Altri composti

Gonadorelina

Aggiornato il · 31 fonti

La gonadorelina è la forma sintetica dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), il peptide di 10 amminoacidi che l’ipotalamo rilascia per indurre l’ipofisi a secernere l’ormone luteinizzante (LH) e l’ormone follicolo-stimolante (FSH). È chimicamente identica all’ormone naturale. Negli uomini, l’LH stimola la produzione di testosterone nei testicoli e l’FSH sostiene la produzione di spermatozoi.

Il dato più importante sulla gonadorelina è che la modalità temporale di somministrazione decide la sua azione. Somministrata in brevi impulsi ogni 1–2 ore, attiva l’asse riproduttivo; somministrata in modo continuo, l’ipofisi smette di rispondere. Due prodotti per uso umano sono stati approvati dall’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci), Factrel (1982) e Lutrepulse (1989), ed entrambi risultano oggi ritirati dal commercio. La gonadorelina rimane approvata per i bovini e, per le persone negli Stati Uniti, è oggi disponibile solo come farmaco soggetto a preparazione galenica (compounding), che l’FDA non sottopone a revisione preventiva.

Questa pagina riassume quanto riportato dagli archivi dell’FDA, dagli studi clinici e dalle autorità regolatorie. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe farmacologica Ormone peptidico ipotalamico sintetico (GnRH nativo, un decapeptide)
Formula / peso molecolare C₅₅H₇₅N₁₇O₁₃; 1182,3 g/mol (PubChem)
Precedenti prodotti USA per uso umano Factrel (gonadorelina cloridrato), approvato il 30 settembre 1982; Lutrepulse (gonadorelina acetato), approvato il 10 ottobre 1989. Entrambi ritirati dal commercio
Via di somministrazione Iniezione EV o sottocutanea; la terapia pulsatile utilizza una pompa portatile
Dosi negli studi citati Bolo EV da 100 µg come test di stimolazione ipofisaria; 2,5–10 µg per impulso ogni 60–120 min per la terapia pulsatile
Emivita Circa 2–3 min dopo iniezione EV (fase iniziale); emivita apparente di circa 24 min dopo iniezione sottocutanea
Dato chiave sul meccanismo Gli impulsi stimolano LH e FSH; l’esposizione continua non li stimola e desensibilizza l’ipofisi
Stato negli USA Nessun prodotto commercializzato per uso umano; prodotti veterinari approvati; non è una sostanza controllata dalla DEA (l’agenzia antidroga statunitense)
Preparazione galenica FDA La gonadorelina acetato è in categoria 1 (in fase di valutazione) per le strutture 503B (outsourcing facility)
Stato WADA Proibita in ogni momento nei maschi (S2.2.1)

Che cos’è

Il GnRH è stato isolato dall’ipotalamo di maiale e la sua sequenza di 10 amminoacidi è stata pubblicata dal gruppo di Andrew Schally nel 1971 (Matsuo et al., BBRC 1971). La gonadorelina è quella stessa sequenza prodotta per via sintetica. Inizia con un acido piroglutammico e termina con una glicina ammidata, e la scheda tecnica veterinaria di Factrel afferma che possiede la sequenza e l’attività fisiologica identiche a quelle dell’ormone naturale (scheda tecnica veterinaria di Factrel; PubChem CID 638793).

La gonadorelina è stata commercializzata sotto forma di diversi sali. Il sale modifica il peso per flaconcino, ma non il peptide attivo.

Sale Prodotto (USA) Uso
Gonadorelina cloridrato Factrel (umano, NDA 018123); Factrel (bovini, NADA 139-237) Prodotto umano ritirato dal commercio; prodotto veterinario attualmente in uso
Gonadorelina acetato Lutrepulse (umano, NDA 019687) Kit per terapia EV pulsatile; ritirato dal commercio
Gonadorelina diacetato tetraidrato Cystorelin (bovini) Veterinario

Dove si colloca nella catena ormonale

La gonadorelina agisce un gradino sotto la kisspeptina e un gradino sopra l’LH e la gonadotropina corionica umana (hCG). Questa posizione spiega come si differenzia dai composti correlati presenti in questa raccolta:

Composto Dove agisce Effetto netto sul testosterone
Kisspeptina-10 Ipotalamo: fa attivare i neuroni del GnRH Lo aumenta solo se i neuroni del GnRH, l’ipofisi e i testicoli funzionano
Gonadorelina Ipofisi: sostituisce il segnale del GnRH Lo aumenta solo se somministrata a impulsi e se l’ipofisi e i testicoli funzionano
hCG Testicoli: agisce direttamente come l’LH Lo aumenta senza bisogno del cervello o dell’ipofisi
Enclomifene, clomifene Ipotalamo e ipofisi: bloccano il feedback degli estrogeni Aumentano il GnRH, l’LH e l’FSH endogeni; assunti per bocca

Dosaggio pulsatile vs continuo

L’organismo rilascia il GnRH a impulsi, non come un flusso costante. Questo aspetto si è rivelato essenziale.

  • Scimmie (1978). Nelle scimmie rhesus il cui ipotalamo era stato distrutto, impulsi orari di GnRH hanno ripristinato la secrezione di LH e FSH, mentre un’infusione costante non lo ha fatto. Il passaggio degli animali dagli impulsi a un’infusione costante ha bloccato nuovamente la secrezione, fenomeno che gli autori hanno definito «desensibilizzazione» (Belchetz et al., Science 1978). Si tratta di dati animali, ma hanno definito il modello per la terapia nell’uomo.
  • Uomini (1991). In 4 uomini con ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico (basso testosterone perché il cervello non produce GnRH), 10 µg ogni 2 ore somministrati a impulsi hanno aumentato l’LH e l’FSH bioattivi. La stessa dose totale somministrata come infusione continua non ha avuto questo effetto, pur con livelli ematici di GnRH simili. Il testosterone non è aumentato in modo significativo con nessuno dei due regimi nel corso di questo breve studio (Matsumoto et al., Int J Androl 1991).
  • Donne (1991). In 5 donne con amenorrea ipotalamica, tutte hanno ovulato con il GnRH pulsatile e nessuna ha ovulato con un’infusione continua che produceva livelli medi simili di GnRH (Southworth et al., JCEM 1991).

La soppressione richiede tempo per svilupparsi. In 18 uomini sani, un’infusione continua di 3 ore ha aumentato l’LH di 3–4 volte e il testosterone fino a 1,5 volte il basale, in modo molto simile a quanto fatto dagli impulsi nelle stesse 3 ore (Fauser et al., Andrologia 1986).

Gli agonisti del GnRH a lunga durata d’azione, come la leuprorelina, sfruttano intenzionalmente questo principio. La scheda tecnica di Lupron Depot descrive un innalzamento iniziale di LH, FSH e testosterone, seguito da un calo del testosterone a livelli da castrazione (sotto 50 ng/dL) entro due-quattro settimane di esposizione continua (scheda tecnica di Lupron Depot). La gonadorelina nativa viene eliminata in pochi minuti, pertanto agisce come un impulso a meno che non venga infusa in modo continuo.

Farmacocinetica

La gonadorelina è un peptide corto e viene eliminata molto rapidamente.

Studio Via e dose Riscontro
Fauconnier et al., 1978 (6 volontari) Bolo EV Emivita 2,4 ± 0,4 min (misurata 3–10 min dopo l’iniezione)
Hurley et al., JCEM 1987 (5 donne con amenorrea ipotalamica) 10 µg EV Emivita della fase rapida 2,8 min, seguita da una fase più lenta di 33 min
Stesso studio 2,5; 5 e 10 µg sottocutanei Picco a 5–10 min; tempo di dimezzamento medio di scomparsa 24 min (intervallo 18–30); sotto il 10% del picco entro 90 min

Nello studio di Hurley, l’LH ha raggiunto il picco 20–30 minuti dopo entrambe le vie di somministrazione, e il picco di LH dopo 10 µg è risultato simile per via EV e sottocutanea (15,2 vs 13,2 UI/L). Tre impulsi sottocutanei a distanza di 90 minuti l’uno dall’altro hanno prodotto ciascuno una risposta di LH, il che ha supportato l’uso delle pompe sottocutanee come alternativa alle linee EV.

Storia dell’approvazione e stato regolatorio

Prodotti per uso umano

Prodotto Sale Domanda FDA Approvazione Stato
Factrel Gonadorelina cloridrato, flaconcini da 0,1; 0,2 e 0,5 mg NDA 018123 (nuova entità molecolare, revisione prioritaria) 30 settembre 1982 Ritirato dal commercio
Lutrepulse Gonadorelina acetato, flaconcini da 0,8 e 3,2 mg (kit) NDA 019687 (farmaco orfano) 10 ottobre 1989 Ritirato dal commercio

Fonti: Drugs@FDA per NDA 018123 e NDA 019687. L’FDA non ospita le schede tecniche di nessuno dei due prodotti.

Factrel era prodotto da Ayerst Laboratories e i clinici lo hanno utilizzato anche nelle pompe di infusione per l’induzione dell’ovulazione (Malo et al., J Reprod Med 1985). Lutrepulse è stato sviluppato da Ortho Pharmaceutical come kit per la terapia EV pulsatile nelle donne con amenorrea ipotalamica (Santoro, AJOG 1990). Drugs@FDA indica oggi Hikma e Ferring come titolari delle autorizzazioni.

Prodotti veterinari

Il nome Factrel appartiene ora a un prodotto per bovini di Zoetis (50 µg/mL, NADA 139-237). È approvato per trattare le cisti follicolari ovariche nelle vacche e, insieme al dinoprost, per sincronizzare l’ovulazione ai fini dell’inseminazione artificiale a tempo fisso (scheda tecnica veterinaria di Factrel). Altri prodotti per bovini, come Cystorelin, riportano l’avvertenza «Non per uso umano» (scheda tecnica di Cystorelin).

Preparazione galenica (compounding)

Poiché nessun prodotto a base di gonadorelina per uso umano è in commercio, l’impiego umano negli Stati Uniti si affida oggi alla preparazione galenica (compounding). I farmaci galenici non sono approvati dall’FDA: l’FDA non ne verifica la sicurezza, l’efficacia o la qualità prima della commercializzazione (domande e risposte dell’FDA sul compounding).

  • Farmacie 503A. L’FDA afferma che queste farmacie possono allestire preparazioni a partire da una sostanza sfusa (bulk drug substance) che abbia una monografia USP, o che sia componente di un farmaco approvato dall’FDA, o che figuri nell’elenco delle sostanze sfuse 503A (sostanze sfuse 503A dell’FDA). La gonadorelina cloridrato e acetato erano componenti dei farmaci approvati Factrel e Lutrepulse.
  • Strutture 503B (outsourcing facility). La gonadorelina acetato si trova nella categoria 1 («in fase di valutazione») dell’elenco delle candidature 503B dell’FDA, contrassegnata come componente di un farmaco approvato dall’FDA (categorie 503B dell’FDA, marzo 2025).
  • Non presente nell’elenco dei rischi per la sicurezza. La gonadorelina non figura tra le sostanze elencate dall’FDA come comportanti rischi significativi per la sicurezza nella preparazione galenica. La kisspeptina-10, al contrario, è stata inserita in tale elenco nel 2023 (elenco categoria 2 dell’FDA).

La gonadorelina non è una sostanza controllata; non è indicata nell’elenco degli steroidi anabolizzanti di tabella III (Schedule III) della DEA (21 CFR 1308.13).

Cosa mostra la ricerca

Amenorrea ipotalamica nelle donne

Questo era lo scopo di Lutrepulse ed è l’impiego meglio studiato.

Studio Disegno e n Dose Risultati
Santoro, AJOG 1990 Studio multicentrico, 109 donne Lutrepulse EV pulsatile Ovulazione nel 91% (primaria) e nel 96% (amenorrea secondaria); complicanze della linea EV 0–11% (media 7%); gravidanza multipla 12%
Filicori et al., JCEM 1991 114 donne, 187 cicli 2,5–5 µg EV ogni 60 min Ovulazione 93% e concepimento 23% nell’amenorrea ipogonadotropa primaria; 91% e 31% in altre donne ipogonadotrope
Tranoulis et al., Fertil Steril 2018 Metanalisi, 35 studi (3 randomizzati), 1.002 donne Impulsi EV o sottocutanei Alti tassi di ovulazione; via sottocutanea simile alla via EV; OHSS rara e lieve; gravidanza multipla leggermente superiore alla popolazione generale

Nello studio di Filicori, la maggior parte delle gravidanze multiple (3 su 4) si è verificata in donne con attività ipotalamica residua a cui era stata somministrata la dose più alta da 5 µg. Per le donne con sindrome dell’ovaio policistico, una revisione Cochrane ha trovato solo 4 piccoli studi randomizzati (57 donne) e non ha potuto dimostrare né benefici né danni (Bayram et al., Cochrane 2004).

Ipogonadismo ipogonadotropo negli uomini

Negli uomini che non riescono a produrre GnRH, la gonadorelina pulsatile può riavviare l’intero asse, inclusa la produzione di spermatozoi.

Studio Disegno e n Dose Risultati
Hoffman & Crowley, NEJM 1982 Serie di casi, 6 uomini Impulsi sottocutanei a basso dosaggio tramite pompa Testosterone 77 → 520 ng/dL dopo 1 mese; spermatozoi in 3 uomini entro 43 settimane
Zhang et al., Am J Mens Health 2019 Non randomizzato, 28 uomini azoospermici (10 pompa, 18 hCG/hMG) 10 µg sottocutanei ogni 90 min Spermatozoi nel 90% vs 83,3%; tempo mediano 6 vs 14 mesi (p = 0,01)
Wei et al., World J Mens Health 2021 Metanalisi, 7 studi, 420 uomini GnRH pulsatile vs hCG/hMG Gli spermatozoi sono comparsi circa 5,3 mesi prima con il GnRH; testicoli più grandi; nessuna differenza significativa nel tasso di rilevamento degli spermatozoi, nella conta spermatica o nel tasso di gravidanza

Gli autori della metanalisi hanno osservato che non esistono studi randomizzati di alta qualità. La terapia con pompa è inoltre più impegnativa: i partecipanti dello studio di Zhang sostituivano ago, serbatoio e tubicino ogni 3 giorni. Per un confronto con la terapia con gonadotropine, vedi le pagine dedicate a hCG e hMG.

Test diagnostico di stimolazione

Un singolo bolo EV da 100 µg di GnRH è stato utilizzato per testare la capacità dell’ipofisi di rilasciare LH, ad esempio negli studi sul feedback del testosterone negli uomini (Finkelstein et al., JCEM 1991). Un singolo bolo misura la riserva ipofisaria; non ha alcuno scopo terapeutico.

Uomini in terapia con testosterone

La gonadorelina viene talvolta discussa come sostituto dell’hCG per mantenere attivi i testicoli durante la terapia con testosterone. Non abbiamo trovato alcuno studio controllato pubblicato che abbia verificato questa ipotesi. La fisiologia nota offre motivi di cautela:

  • Gli impulsi sono fondamentali. I dati umani sopra riportati mostrano che l’ipofisi necessita di impulsi ripetuti ogni 1,5–2 ore circa. Dopo una dose sottocutanea, la gonadorelina scende sotto il 10% del suo picco entro 90 minuti (Hurley et al., JCEM 1987). Gli studi che hanno ripristinato la funzione testicolare hanno utilizzato pompe di infusione, non iniezioni una o due volte al giorno.
  • Il testosterone frena direttamente l’ipofisi. In 6 uomini con deficit di GnRH mantenuti in trattamento con GnRH pulsatile, un’infusione di testosterone di 4 giorni ha ridotto LH e FSH, dimostrando che il testosterone sopprime la risposta dell’ipofisi al GnRH, e non solo l’ipotalamo. Un inibitore dell’aromatasi ha bloccato questo effetto, indicando il ruolo della conversione del testosterone in estradiolo (Finkelstein et al., JCEM 1991).

L’hCG evita entrambi i problemi perché agisce direttamente sui testicoli. Non è stato studiato se le iniezioni intermittenti di gonadorelina preservino le dimensioni dei testicoli, la produzione di testosterone o la fertilità negli uomini in terapia con testosterone.

Effetti collaterali e rischi

Reazioni allergiche e nel sito di iniezione

  • Reazioni locali. Le reazioni allergiche cutanee sono state un effetto collaterale comune con la pompa di gonadorelina nello studio di Zhang, e la metanalisi di Wei ha rilevato che le reazioni allergiche si verificavano principalmente con la terapia a base di GnRH.
  • Reazioni mediate da anticorpi. Una donna che utilizzava una pompa con Factrel ha sviluppato reazioni pomfo-eritematose nei siti di iniezione; i test hanno mostrato un’allergia mediata da immunoglobuline verso l’ormone stesso (Foster et al., AJOG 1989).
  • Anafilassi. Una bambina di 8 anni ha perso conoscenza entro 3 minuti da un test di stimolazione EV con gonadorelina acetato e ha avuto bisogno di adrenalina. Gli autori hanno descritto tali reazioni come estremamente rare e hanno consigliato di eseguire il test in strutture attrezzate per trattarle (Akın et al., JPEM 2015).

Problemi legati alla pompa e alla linea EV

Le pompe EV richiedono un catetere a permanenza. Nello studio su Lutrepulse, le complicanze della linea EV si sono verificate in una media del 7% delle pazienti, e la tromboflebite superficiale (infiammazione venosa) è un problema riconosciuto ma poco comune della terapia pulsatile EV (Santoro, AJOG 1990; Tranoulis et al., Fertil Steril 2018).

Gravidanza multipla e stimolazione ovarica

La gravidanza multipla si è verificata nel 12% delle donne nello studio su Lutrepulse. La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) è stata rara: un solo caso, in una donna che assumeva anche clomifene. Il rapporto dello studio ha giudicato il GnRH pulsatile almeno altrettanto efficace delle iniezioni di hMG, con un rischio complessivo inferiore per le donne con amenorrea ipotalamica (Santoro, AJOG 1990).

Effetti correlati agli estrogeni negli uomini

Nella metanalisi maschile, la terapia con gonadotropine (hCG/hMG) è risultata associata a una maggiore incidenza di ginecomastia e acne rispetto al GnRH pulsatile (Wei et al., World J Mens Health 2021).

Soppressione con l’esposizione continua

La gonadorelina continua non funziona come stimolante e, se protratta, può spegnere l’asse ormonale, come descritto sopra. Questo è il meccanismo attraverso il quale gli agonisti del GnRH abbassano il testosterone a livelli da castrazione.

Qualità dei prodotti

La gonadorelina da preparazione galenica e quella venduta «per ricerca» non sono prodotti approvati dall’FDA, pertanto la loro identità, purezza e sterilità non sono state verificate dall’FDA. Quando fu introdotto Lutrepulse, i suoi sviluppatori osservarono che le impurezze e i prodotti di degradazione potevano contribuire alle reazioni segnalate con i precedenti prodotti a base di GnRH (Wong et al., Int J Fertil 1990).

Uso nello sport

La WADA elenca «l’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH, gonadorelina) e i suoi analoghi agonisti» tra i peptidi stimolanti il testosterone vietati nei maschi, proibiti in ogni momento, in competizione e fuori competizione (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026). L’hCG, l’LH e la kisspeptina compaiono nella stessa sezione.

Punti chiave

  • GnRH naturale sintetico. La gonadorelina è identica all’ormone ipotalamico che guida il rilascio di LH e FSH.
  • La tempistica è tutto. Gli impulsi ogni 1–2 ore stimolano l’ipofisi; l’esposizione continua non lo fa, e gli agonisti a lunga durata d’azione sfruttano proprio questo effetto per sopprimere il testosterone.
  • Durata d’azione brevissima. La sua emivita EV è di circa 2–3 minuti e le dosi sottocutanee scompaiono per la maggior parte entro 90 minuti.
  • Funziona tramite pompa, in pazienti specifici. In studi per lo più piccoli o non randomizzati, la terapia pulsatile con pompa ha ripristinato l’ovulazione nell’amenorrea ipotalamica e la produzione di spermatozoi negli uomini con deficit di GnRH. Non è stata testata come sostituto dell’hCG durante la terapia con testosterone.
  • Nessun prodotto umano in commercio. Factrel (1982) e Lutrepulse (1989) sono stati ritirati dal commercio; l’uso umano negli Stati Uniti avviene tramite preparazione galenica, ambito in cui la gonadorelina acetato è in fase di valutazione da parte dell’FDA per le strutture 503B.
  • Vietata negli atleti maschi. La WADA la proibisce in ogni momento nella categoria S2.2.1.

Fonti

  1. Matsuo H, Baba Y, Nair RM, et al. Structure of the porcine LH- and FSH-releasing hormone. I. The proposed amino acid sequence. Biochem Biophys Res Commun. 1971;43(6):1334–1339. PubMed.
  2. National Center for Biotechnology Information. Gonadorelin, PubChem CID 638793. PubChem.
  3. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Factrel (gonadorelin hydrochloride), NDA 018123. FDA.
  4. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Lutrepulse Kit (gonadorelin acetate), NDA 019687. FDA.
  5. Zoetis Inc. Factrel (gonadorelin injection) for cattle, NADA 139-237, label. DailyMed.
  6. Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Cystorelin (gonadorelin diacetate tetrahydrate) injectable solution label. DailyMed.
  7. AbbVie Inc. Lupron Depot (leuprolide acetate for depot suspension) prescribing information. DailyMed.
  8. Food and Drug Administration. Bulk drug substances used in compounding under section 503A of the FD&C Act. Content current as of May 14, 2026. FDA.
  9. Food and Drug Administration. Bulk drug substances nominated for use in compounding under section 503B of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. Aggiornato il 21 marzo 2025. FDA.
  10. Food and Drug Administration. Compounding and the FDA: questions and answers. Content current as of September 16, 2025. FDA.
  11. Food and Drug Administration. Certain bulk drug substances for use in compounding that may present significant safety risks. Content current as of April 22, 2026. FDA.
  12. Drug Enforcement Administration. Schedule III. 21 CFR 1308.13. eCFR.
  13. World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA 2026 Prohibited List.
  14. Belchetz PE, Plant TM, Nakai Y, et al. Hypophysial responses to continuous and intermittent delivery of hypopthalamic gonadotropin-releasing hormone. Science. 1978;202(4368):631–633. PubMed.
  15. Matsumoto AM, Gross KM, Bremner WJ. The physiological significance of pulsatile LHRH secretion in man: gonadotrophin responses to physiological doses of pulsatile versus continuous LHRH administration. Int J Androl. 1991;14(1):23–32. PubMed.
  16. Southworth MB, Matsumoto AM, Gross KM, et al. The importance of signal pattern in the transmission of endocrine information: pituitary gonadotropin responses to continuous and pulsatile gonadotropin-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72(6):1286–1289. PubMed.
  17. Fauser BC, Smals AG, Rolland R, et al. Testicular steroid response to continuous and pulsatile intravenous luteinizing hormone-releasing hormone administration in normal men. Andrologia. 1986;18(1):89–96. PubMed.
  18. Fauconnier JP, Teuwissen B, Thomas K. Rate of disappearance in plasma of synthetic LH-RH intravenously injected in man. Gynecol Obstet Invest. 1978;9(5):229–237. PubMed.
  19. Hurley DM, Clarke IJ, Shelton R, et al. Subcutaneous administration of gonadotropin-releasing hormone: absorption kinetics and gonadotropin responses. J Clin Endocrinol Metab. 1987;65(1):46–52. PubMed.
  20. Santoro N. Efficacy and safety of intravenous pulsatile gonadotropin-releasing hormone: Lutrepulse for injection. Am J Obstet Gynecol. 1990;163(5 Pt 2):1759–1764. PubMed.
  21. Filicori M, Flamigni C, Meriggiola MC, et al. Endocrine response determines the clinical outcome of pulsatile gonadotropin-releasing hormone ovulation induction in different ovulatory disorders. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72(5):965–972. PubMed.
  22. Tranoulis A, Laios A, Pampanos A, et al. Efficacy and safety of pulsatile gonadotropin-releasing hormone therapy among patients with idiopathic and functional hypothalamic amenorrhea: a systematic review of the literature and a meta-analysis. Fertil Steril. 2018;109(4):708–719.e8. PubMed.
  23. Bayram N, van Wely M, van der Veen F. Pulsatile gonadotrophin releasing hormone for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD000412. PubMed.
  24. Hoffman AR, Crowley WF Jr. Induction of puberty in men by long-term pulsatile administration of low-dose gonadotropin-releasing hormone. N Engl J Med. 1982;307(20):1237–1241. PubMed.
  25. Zhang L, Cai K, Wang Y, et al. The pulsatile gonadorelin pump induces earlier spermatogenesis than cyclical gonadotropin therapy in congenital hypogonadotropic hypogonadism men. Am J Mens Health. 2019;13(1):1557988318818280. PubMed.
  26. Wei C, Long G, Zhang Y, et al. Spermatogenesis of male patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism receiving pulsatile gonadotropin-releasing hormone therapy versus gonadotropin therapy: a systematic review and meta-analysis. World J Mens Health. 2021;39(4):654–665. PubMed.
  27. Finkelstein JS, Whitcomb RW, O’Dea LS, et al. Sex steroid control of gonadotropin secretion in the human male. I. Effects of testosterone administration in normal and gonadotropin-releasing hormone-deficient men. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(3):609–620. PubMed.
  28. Foster WG, Jarrell JF, Dolovich J, et al. Immunoglobulin-mediated hypersensitivity in response to long-term treatment with gonadorelin hydrochloride (Factrel) in a female patient. Am J Obstet Gynecol. 1989;160(4):979–983. PubMed.
  29. Akın O, Yavuz ST, Hacıhamdioğlu B, et al. Anaphylaxis to gonadorelin acetate in a girl with central precocious puberty. J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28(11-12):1387–1389. PubMed.
  30. Malo JW, Bezdicek B, Campbell E, et al. Ovulation induction with pulsatile intravenous GnRH. J Reprod Med. 1985;30(12):902–906. PubMed.
  31. Wong W, Mercorelli M, DeLuccia F, et al. Stability and purity profile of gonadorelin acetate: a high-purity gonadotropin-releasing hormone. Int J Fertil. 1990;35(5):302–309. PubMed.