 14 settimane su 430 pazienti è stato negativo (Lehr et al., AAPS J 2010).

Un’analisi aggregata di quattro di questi studi di 14 settimane (740 con tesofensina, 228 con placebo), condotta senza alcun programma dietetico, ha rilevato una perdita di peso correlata alla dose e un aumento della frequenza cardiaca (Astrup et al., Obesity 2008):

Dose giornaliera Variazione di peso a 14 settimane Variazione della frequenza cardiaca
Placebo +0,5% −0,4 bpm
0,125 mg −0,5% +2,1 bpm
0,25 mg −0,9% +4,2 bpm
0,5 mg −1,8% +6,0 bpm
1,0 mg −2,8% +6,8 bpm

Tesomet (tesofensina più metoprololo)

Per contrastare l’aumento della frequenza cardiaca, il farmaco è stato associato al metoprololo, un beta-bloccante, con il nome «Tesomet». In uno studio di 24 settimane su 21 adulti con obesità ipotalamica (obesità causata da un danno all’ipotalamo), il Tesomet (0,5 mg/50 mg) ha portato a una perdita di peso superiore del 6,3% rispetto al placebo (IC 95% 1,3–11,3), senza variazioni significative di frequenza cardiaca o pressione sanguigna (Huynh et al., Eur J Endocrinol 2022). Gli studi di fase 2 di follow-up sull’obesità ipotalamica e sulla sindrome di Prader-Willi sono stati ritirati prima di arruolare qualcuno (NCT05147415; NCT05198362).

Effetti collaterali e rischi

Effetti collaterali comuni

In TIPO-1 gli effetti collaterali più comuni correlati al farmaco sono stati secchezza delle fauci, nausea, stitichezza, feci dure, diarrea e insonnia (Astrup et al., Lancet 2008). Nel piccolo studio sul Tesomet, i tassi rispetto al placebo sono stati (Huynh et al., Eur J Endocrinol 2022):

Effetto collaterale Tesomet Placebo
Disturbi del sonno 50% 13%
Secchezza delle fauci 43% 0%
Mal di testa 36% 0%

Frequenza cardiaca e pressione sanguigna

Un aumento della frequenza cardiaca è il riscontro più costante: circa +7 battiti al minuto a 0,5 mg in TIPO-1 e da +2 a +7 battiti al minuto alle varie dosi negli studi neurologici. Una revisione del programma clinico ha definito l’aumento della pressione sanguigna e della frequenza del polso gli effetti collaterali che limitano la dose (Coulter et al., Drugs 2018). Nessuno studio sulla tesofensina è stato abbastanza ampio o lungo da misurare infarti o ictus.

Effetti sull’umore e psichiatrici

Poiché la tesofensina agisce su serotonina, noradrenalina e dopamina, sono attesi effetti sull’umore. Una valutazione di TIPO-1 ha rilevato un maggiore umore depresso a 0,5 mg (Doggrell, Expert Opin Investig Drugs 2009), e una revisione successiva ha rilevato più cambiamenti dell’umore a 1,0 mg (Coulter et al., Drugs 2018). Nello studio sul Tesomet, un paziente con ansia pregressa ha interrotto il trattamento per un grave peggioramento dell’ansia (Huynh et al., Eur J Endocrinol 2022).

Potenziale di abuso

In uno studio crossover a dose singola su 52 consumatori ricreativi di stimolanti, gli effetti soggettivi della tesofensina non differivano dal placebo. Erano inferiori a quelli della d-anfetamina e non superiori a quelli di bupropione o atomoxetina (Schoedel et al., Clin Pharmacol Ther 2010). Era uno studio a dose singola e non riguarda l’uso ripetuto.

Interazioni con altri farmaci

Poiché il CYP3A4 elimina la tesofensina, i farmaci che bloccano questo enzima ne aumentano i livelli. Con l’antifungino itraconazolo, un modello ha stimato un calo del 38% della clearance della tesofensina e un aumento del 63% dell’esposizione (Lehr et al., Clin Pharmacokinet 2010).

Sicurezza a lungo termine sconosciuta

Il follow-up pubblicato più lungo è di circa 60 settimane e include un intervallo senza farmaco e una fase in aperto non controllata (Gilbert et al., Obesity 2012). Il più ampio studio sull’obesità sottoposto a revisione paritaria ha somministrato il farmaco a 151 persone, e quell’articolo ha poi ricevuto un’espressione di preoccupazione.

Qualità e contaminazione

Poiché la tesofensina non è approvata in nessun paese, i prodotti venduti online provengono da canali esterni alla fornitura regolamentata di farmaci. I ricercatori antidoping hanno acquistato online un «integratore alimentare» a base di tesofensina per il loro studio e hanno dovuto misurarne il contenuto effettivo (483 μg per capsula) prima dell’uso (Krug et al., Drug Test Anal 2026). Dose, purezza e identità di tali prodotti non sono verificate da alcuna autorità regolatoria.

Punti chiave

  • Un inibitore triplo della ricaptazione non approvato. La tesofensina blocca la ricaptazione di serotonina, noradrenalina e dopamina e non ha un’approvazione completa alla commercializzazione in nessun paese.
  • Una reale perdita di peso in uno studio di fase 2. In TIPO-1, 0,5 mg/giorno con la dieta hanno prodotto una perdita di peso del 9,2% a 24 settimane contro il 2,0% con il placebo, ma quell’articolo ha poi ricevuto un’espressione di preoccupazione.
  • Emivita molto lunga. Circa 10 giorni per il farmaco originale e di più per il suo metabolita attivo, quindi effetti ed effetti collaterali si accumulano e scompaiono lentamente.
  • La frequenza cardiaca è il principale rischio noto. Il polso è aumentato di circa 7 battiti al minuto a 0,5 mg, la pressione sanguigna è aumentata a 1,0 mg e cambiamenti dell’umore sono stati riportati a dosi più alte.
  • I dati di fase 3 non sono stati sottoposti a revisione paritaria. I risultati della fase 3 messicana sono noti solo da riassunti dell’azienda.
  • Vietata nello sport. La WADA la elenca come stimolante in competizione e resta rilevabile nelle urine per settimane.

Fonti

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