Il peptide inducente il sonno delta (DSIP) è un peptide di nove aminoacidi che alcuni ricercatori svizzeri isolarono dai conigli nel 1977. Lo chiamarono così per la sua capacità di aumentare l’attività a onde lente («delta») all’EEG (elettroencefalogramma, la registrazione dell’attività elettrica del cervello) quando veniva infuso nel cervello dei conigli. La sua denominazione comune internazionale è emideltide.

Alla fine degli anni 1970 e negli anni 1980 il DSIP sintetico fu testato per via endovenosa in piccoli studi sull’uomo riguardanti l’insonnia, l’astinenza da droghe e alcol e il dolore cronico. Il fatto più importante è che le prove non sono mai maturate: gli studi positivi erano piccoli e per lo più non controllati o condotti dal gruppo che lo aveva scoperto, studi indipendenti in doppio cieco hanno trovato pochi o nessun beneficio, e nessuna autorità regolatoria ha approvato il DSIP come medicinale. Il suo ruolo naturale è ancora irrisolto, perché non è stato identificato alcun gene, proteina precursore o recettore ad esso associato.

Questa pagina riassume ciò che riportano gli studi pubblicati e le autorità regolatorie. Ha solo scopo educativo e non costituisce un consiglio medico.

Proprietà	Dettaglio
Classe	Nonapeptide sintetico (9 aminoacidi); neuropeptide ipotizzato
Altri nomi	Emideltide (DCI); DSIP
Sequenza	Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu
Formula / peso molecolare	C₃₅H₄₈N₁₀O₁₅; 848,8 g/mol
Via di somministrazione negli studi sull’uomo	Iniezione o infusione endovenosa lenta
Dosi negli studi sull’uomo	25–30 nmol/kg EV per dose; 3–4 mg in totale in infusione EV in uno studio endocrinologico
Emivita	Circa 2–4 minuti nel plasma di cani, di una scimmia e di ratti; nessuno studio farmacocinetico sull’uomo trovato
Meccanismo	Sconosciuto; nessun recettore o gene identificato
Stato negli USA	Non approvato dalla FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci); nessun prodotto approvato
WADA	Non citato; le sostanze non approvate rientrano nella sezione S0 (proibite in ogni momento)

Che cos’è

Il DSIP fu isolato dal gruppo di Guido Schoenenberger e Marcel Monnier. Raccolsero sangue da conigli tenuti addormentati mediante stimolazione elettrica del talamo e, dal 1970 al 1977, isolarono, sequenziarono e sintetizzarono il fattore responsabile del trasferimento del sonno agli animali riceventi (Schoenenberger, Eur Neurol 1984). Nell’esperimento chiave del 1977, il peptide sintetico e otto frammenti o analoghi correlati furono infusi nei ventricoli cerebrali di 58 conigli in condizioni di doppio cieco. Solo il DSIP a lunghezza intera produsse un aumento significativo e specifico dei pattern EEG delta e dei fusi (Schoenenberger & Monnier, PNAS 1977).

Lavori successivi sugli animali hanno complicato il quadro (Schoenenberger, Eur Neurol 1984):

l’effetto sul sonno era specifico della specie; nei gatti il DSIP aumentava soprattutto il sonno REM anziché il sonno a onde lente;
la curva dose-risposta aveva forma a campana, quindi dosi più alte potevano funzionare peggio di dosi intermedie;
una versione fosforilata (serina 7) è stata riportata come più potente del DSIP stesso.

Un’immunoreattività simile al DSIP (materiale che reagisce con anticorpi anti-DSIP) è stata misurata nel plasma, nelle urine, nel liquido cerebrospinale e nel latte umani. Tuttavia, una revisione del 2006 ha osservato che il gene del DSIP, la sua proteina precursore e qualsiasi recettore non sono mai stati isolati. Gli autori hanno definito la tesi del DSIP come fattore naturale del sonno «estremamente poco documentata». Nei loro studi su conigli e ratti, alcuni analoghi sintetici favorivano il sonno a onde lente, ma il DSIP stesso no (Kovalzon & Strekalova, J Neurochem 2006). Una revisione del 1997 sui neuropeptidi e il sonno umano ha parimenti concluso che il ruolo del DSIP nella regolazione del sonno umano era «non ancora chiaro» (Steiger & Holsboer, Sleep 1997).

Come si comporta nell’organismo

Il DSIP viene degradato molto rapidamente. Non è stato trovato alcuno studio farmacocinetico sull’uomo, quindi i numeri disponibili provengono da animali ed esperimenti di laboratorio:

Contesto	Riscontro	Fonte
Iniezione EV, cani anestetizzati (n = 4)	Emivita plasmatica 4,0 ± 0,7 min	Kato et al. 1984
Iniezione EV, scimmia (n = 1)	Emivita plasmatica 2,9 min	Kato et al. 1984
Iniezione EV, ratti (n = 3)	Emivita plasmatica 2,0 ± 0,54 min	Kato et al. 1984
Fettine e omogenati di cervello (animale)	Emivita per la scissione del triptofano circa 15 min	Schoenenberger 1984
Sangue umano e di ratto, in provetta	Degradazione con rilascio di triptofano; la velocità dipendeva da temperatura, tempo e specie	Graf et al. 1987

Lo studio sul sangue del 1987 ha concluso che il DSIP iniettato scompare rapidamente perché viene degradato, mentre due analoghi modificati duravano più a lungo (Graf et al., Peptides 1987). Il gruppo che lo aveva scoperto ha inoltre riferito, da lavori sugli animali, che il DSIP attraversa la barriera ematoencefalica (Schoenenberger, Eur Neurol 1984).

Stato regolatorio

Non è un farmaco approvato. Nessun prodotto a base di DSIP o emideltide compare nei database della FDA sull’approvazione dei farmaci e sugli stampati (openFDA).
Revisione della FDA sulla preparazione galenica (compounding). Il DSIP è stato proposto per l’uso nella preparazione galenica (compounding) e la FDA lo ha collocato nella categoria 2, il gruppo di sostanze sfuse (bulk) che «possono presentare rischi significativi per la sicurezza». La proposta è stata poi ritirata. Le preoccupazioni elencate dalla FDA erano la possibile immunogenicità (una reazione immunitaria contro il peptide) per alcune vie di somministrazione, le impurezze correlate al peptide e la difficoltà di caratterizzare il principio attivo. La FDA ha inoltre dichiarato di non aver individuato informazioni sulla sicurezza per la via di somministrazione proposta e di non disporre di informazioni sufficienti per sapere se il farmaco causerebbe danni nell’uomo (FDA).
Sport. Il DSIP non è citato nella lista WADA (Agenzia mondiale antidoping). La classe S0 della WADA proibisce in ogni momento qualsiasi sostanza farmacologica non contemplata altrove nella lista «e priva di approvazione attuale da parte di qualsiasi autorità sanitaria governativa per l’uso terapeutico nell’uomo» (WADA 2026 Prohibited List).

Cosa mostra la ricerca

Tutti gli studi sull’uomo hanno usato DSIP per via endovenosa, erano piccoli e risalgono per lo più al periodo 1981–1992. Non è stato trovato alcuno studio randomizzato moderno.

Sonno in volontari sani

Il primo studio sull’uomo ha somministrato a sei volontari sani 25 nmol/kg di DSIP con infusione EV lenta al mattino, in un disegno crossover in doppio cieco. Il sonno totale nei 130 minuti successivi all’infusione è aumentato in mediana del 59% rispetto al placebo. I soggetti avvertivano una «pressione del sonno», ma l’EEG e i test comportamentali non hanno mostrato la classica sedazione, e non sono stati osservati effetti collaterali (Schneider-Helmert et al., Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1981).

Insonnia cronica

Gli studi sull’insonnia si dividono lungo una linea netta. I resoconti positivi provenivano in gran parte da Schneider-Helmert e colleghi che lavoravano con Schoenenberger, il cui gruppo aveva isolato il peptide. I due studi indipendenti in doppio cieco hanno trovato pochi benefici.

Studio	Disegno e n	Dose di DSIP	Risultato principale
Schneider-Helmert & Schoenenberger 1981	6 persone di mezza età con insonnia cronica	25 nmol/kg EV, dose singola	Sonno più lungo e meno interrotto; l’effetto è iniziato nella seconda ora
Schneider-Helmert 1986	18 persone con insonnia cronica (età 29–83); nessun gruppo placebo descritto	6 × 30 nmol/kg EV nell’arco di una settimana	Sonno riferito come normalizzato alla fine del follow-up
Schneider-Helmert 1987	14 persone con insonnia cronica; in doppio cieco, controllato con placebo	Dose non indicata nell’abstract; 7 notti consecutive	Miglioramento del sonno notturno e della vigilanza diurna
Monti et al. 1987	Persone con insonnia cronica; crossover in doppio cieco	25 nmol/kg EV, 4 notti	Alcune misure sono migliorate, ma le differenze rispetto al placebo erano non significative o già presenti al basale; «di scarso significato clinico»
Bes et al. 1992	16 persone con insonnia cronica; in doppio cieco, gruppi paralleli	25 nmol/kg EV, 3 pomeriggi	Effetti deboli su efficienza e latenza del sonno, forse dovuti a una variazione casuale nel gruppo placebo; nessuna variazione della qualità soggettiva del sonno

Lo studio di Amsterdam ha concluso che il trattamento di breve durata con DSIP dell’insonnia cronica «non è probabile che abbia un beneficio terapeutico importante» (Bes et al., Neuropsychobiology 1992). Negli Stati Uniti non è stato approvato alcun medicinale per il sonno a base di DSIP.

Astinenza da alcol e oppiacei

Un gruppo di ricerca ha somministrato 25 nmol/kg di DSIP EV come unico trattamento a 67 pazienti ricoverati in astinenza (28 da alcol, 39 da oppiacei). Il 27% è andato perso o non era idoneo alla valutazione. Dei 49 pazienti valutabili, 48 sono stati giudicati beneficiati (Dick et al., Neuropsychobiology 1983). Un resoconto ampliato su 107 pazienti ricoverati ha descritto un netto miglioramento nel 97% dei pazienti da oppiacei e nell’87% di quelli da alcol, sulla base del giudizio clinico di medici e infermieri (Dick et al., Eur Neurol 1984).

Nessuno dei due abstract descrive un gruppo placebo o di confronto, e gli esiti sono stati valutati da personale clinico non in cieco. I sintomi di astinenza, inoltre, migliorano da soli con il tempo, quindi questi risultati non possono dimostrare che il responsabile fosse il DSIP.

Dolore e altri usi

Dolore cronico. Uno studio pilota su 7 pazienti con emicrania, cefalea vasomotoria, acufene o dolore psicogeno ha riportato una riduzione del dolore in 6 su 7 dopo una serie di iniezioni EV, rispetto al loro basale. Non c’era un gruppo di controllo (Larbig et al., Eur Neurol 1984).
Narcolessia. Il resoconto di un singolo paziente ha descritto meno attacchi di sonno e una migliore vigilanza diurna durante iniezioni ripetute (Schneider-Helmert, Eur Neurol 1984).

Ormoni dello stress

Si era ipotizzato che il DSIP attenuasse l’asse ormonale dello stress (HPA), ma i risultati nell’uomo sono contrastanti:

Studio	Disegno	Risultato
Bjartell et al. 1989	11 uomini sani; crossover randomizzato in doppio cieco; 25 nmol/kg EV vs soluzione fisiologica	L’immunoreattività simile all’ACTH è diminuita per almeno 3 h; cortisolo invariato
Späth-Schwalbe et al. 1995	Giovani uomini sani (5 per condizione CRH; 10 in uno studio sul pasto); infusione EV di 3–4 mg vs placebo	Nessun effetto su ACTH e cortisolo stimolati dal CRH o legati al pasto

A proposito delle affermazioni su «recupero», ormone della crescita e antistress. Il DSIP viene spesso pubblicizzato per il recupero muscolare, il rilascio di ormone della crescita, la perdita di grasso o la resistenza allo stress. Non abbiamo trovato alcuno studio controllato sull’uomo che mostri uno di questi effetti. Gli unici dati nell’uomo sono i piccoli studi degli anni 1980 e 1990 su sonno, astinenza, dolore e ormoni riassunti sopra.

Effetti collaterali e rischi

Cosa hanno riportato gli studi

I dati sulla sicurezza provengono soltanto da cicli brevi di DSIP EV in piccoli studi che, insieme, hanno incluso al massimo qualche centinaio di persone:

il primo studio su volontari sani non ha osservato effetti collaterali psicologici, fisiologici o biochimici in 6 soggetti (Schneider-Helmert et al. 1981);
nella serie di 107 pazienti in astinenza, la tollerabilità è stata descritta come buona, a parte mal di testa in alcuni pazienti (Dick et al. 1984).

Questi studi non erano progettati né abbastanza ampi per rilevare danni non comuni o a lungo termine. Gli studi sull’uomo qui citati hanno usato la somministrazione endovenosa per alcuni giorni fino a circa una settimana; non sono stati trovati dati pubblicati sull’uso per mesi o in gravidanza.

Qualità del prodotto e immunogenicità

Poiché non esiste un prodotto approvato, il DSIP venduto al di fuori della ricerca clinica non è controllato per identità, purezza, dose o sterilità. La revisione della FDA sulla preparazione galenica (compounding) ha segnalato in modo specifico i rischi di reazioni immunitarie, impurezze correlate al peptide e scarsa caratterizzazione del principio attivo (FDA).

Chi dovrebbe essere prudente

In assenza di dati sulla sicurezza, non esiste una base di prove per l’uso da parte di chiunque al di fuori di un contesto di ricerca, e in particolare non in gravidanza, durante l’allattamento, nei bambini o in chi assume sedativi o altri farmaci che agiscono sul sonno.

Punti chiave

Una scoperta del 1977 sui conigli. Il DSIP è un peptide di nove aminoacidi isolato da un gruppo svizzero e chiamato così perché aumentava l’attività EEG delta nei conigli.
Il suo ruolo naturale non è dimostrato. Non sono stati trovati né un gene, né un precursore, né un recettore, e una revisione del 2006 ha definito poco documentato il suo legame con il sonno.
Di durata brevissima. L’emivita plasmatica era di 2–4 minuti in cani, una scimmia e ratti; non sono stati trovati dati farmacocinetici sull’uomo.
Prove nell’uomo contrastanti e datate. I piccoli studi del gruppo che lo aveva scoperto erano positivi, ma gli studi indipendenti in doppio cieco sull’insonnia del 1987 e del 1992 hanno trovato pochi o nessun beneficio.
Non è un farmaco approvato. Negli Stati Uniti non esiste alcun prodotto approvato da un’autorità regolatoria, la FDA ha segnalato preoccupazioni su qualità e immunogenicità, e gli atleti sono soggetti al divieto S0 della WADA sulle sostanze non approvate.

Fonti

Schoenenberger GA, Monnier M. Characterization of a delta-electroencephalogram (-sleep)-inducing peptide. Proc Natl Acad Sci U S A. 1977;74(3):1282–1286. PubMed.
Schoenenberger GA. Characterization, properties and multivariate functions of delta-sleep-inducing peptide (DSIP). Eur Neurol. 1984;23(5):321–345. PubMed.
Kovalzon VM, Strekalova TV. Delta sleep-inducing peptide (DSIP): a still unresolved riddle. J Neurochem. 2006;97(2):303–309. PubMed.
Steiger A, Holsboer F. Neuropeptides and human sleep. Sleep. 1997;20(11):1038–1052. PubMed.
National Center for Biotechnology Information. Delta sleep-inducing peptide (emideltide), PubChem CID 68816. PubChem.
Kato N, Honda Y, Ebihara S, Naruse H, Takahashi Y. Development of an enzyme immunoassay for delta sleep-inducing peptide (DSIP) and its use in the determination of the metabolic clearance rate of DSIP administered to dogs. Neuroendocrinology. 1984;39(1):39–44. PubMed.
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Bes F, Hofman W, Schuur J, Van Boxtel C. Effects of delta sleep-inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients. A double-blind study. Neuropsychobiology. 1992;26(4):193–197. PubMed.
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Larbig W, Gerber WD, Kluck M, Schoenenberger GA. Therapeutic effects of delta-sleep-inducing peptide (DSIP) in patients with chronic, pronounced pain episodes. A clinical pilot study. Eur Neurol. 1984;23(5):372–385. PubMed.
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Bjartell A, Ekman R, Bergquist S, Widerlöv E. Reduction of immunoreactive ACTH in plasma following intravenous injection of delta sleep-inducing peptide in man. Psychoneuroendocrinology. 1989;14(5):347–355. PubMed.
Späth-Schwalbe E, Schäfer A, Uthgenannt D, Born J, Fehm HL. Delta-sleep-inducing peptide does not affect CRH and meal-induced ACTH and cortisol secretion. Psychoneuroendocrinology. 1995;20(3):231–237. PubMed.
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DSIP (peptide inducente il sonno delta)