Integratori alimentari

Citicolina

Aggiornato il · 25 fonti

Citicolina è il nome, come farmaco e come integratore, della citidina-5’-difosfocolina (CDP-colina), una molecola che ogni cellula produce lungo la via che porta alla fosfatidilcolina, il principale grasso delle membrane cellulari. Assunta per bocca, viene scomposta in colina e in un nucleoside pirimidinico (la citidina, che nell’uomo circola soprattutto come uridina), ed entrambe le parti vengono riutilizzate dall’organismo. In molti Paesi è un farmaco soggetto a prescrizione per ictus, trauma cranico e declino cognitivo dagli anni 1970, mentre negli Stati Uniti e nell’UE è venduta come alimento o integratore alimentare per la memoria e la concentrazione.

Il fatto più importante è che i grandi studi moderni sono stati negativi. Lo studio ICTUS su 2.298 pazienti con ictus è stato interrotto per futilità, e lo studio COBRIT su 1.213 pazienti con trauma cranico non ha trovato alcun beneficio. Le prove nel deterioramento cognitivo sono più favorevoli ma di bassa qualità, e un solo studio finanziato dall’industria su adulti anziani sani ha mostrato un effetto sulla memoria. Nel 2024 l’Autorità europea per la sicurezza alimentare (EFSA) ha concluso che un beneficio sulla memoria non è stato stabilito.

Questa pagina riassume ciò che riportano gli studi clinici, le revisioni sistematiche e le autorità regolatorie. Ha scopo esclusivamente educativo e non è un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe Nucleotide endogeno; intermedio nella sintesi della fosfatidilcolina; donatore di colina e uridina
Altri nomi CDP-colina, citidina difosfocolina; Somazina (marchio del farmaco); Cognizin (ingrediente per integratori di Kyowa Hakko)
Formula C₁₄H₂₆N₄O₁₁P₂, 488,32 g/mol (forma libera); il sale sodico è C₁₄H₂₅N₄NaO₁₁P₂, 510,31 g/mol
Via Orale; endovenosa negli studi ospedalieri sull’ictus come ICTUS
Dosi studiate 250–500 mg/die negli studi sugli integratori; 500–2.000 mg/die negli studi su ictus, trauma cranico e demenza
Emivita Nessun valore unico. La colina plasmatica resta aumentata per 5–10 h e l’uridina per 5–6 h dopo una dose orale; l’escrezione di una dose radiomarcata ha una fase rapida (≈3–7 h) e una lenta (≈19–71 h)
Stato fuori dagli Stati Uniti Farmaco soggetto a prescrizione in molti Paesi (approvato per il trauma cranico in 59 Paesi, secondo gli autori di COBRIT); autorizzato come novel food nell’UE
Stato negli Stati Uniti Non è un farmaco approvato dalla FDA; venduto come integratore alimentare
Stato WADA Non nominato nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026

Che cos’è

La CDP-colina è un nucleotide costruito a partire dalla citidina (uno zucchero ribosio più la base citosina), da due gruppi fosfato e dalla colina (PubChem). Eugene Kennedy e Samuel Weiss descrissero il ruolo dei nucleotidi della citidina nella sintesi dei fosfolipidi nel 1956 (Kennedy e Weiss, J Biol Chem 1956), e la via metabolica si chiama ancora via di Kennedy. In essa la CDP-colina si forma dalla fosfocolina, e quel passaggio è quello limitante per la produzione di fosfatidilcolina (Secades e Gareri, Rev Neurol 2022).

«Citicolina» è il nome usato quando la stessa molecola viene somministrata come farmaco (Fioravanti e Yanagi, Cochrane 2005). Sia il «sale interno» (la forma libera) sia il sale sodico sono stati usati come farmaci soggetti a prescrizione; il sale interno è la forma accettata come ingrediente alimentare negli Stati Uniti e nell’UE (Świątkiewicz e Grieb, Aging Dis 2023).

Il razionale per assumerla poggia su tre idee:

  • Riparazione delle membrane. In modelli animali di lesione cerebrale e ischemia (perdita di flusso sanguigno), si è ipotizzato che la citicolina acceleri la ricostruzione dei fosfolipidi di membrana e limiti la loro scomposizione in acidi grassi liberi (Fioravanti e Yanagi, Cochrane 2005). Si tratta di risultati su animali e di laboratorio.
  • Apporto di colina. La colina è la materia prima dell’acetilcolina, il neurotrasmettitore coinvolto in attenzione e memoria. La citicolina aumenta la colina nel sangue per diverse ore (Wurtman et al., Biochem Pharmacol 2000).
  • Apporto di uridina. La metà citidinica viene convertita in uridina. L’uridina entra nel cervello e viene convertita in UTP, e in cellule di derivazione neuronale in coltura è stata convertita anche in CTP, il nucleotide della citidina usato per produrre CDP-colina (Wurtman et al., Biochem Pharmacol 2000).

La citicolina è uno dei diversi «donatori di colina» venduti come nootropi. L’alfa-GPC è l’altro comune; fornisce colina con una struttura di glicerofosfato anziché un nucleotide, quindi non apporta uridina.

Come agisce nell’organismo

Dopo l’ingestione, la citicolina viene ben assorbita e rapidamente scomposta in colina e citidina. La citidina nel sangue viene rapidamente convertita in uridina, e colina e uridina entrano poi nelle cellule e si inseriscono nelle normali vie metaboliche (Świątkiewicz e Grieb, Aging Dis 2023).

In uno studio crossover su 12 adulti, dosi orali singole di 500, 2.000 e 4.000 mg hanno aumentato ciascuna la colina e l’uridina plasmatiche (Wurtman et al., Biochem Pharmacol 2000):

Dose Colina plasmatica Uridina plasmatica
500 mg Aumentata in modo significativo per 5 h Aumentata per 5–6 h, picco in aumento del 70–90%
2.000 mg Aumentata per 8 h Aumentata per 5–6 h, picco in aumento del 100–120%
4.000 mg Aumentata per 10 h Nessun ulteriore aumento rispetto a 2.000 mg

La citidina plasmatica era al di sotto del limite di rilevazione a ogni dose. Gli autori hanno concluso che nell’uomo i prodotti circolanti della citicolina orale sono colina e uridina, non colina e citidina come nei ratti. In questo studio l’aumento dell’uridina non cresceva ulteriormente oltre i 2.000 mg.

Una revisione del 2022 scritta da uno scienziato di Ferrer, l’azienda che commercializza il farmaco, riassume i lavori farmacocinetici più datati (Secades e Gareri, Rev Neurol 2022):

  • Assorbimento. Nei ratti, la biodisponibilità orale della citicolina radiomarcata era vicina a quella della somministrazione endovenosa, con quasi nessun marcatore residuo nelle feci.
  • Captazione cerebrale. Nei ratti, il marcatore delle metà colinica e citidinica compariva nei fosfolipidi e nei nucleotidi cerebrali e vi restava per almeno 48 h.
  • Eliminazione nelle persone. Dopo una dose orale radiomarcata in 6 volontari sani, il marcatore lasciava lentamente l’organismo nell’anidride carbonica espirata, nelle urine e nelle feci:
Via di escrezione Emivita della prima fase Emivita della seconda fase
CO₂ espirata 2,6 h 56 h
Urine 6,6 h 71 h
Feci Non riportata 19 h

Queste emivite descrivono il marcatore radioattivo mentre percorre il normale metabolismo della colina e dei nucleotidi, non la citicolina intatta. Dopo un’infusione endovenosa di 30 minuti in persone sane, la CDP-colina in sé era quasi non rilevabile nel plasma alla fine dell’infusione (Secades e Gareri, Rev Neurol 2022).

Stato regolatorio

Farmaco soggetto a prescrizione in altri Paesi

La citicolina è usata in medicina dagli anni 1970 come farmaco soggetto a prescrizione per condizioni neurologiche acute e croniche come ictus, lesioni cerebrali e del midollo spinale e malattia di Parkinson (Świątkiewicz e Grieb, Aging Dis 2023). Dati specifici con fonte:

  • Gli sperimentatori di ICTUS hanno osservato che è approvata in alcuni Paesi per l’ictus ischemico acuto (Dávalos et al., Lancet 2012).
  • Gli sperimentatori di COBRIT hanno dichiarato che era approvata per il trauma cranico in 59 Paesi (Zafonte et al., JAMA 2012).
  • La revisione Cochrane del 2005 l’ha definita un farmaco prescritto frequentemente per il deterioramento cognitivo in diversi Paesi europei, soprattutto quando è coinvolta una malattia cerebrovascolare (Fioravanti e Yanagi, Cochrane 2005).
  • In Corea del Sud, uno studio post-marketing ha seguito 4.191 pazienti con ictus trattati secondo lo schema approvato a livello locale (Secades e Gareri, Rev Neurol 2022).

Stato come integratore negli Stati Uniti e nell’UE

Nessun prodotto a base di citicolina compare nel database dei farmaci approvati della FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) (Drugs@FDA). È venduta come ingrediente di integratori alimentari: il NIH Dietary Supplement Label Database elenca più di 400 etichette di prodotti statunitensi che contengono citicolina (ricerca di ottobre 2026) (NIH DSLD). L’inventario delle notifiche GRAS (generalmente riconosciuto come sicuro) della FDA non ha restituito alcuna voce per la citicolina nella stessa ricerca (notifiche GRAS della FDA). Poiché non è un farmaco approvato, nessun prodotto statunitense a base di citicolina è stato sottoposto alla valutazione di efficacia della FDA per alcuna condizione.

Nell’UE la citicolina è autorizzata come ingrediente novel food dopo una valutazione di sicurezza dell’EFSA (EFSA NDA Panel, EFSA J 2024). Una revisione del 2023 indica come assunzione massima raccomandata del sale interno 500 mg/die negli integratori alimentari e 1.000 mg/die negli alimenti a fini medici speciali (Świątkiewicz e Grieb, Aging Dis 2023).

Nel 2024 l’EFSA ha respinto una proposta di indicazione sulla salute dell’UE secondo cui la citicolina sostiene la memoria in adulti di mezza età e anziani con disturbi soggettivi della memoria. Il panel ha ritenuto che non fosse stato stabilito un rapporto di causa-effetto (EFSA NDA Panel, EFSA J 2024).

Cosa mostra la ricerca

Ictus ischemico acuto: promesse iniziali, poi uno studio nullo

L’ictus è l’ambito in cui la citicolina è stata studiata di più. Una prima analisi cumulativa di 4 studi orali (1.372 pazienti eleggibili) ha utilizzato i dati dei singoli pazienti e ha trovato un recupero completo a 3 mesi nel 25,2% con citicolina contro il 20,2% con placebo (OR 1,33, IC 95% 1,10–1,62). La dose di 2.000 mg/die ha dato la differenza maggiore (Dávalos et al., Stroke 2002). Gli studi erano stati scelti in parte dalla banca dati bibliografica di Ferrer stessa, e tra gli autori figurava lo scienziato di Ferrer J.J. Secades.

ICTUS era stato progettato per confermare questo risultato (Dávalos et al., Lancet 2012):

Caratteristica Studio ICTUS
Disegno Randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sequenziale; 59 ospedali in Spagna, Portogallo e Germania; finanziato da Ferrer
Pazienti 2.298 con ictus ischemico acuto da moderato a grave, trattati entro 24 h dall’esordio
Dose 1.000 mg per via endovenosa ogni 12 h per 3 giorni, poi 1.000 mg per via orale ogni 12 h, per 6 settimane in totale
Esito primario Recupero globale a 90 giorni (NIHSS ≤1, Rankin modificata ≤1, Indice di Barthel ≥95)
Risultato Interrotto per futilità; OR 1,03 (IC 95% 0,86–1,25), p = 0,364
Sicurezza Nessuna differenza significativa negli esiti di sicurezza o nei tassi di eventi avversi

Gli sperimentatori hanno concluso che la citicolina non è efficace nell’ictus ischemico acuto da moderato a grave nelle condizioni dello studio.

Le meta-analisi successive si dividono lungo linee prevedibili:

Revisione Studi, pazienti Risultato principale
Secades et al., J Stroke Cerebrovasc Dis 2016 (autori affiliati a Ferrer) 10 RCT in doppio cieco Tasso più alto di indipendenza, OR 1,56 (IC 95% 1,12–2,16) a effetti casuali; gli autori hanno definito il beneficio «limited» in aggiunta alla terapia che scioglie i coaguli (rtPA)
Martí-Carvajal et al., Cochrane 2020 (indipendente) 10 RCT, 4.281 pazienti Nessuna differenza nella mortalità (RR 0,94, IC 95% 0,83–1,07), nella disabilità (RR 1,11, IC 95% 0,97–1,26), nel Barthel ≥95 (RR 1,03) o nel NIHSS ≤1 (RR 1,08); tutti gli studi ad alto rischio di distorsione (bias); sei erano sponsorizzati da aziende farmaceutiche

La revisione Cochrane ha valutato le prove come di bassa certezza e ha osservato che la sua analisi sequenziale degli studi suggeriva che per gli esiti principali potrebbero non servire altri studi. Ha inoltre rilevato che i danni erano riportati in modo carente.

Trauma cranico: COBRIT

COBRIT è stato uno studio di fase 3, in doppio cieco, in 8 centri traumatologici statunitensi. Ha randomizzato 1.213 pazienti con trauma cranico lieve complicato, moderato o grave a citicolina 2.000 mg/die o a placebo per 90 giorni (Zafonte et al., JAMA 2012). Il miglioramento favorevole sulla Glasgow Outcome Scale–Extended è stato del 35,4% contro il 35,6%. L’odds ratio globale era 0,98 (IC 95% 0,83–1,15) a 90 giorni e 0,87 (IC 95% 0,72–1,04) a 180 giorni, senza alcun beneficio in nessuno dei due sottogruppi di gravità.

Deterioramento cognitivo e demenza

Le prove in questo ambito sono più datate, più limitate e più eterogenee.

  • Cochrane 2005. La revisione ha incluso 14 studi in doppio cieco controllati con placebo su persone anziane, con condizioni che andavano dai disturbi soggettivi della memoria al deterioramento cognitivo vascolare e alla demenza da lieve a moderata. Sette dei 14 sono durati solo 20–30 giorni e uno è durato 12 mesi. Non ha trovato alcun effetto sull’attenzione, ha trovato alcune prove di beneficio su memoria e comportamento a breve e medio termine, prove più solide sull’impressione clinica globale e una buona tollerabilità (Fioravanti e Yanagi, Cochrane 2005). Il primo revisore era stato sperimentatore in alcuni degli studi inclusi.
  • Meta-analisi 2023. Una revisione degli studi del 2010–2022 ha trovato sette studi eleggibili su deterioramento cognitivo lieve, malattia di Alzheimer e demenza post-ictus, dei quali solo due erano studi randomizzati. Le differenze medie standardizzate cumulative andavano da 0,56 (IC 95% 0,37–0,75) a 1,57 (IC 95% 0,77–2,37) a seconda delle ipotesi, e gli autori hanno giudicato scarsa la qualità complessiva, con un rischio significativo di distorsione (bias) a favore della citicolina (Bonvicini et al., Nutrients 2023).

I singoli studi mostrano lo stesso schema, con risultati positivi in aperto e uno negativo in cieco:

Studio Disegno, n Dose, durata Risultato
IDEALE, Cotroneo et al. 2013 In aperto, gruppo di controllo non trattato; 349 adulti di età ≥65 anni con deterioramento cognitivo vascolare lieve 500 mg due volte al giorno, 9 mesi MMSE stabile con la citicolina (da 22,4 a 22,9) e diverso dai controlli; nessuna differenza nei punteggi delle attività quotidiane
Alvarez-Sabín et al. 2013 RCT in aperto; 347 pazienti al primo ictus 1.000 mg/die, 12 mesi Minor declino della funzione attentivo-esecutiva (OR 2,38 a 12 mesi) e dell’orientamento temporale; esito funzionale non significativamente diverso (57,3% contro 48,7%)
Cohen et al. 2003 RCT in doppio cieco; 30 pazienti con demenza vascolare 500 mg due volte al giorno, 12 mesi Nessuna differenza nelle prestazioni neuropsicologiche o nel volume cerebrale alla risonanza magnetica; entrambi i gruppi sono peggiorati

Il MMSE (Mini-Mental State Examination) è un test di screening cognitivo da 30 punti.

Adulti sani e disturbi della memoria legati all’età

Solo una manciata di studi controllati con placebo ha testato la citicolina in persone senza una diagnosi neurologica.

Studio Partecipanti Dose, durata Risultato principale
Spiers et al., Arch Neurol 1996 95 adulti di 50–85 anni; poi un sottogruppo crossover di 32 persone con memoria «relatively inefficient» 1.000 mg/die per 3 mesi; 2.000 mg/die per 2 mesi nel crossover Nessun effetto complessivo nel primo studio; migliore richiamo differito solo nel sottogruppo con memoria più debole. Nel crossover, 2.000 mg/die hanno migliorato il richiamo immediato e differito di un racconto
Nakazaki et al., J Nutr 2021 100 adulti sani di 50–85 anni con compromissione della memoria legata all’età 500 mg/die (Cognizin), 12 settimane Esito primario (Spatial Span) non diverso tra i gruppi; la memoria episodica secondaria (Paired Associates) e un punteggio composito di memoria sono migliorati più che con il placebo
McGlade et al., J Atten Disord 2019 75 ragazzi adolescenti sani 250 o 500 mg/die (Cognizin), 28 giorni Migliori attenzione (p = 0,02) e velocità psicomotoria (p = 0,03) rispetto al placebo
Bruce et al., Int J Food Sci Nutr 2014 60 adulti sani Una bevanda con 250 mg di citicolina più caffeina; test 30 min dopo Tempi di reazione più rapidi e meno errori nei compiti di attenzione; l’effetto della citicolina non può essere separato da quello della caffeina

Valgono tre avvertenze. Gli studi di Nakazaki e di McGlade sono stati sponsorizzati da Kyowa Hakko Bio, il produttore di Cognizin, o scritti insieme a dipendenti di quell’azienda (Nakazaki et al., J Nutr 2021; McGlade et al., J Atten Disord 2019). I risultati positivi sono per lo più esiti secondari ottenuti da campioni piccoli. E quando l’EFSA ha valutato le prove negli adulti sani, ha osservato che l’effetto di 500 mg/die sulla memoria episodica non era stato rilevato nello studio di Spiers con 1.000 mg/die né era supportato dai dati sulla demenza, e non ha trovato alcun meccanismo convincente (EFSA NDA Panel, EFSA J 2024).

Per confronto, altri composti commercializzati per la cognizione che hanno una pagina in questa libreria sono l’alfa-GPC, il Bacopa monnieri, il Ginkgo biloba, la L-teanina, la criniera di leone, la Rhodiola rosea e i farmaci soggetti a prescrizione per la vigilanza modafinil e armodafinil.

Dosi utilizzate negli studi

Contesto Dose giornaliera studiata Fonte
Adolescenti sani 250 o 500 mg per via orale McGlade et al. 2019
Adulti anziani sani 500 mg per via orale Nakazaki et al. 2021
Adulti anziani, memoria 1.000–2.000 mg per via orale Spiers et al. 1996
Deterioramento cognitivo vascolare, cognizione post-ictus 1.000 mg per via orale Cotroneo et al. 2013; Alvarez-Sabín et al. 2013
Ictus ischemico acuto 500–2.000 mg per via orale e/o endovenosa Martí-Carvajal et al. 2020
Trauma cranico 2.000 mg per via orale o enterale Zafonte et al. 2012
Massimo raccomandato come integratore alimentare (sale interno) 500 mg Świątkiewicz e Grieb 2023

Effetti collaterali e rischi

Tollerabilità negli studi

In decenni di studi la citicolina è stata ben tollerata e nessun grande studio ha rilevato un segnale di sicurezza. Lo studio ICTUS su 2.298 pazienti non ha riportato differenze significative rispetto al placebo negli esiti di sicurezza o negli eventi avversi (Dávalos et al., Lancet 2012). Lo studio di Nakazaki di 12 settimane non ha riportato eventi avversi gravi (Nakazaki et al., J Nutr 2021).

Risultati specifici:

  • Mal di testa. In 12 volontari sani a cui sono stati somministrati 600 mg/die e 1.000 mg/die per 5 giorni ciascuno, i mal di testa transitori sono stati l’unico evento avverso: 4 e 5 persone alle due dosi contro 1 con il placebo (Dinsdale et al., Arzneimittelforschung 1983).
  • Disturbi digestivi e irrequietezza. Una revisione scritta dal produttore descrive occasionali intolleranze digestive e, nei primi giorni, eccitabilità o irrequietezza. In una serie non controllata di 2.817 pazienti a cui sono stati somministrati in media 600 mg/die per 15–60 giorni, il 5,0% ha riportato effetti collaterali, per lo più digestivi (3,6%) (Secades e Gareri, Rev Neurol 2022).
  • Eventi avversi negli studi sull’ictus. Negli studi orali statunitensi sull’ictus analizzati insieme, ansia (13,7% contro 10,0%) ed edema degli arti (9,8% contro 6,5%) sono stati riportati un po’ più spesso con la citicolina, mentre depressione e cadute erano più frequenti con il placebo (Secades e Gareri, Rev Neurol 2022).

Limiti dei dati di sicurezza

La revisione Cochrane indipendente sull’ictus ha rilevato che gli eventi avversi erano riportati in modo carente e che i danni potrebbero essere stati sottostimati. Ha concluso che il profilo di sicurezza «remains unknown» in senso stretto, cioè in termini di dati di studio ben riportati (Martí-Carvajal et al., Cochrane 2020). La maggior parte degli studi ha arruolato adulti anziani o pazienti ricoverati per settimane o mesi, quindi l’uso a lungo termine da parte di giovani sani non è stato studiato.

Interazioni e chi dovrebbe essere cauto

Nelle fonti esaminate qui non sono documentate interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti. La citicolina è stata usata come terapia aggiuntiva nella malattia di Parkinson (Fioravanti e Yanagi, Cochrane 2005) e studiata insieme al farmaco per la demenza rivastigmina (Bonvicini et al., Nutrients 2023), ma questi studi non erano concepiti per rilevare interazioni. Nessuna delle fonti esaminate qui riporta dati in gravidanza o durante l’allattamento.

Sport e antidoping

La citicolina non è nominata nella Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026 (Lista WADA 2026 delle sostanze e metodi proibiti). I prodotti che la combinano con stimolanti vanno valutati in base agli altri ingredienti.

Punti chiave

  • Un donatore di colina e uridina. La citicolina orale viene scomposta in colina e citidina, che gli esseri umani convertono in uridina; entrambe aumentano i livelli nel sangue per circa 5–10 h dopo una dose.
  • Farmaco all’estero, integratore negli Stati Uniti. È un farmaco soggetto a prescrizione in molti Paesi e un novel food nell’UE, ma non ha l’approvazione della FDA come farmaco ed è venduta negli Stati Uniti come integratore alimentare.
  • I grandi studi sono stati negativi. ICTUS (2.298 pazienti con ictus) è stato interrotto per futilità, COBRIT (1.213 pazienti con trauma cranico) non ha trovato alcun beneficio e la revisione Cochrane indipendente del 2020 non ha trovato alcun effetto su morte o disabilità dopo l’ictus.
  • Le prove sul deterioramento cognitivo sono positive ma deboli. Cochrane ha trovato qualche beneficio a breve termine su memoria e comportamento ma non sull’attenzione; una meta-analisi del 2023 ha trovato effetti più ampi, ma per lo più da studi non randomizzati e ad alto rischio di distorsione.
  • Le prove negli adulti sani sono scarse. Uno studio di 12 settimane finanziato dall’industria con 500 mg/die ha mostrato una migliore memoria episodica negli esiti secondari, e l’EFSA nel 2024 ha giudicato non dimostrato un beneficio sulla memoria.
  • Ben tollerata negli studi. Mal di testa, disturbi digestivi e irrequietezza sono i principali effetti riportati, ma in molti studi i danni erano riportati in modo carente.

Fonti

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  5. Świątkiewicz M, Grieb P. Citicoline for supporting memory in aging humans. Aging Dis. 2023;14(4):1184–1195. PubMed.
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