Orali

Epistane

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Epistane è il nome commerciale comune del metilepitiostanolo (17α-metilepitiostanolo), uno steroide anabolizzante di sintesi («designer»). È una versione 17α-metilata dell’epitiostanolo, un farmaco giapponese meno recente studiato nel tumore al seno. Il metilepitiostanolo in sé non è mai stato sviluppato come farmaco. Entro il 2009 era comparso in prodotti venduti online come «integratori alimentari» (Okano et al., Drug Test Anal 2009).

Il dato più importante in assoluto: non esistono studi clinici controllati sull’uomo sul metilepitiostanolo. Ciò che si sa proviene da analisi di laboratorio su prodotti venduti come integratori, studi su cellule e sui cavalli e segnalazioni di casi (case report) di danno epatico. Negli Stati Uniti è una sostanza controllata di tabella III (Schedule III) dal Designer Anabolic Steroid Control Act del 2014, e l’Agenzia mondiale antidoping (WADA) lo vieta espressamente.

Questa pagina riassume quanto riportato dagli studi analitici, dalle segnalazioni di casi e dalle autorità regolatorie. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe Steroide anabolizzante androgeno (AAS) di sintesi («designer») 17α-metilato con anello A 2α,3α-epitio (a ponte di zolfo)
Altri nomi Metilepitiostanolo, 17α-metilepitiostanolo, hemapolin, Havoc, Epi plex (sinonimi PubChem)
Formula / peso molecolare C₂₀H₃₂OS; 320,5 g/mol
Via di somministrazione Orale (capsule vendute come «integratori»)
Approvazione medica Nessuna riscontrata; i farmaci di origine epitiostanolo e mepitiostano sono stati usati in Giappone
Dosi studiate nell’uomo Nessuna; nessuno studio controllato sull’uomo
Emivita Non stabilita nell’uomo; nessun dato farmacocinetico umano pubblicato
Stato negli USA Steroide anabolizzante di tabella III (Schedule III, indicato nel Designer Anabolic Steroid Control Act, 18 dicembre 2014)
Stato WADA Proibito in ogni momento (S1.1 steroidi anabolizzanti androgeni), elencato come «17α-methylepithiostanol (epistane)»

Che cos’è

Il nome chimico del metilepitiostanolo è 2α,3α-epithio-17α-methyl-5α-androstan-17β-ol (PubChem CID 71752521). È costruito su uno scheletro steroideo simile al DHT (5α-ridotto) con due modifiche:

Modifica Cosa fa
Ponte 2α,3α-epitio: un atomo di zolfo collega i carboni 2 e 3 dell’anello A, sostituendo il consueto gruppo 3-chetonico Ereditato dall’epitiostanolo. Rende lo steroide «non chetonico»; i chimici dell’antidoping hanno osservato che questo insolito anello A potrebbe aiutarlo a sfuggire ai test di screening standard (Waller et al., Drug Test Anal 2020).
Gruppo 17α-metile Rende lo steroide attivo per via orale. È la stessa modifica presente in steroidi orali come il metiltestosterone e il Superdrol.

Il composto progenitore non metilato, l’epitiostanolo (C₁₉H₃₀OS), e il suo profarmaco orale mepitiostano sono stati sviluppati in Giappone. Il database KEGG li classifica entrambi come antagonisti del recettore degli estrogeni usati come antineoplastici e include il mepitiostano (nome commerciale Thioderon) nella Farmacopea Giapponese (KEGG D01265; KEGG D01602).

Composto Struttura Storia medica
Epitiostanolo 2α,3α-epithio-5α-androstan-17β-ol Studiato nel tumore al seno avanzato già nel 1973 (Fujimori, Cancer 1973)
Mepitiostano Epitiostanolo con un etere 1-metossiciclopentilico in C17; profarmaco orale dell’epitiostanolo Studiato nel tumore al seno; prescritto in Giappone per l’anemia nei pazienti in dialisi (Maeda et al., Clin Nephrol 1989)
Metilepitiostanolo (Epistane) Epitiostanolo con un gruppo 17α-metile Nessun uso medico; comparso negli integratori venduti online

Okano e colleghi hanno descritto il metilepitiostanolo come un analogo 17-metilato dell’epitiostanolo oppure come un profarmaco del desossimetiltestosterone («madol», 17α-methyl-5α-androst-2-en-17β-ol). In altre parole, la perdita del ponte di zolfo darebbe origine al madol, un altro steroide di sintesi (Okano et al., Drug Test Anal 2009).

Sulle affermazioni relative a effetti «anti-estrogenici» e «asciutti». L’Epistane viene spesso pubblicizzato come uno steroide anti-estrogenico perché il suo composto di origine, l’epitiostanolo, è classificato come antagonista del recettore degli estrogeni. Non abbiamo trovato alcuno studio che abbia verificato se il metilepitiostanolo abbia effetti anti-estrogenici nell’uomo. Non si deve dare per scontato che il profilo del composto di origine si mantenga.

Come agisce nell’organismo

Non è stato pubblicato alcuno studio farmacocinetico sull’uomo per il metilepitiostanolo, pertanto il suo assorbimento, il livello di picco e l’emivita nelle persone non sono noti. Le evidenze disponibili sono indirette:

  • Attività sul recettore degli androgeni (colture cellulari). Uno steroide estratto da un integratore venduto come «Hemapolin» ha attivato il recettore degli androgeni umano in tre test di laboratorio (Akram et al., Anal Chem 2011). La sua potenza rispetto al testosterone è risultata pari a 34 in cellule di lievito, 333 in cellule renali umane e 80.000 in cellule epatiche umane. Gli autori hanno ricondotto questa enorme variazione al metabolismo intracellulare: bloccando gli enzimi che metabolizzano gli steroidi, i rapporti di potenza diventavano coerenti. Questi numeri non possono essere tradotti in una potenza nell’uomo.
  • Metabolismo (cavallo). Dopo la somministrazione di metilepitiostanolo sintetico a un cavallo purosangue, nelle sue urine sono stati rilevati madol e diversi derivati del madol (Waller et al., Drug Test Anal 2020). Il metilepitiostanolo e molti di questi metaboliti hanno attivato fortemente il recettore degli androgeni equino in un test su lievito. Ciò supporta l’ipotesi del profarmaco, ma si tratta di dati animali.
  • Attività sul recettore degli androgeni nelle cellule epatiche. In cellule epatiche umane in coltura, il metilepitiostanolo ha attivato il recettore degli androgeni a una concentrazione di 0,01 μM (Petrov et al., Arch Toxicol 2020).

Per i composti correlati non metilati esistono alcuni dati sull’uomo. Dopo una singola dose orale da 10 mg di mepitiostano, i suoi metaboliti epitiostanolo solfossido ed epitiostanolo sono risultati rilevabili nelle urine rispettivamente fino a 48 h e 24 h (Okano et al., J Pharm Biomed Anal 2015). Nei ratti, il mepitiostano veniva assorbito in larga misura attraverso la linfa intestinale, il che gli permetteva di aggirare il metabolismo di primo passaggio nel fegato (Ichihashi et al., Xenobiotica 1991). Nessuno dei due risultati ci dice come si comporti il composto 17α-metilato.

Stato regolatorio

Giurisdizione Stato
Stati Uniti Indicato espressamente nel Designer Anabolic Steroid Control Act del 2014, firmato il 18 dicembre 2014, come «2α,3α-epithio-17α-methyl-5α-androstan-17β-ol» (Public Law 113-260). È ora inserito tra gli steroidi anabolizzanti di tabella III (Schedule III) (21 CFR 1308.13). La stessa legge impone che i prodotti a base di steroidi anabolizzanti riportino in etichetta i nomi chimici IUPAC.
Spagna Nel dicembre 2013 l’agenzia spagnola dei medicinali (AEMPS) ha vietato la vendita del prodotto «Epistane 18» e ne ha ordinato il ritiro dopo avervi identificato il metilepitiostanolo. L’AEMPS ha citato rischi tra cui grave danno epatico, ictus, insufficienza renale ed embolia polmonare (AEMPS 2013).
Sport (WADA) Proibito in ogni momento nella categoria S1.1 steroidi anabolizzanti androgeni; sostanza non specificata (WADA 2026 Prohibited List).

L’Epistane veniva commercializzato come integratore, ma una revisione del 2015 osserva che gli steroidi di sintesi («designer») presenti negli integratori da banco sono stati associati a danni gravi, tra cui colestasi, insufficienza renale, ipogonadismo, ginecomastia e infertilità (Rahnema et al., Andrology 2015).

Cosa mostra la ricerca

Nessun dato di efficacia nell’uomo

Nessuno studio randomizzato o controllato ha testato il metilepitiostanolo per la massa muscolare, la forza, la composizione corporea o qualsiasi condizione medica. Le affermazioni su quanta massa muscolare faccia guadagnare, o su quanto «asciutti» siano tali guadagni, provengono dal marketing e dalle testimonianze degli utilizzatori, non da studi scientifici.

Cosa faceva il farmaco di origine nei pazienti

L’evidenza umana più vicina proviene dal mepitiostano, il profarmaco orale non metilato dell’epitiostanolo. È stato studiato principalmente come trattamento ormonale per il tumore al seno avanzato:

Studio Disegno e n Dose di mepitiostano Risultato
Japanese Cooperative Group, Cancer 1978 Randomizzato, in doppio cieco; 50 vs 48 pazienti 10 mg due volte al giorno vs fluossimesterone 10 mg due volte al giorno Regressione tumorale in 17 su 50 (34%) vs 20 su 48 con fluossimesterone; differenza non statisticamente significativa. Tossicità epatica significativamente meno frequente con il mepitiostano.
Inoue et al., Cancer Treat Rep 1978 Non controllato; 45 pazienti 20 mg/giorno Regressione in 14 su 45 (31,1%). Effetti virilizzanti (raucedine, irsutismo, acne) osservati relativamente spesso.
Izuo et al., Cancer 1985 Fase III randomizzato; 40 vs 47 pazienti in postmenopausa 10 mg due volte al giorno vs medrossiprogesterone acetato ad alte dosi Risposta in 14 su 40 (35,0%) vs 19 su 47 (40,4%)

Il farmaco di confronto fluossimesterone è l’Halotestin. Questi risultati descrivono una molecola diversa, priva del gruppo 17α-metile, quindi non dicono nulla sull’efficacia o sulla sicurezza epatica dell’Epistane.

Cosa c’è realmente nei prodotti «Epistane»

Quando i chimici dell’antidoping giapponese hanno analizzato un prodotto chiamato EPISTANE acquistato online, l’etichetta dichiarava solo la forma 2α,3α del metilepitiostanolo. Le capsule contenevano anche il suo isomero 2β,3β e il desossimetiltestosterone (madol) (Okano et al., Drug Test Anal 2009). Un secondo prodotto nello stesso studio, P-PLEX, conteneva madol e un suo isomero. Chi acquista un prodotto del genere non può sapere cosa, né quanto, stia assumendo.

Effetti collaterali e rischi

Danno epatico colestatico

Per colestasi si intende il blocco del flusso della bile dal fegato, che provoca ittero, prurito intenso e urine scure. È il danno meglio documentato del metilepitiostanolo.

I ricercatori di Valencia, in Spagna, hanno identificato quattro persone che hanno sviluppato una colestasi prolungata dopo aver assunto Epistane (Petrov et al., Arch Toxicol 2020). Nei tre pazienti di cui è stato analizzato il profilo degli acidi biliari:

  • il pool totale degli acidi biliari sierici era da 14 a 61 volte superiore al normale;
  • l’aumento era trainato principalmente dagli acidi biliari primari coniugati (coniugati dell’acido colico), mentre gli acidi biliari secondari erano molto bassi.

In cellule epatiche umane in coltura, lo stesso gruppo ha riscontrato che il metilepitiostanolo:

  • già a concentrazioni basse fino a 0,01 μM, aumentava l’espressione di due geni chiave della sintesi degli acidi biliari, CYP7A1 (del 65%) e CYP8B1 (del 67%);
  • aumentava la captazione e l’accumulo di un analogo fluorescente degli acidi biliari del 50–70%;
  • a 0,01 μM, attivava il recettore degli androgeni, il che a sua volta faceva aumentare CYP8B1.

Gli autori hanno ipotizzato che gli individui differiscano ampiamente in questi enzimi e trasportatori degli acidi biliari, il che potrebbe spiegare perché solo alcuni utilizzatori sviluppano colestasi. Una successiva analisi metabolomica dello stesso gruppo ha rilevato che l’Epistane produceva un quadro colestatico uniforme in tutti i pazienti esposti studiati, a differenza di altri farmaci il cui profilo di danno variava da persona a persona (Moreno-Torres et al., Int J Mol Sci 2024).

Il gruppo 17α-metile è la caratteristica strutturale che condivide con altri steroidi orali associati a colestasi. Nello studio sul tumore al seno del 1978, il composto correlato non metilato mepitiostano ha causato una tossicità epatica significativamente inferiore rispetto al fluossimesterone 17α-metilato. Tale confronto è coerente con il ruolo della 17α-metilazione, ma non lo dimostra.

Soppressione del testosterone naturale

Nessuno studio ha misurato la soppressione ormonale con il metilepitiostanolo. Esso attiva il recettore degli androgeni e gli androgeni in genere sopprimono la produzione endogena di testosterone. La classe di appartenenza offre un segnale: tra i pazienti maschi in emodialisi in Giappone, 23 uomini che assumevano mepitiostano o nandrolone decanoato avevano un testosterone medio di 205,2 ng/dL contro 449,7 ng/dL negli uomini che non li assumevano (Maeda et al., Clin Nephrol 1989). Il testosterone è risalito in tre uomini dopo la sospensione del mepitiostano. Un uomo con assenza di spermatozoi ha recuperato la produzione spermatica dopo aver interrotto il mepitiostano e aver ricevuto gonadotropina corionica umana (hCG).

Virilizzazione

Nelle donne trattate con mepitiostano per il tumore al seno, gli effetti virilizzanti (raucedine, irsutismo e acne) sono stati segnalati relativamente spesso (Inoue et al., Cancer Treat Rep 1978). Non è noto se il metilepitiostanolo causi gli stessi effetti con la stessa frequenza.

Rischi ignoti e non studiati

Le alterazioni dei lipidi, la pressione arteriosa, gli effetti cardiaci e la sicurezza a lungo termine non sono stati studiati per il metilepitiostanolo. Poiché è stato riscontrato che i prodotti contengono steroidi diversi da quelli dichiarati in etichetta, qualsiasi danno in chi li usa non può essere attribuito con certezza al solo metilepitiostanolo.

Punti chiave

  • Uno steroide di sintesi («designer»), non un medicinale. L’Epistane è epitiostanolo 17α-metilato; il farmaco di origine è stato usato in Giappone, ma il metilepitiostanolo non risulta mai essere stato approvato da nessuna parte.
  • Nessuno studio sull’uomo. La sua potenza, la dose efficace e l’emivita nelle persone sono sconosciute. I valori di potenza nei test cellulari variavano di oltre 2.000 volte a seconda del tipo di cellula.
  • Il danno epatico colestatico è documentato. Quattro utilizzatori in Spagna hanno sviluppato una colestasi prolungata con acidi biliari sierici fino a 61 volte il normale, e gli studi di laboratorio indicano un aumento della sintesi degli acidi biliari mediato dal recettore degli androgeni.
  • Le etichette sono inaffidabili. Un prodotto a base di Epistane analizzato conteneva anche un isomero e lo steroide di sintesi madol.
  • Controllato e vietato. Sostanza di tabella III (Schedule III) negli Stati Uniti dal 2014, ritirato dal mercato spagnolo nel 2013 e proibito in ogni momento dalla WADA.

Fonti

  1. National Center for Biotechnology Information. 2,3-Thioepoxy madol (methylepitiostanol), PubChem CID 71752521. PubChem.
  2. Okano M, Sato M, Ikekita A, Kageyama S. Analysis of non-ketoic steroids 17alpha-methylepithiostanol and desoxymethyl- testosterone in dietary supplements. Drug Test Anal. 2009;1(11-12):518–525. PubMed.
  3. Akram ON, Bursill C, Desai R, et al. Evaluation of androgenic activity of nutraceutical-derived steroids using mammalian and yeast in vitro androgen bioassays. Anal Chem. 2011;83(6):2065–2074. PubMed.
  4. Waller CC, Weththasinghe SA, McClure L, et al. In vivo metabolism of the designer anabolic steroid hemapolin in the thoroughbred horse. Drug Test Anal. 2020;12(6):752–762. PubMed.
  5. Petrov PD, Fernández-Murga L, Conde I, et al. Epistane, an anabolic steroid used for recreational purposes, causes cholestasis with elevated levels of cholic acid conjugates, by upregulating bile acid synthesis (CYP8B1) and cross-talking with nuclear receptors in human hepatocytes. Arch Toxicol. 2020;94(2):589–607. PubMed.
  6. Moreno-Torres M, Quintás G, Martínez-Sena T, Jover R, Castell JV. Exploring individual variability in drug-induced liver injury (DILI) responses through metabolomic analysis. Int J Mol Sci. 2024;25(5):3003. PubMed.
  7. Rahnema CD, Crosnoe LE, Kim ED. Designer steroids - over-the-counter supplements and their androgenic component: review of an increasing problem. Andrology. 2015;3(2):150–155. PubMed.
  8. Kanehisa Laboratories. KEGG DRUG: Epitiostanol (D01265) and Mepitiostane (D01602). KEGG D01265; KEGG D01602.
  9. Fujimori M. 2α,3α-Epithio-5α-androstan-17β-ol in the treatment of advanced breast cancer. Cancer. 1973;31(4):789–792. PubMed.
  10. Japanese Cooperative Group of Hormonal Treatment for Breast Cancer. 2alpha, 3alpha-epithio-5alpha-androstan-17beta-yl 1-methoxycyclopentyl ether in the treatment of advanced breast cancer. Cancer. 1978;41(2):758–760. PubMed.
  11. Inoue K, Okazaki K, Morimoto T, et al. Therapeutic value of mepitiostane in the treatment of advanced breast cancer. Cancer Treat Rep. 1978;62(5):743–745. PubMed.
  12. Izuo M, Yoshida M, Tominaga T, et al. A phase III trial of oral high-dose medroxyprogesterone acetate (MPA) versus mepitiostane in advanced postmenopausal breast cancer. Cancer. 1985;56(11):2576–2579. PubMed.
  13. Okano M, Sato M, Kojima A, Kageyama S. Determination of mepitiostane metabolites in human urine by liquid chromatography/tandem mass spectrometry for sports drug testing. J Pharm Biomed Anal. 2015;115:236–244. PubMed.
  14. Ichihashi T, Kinoshita H, Yamada H. Absorption and disposition of epithiosteroids in rats (2): avoidance of first-pass metabolism of mepitiostane by lymphatic absorption. Xenobiotica. 1991;21(7):873–880. PubMed.
  15. Maeda Y, Nakanishi T, Ozawa K, et al. Anabolic steroid-associated hypogonadism in male hemodialysis patients. Clin Nephrol. 1989;32(4):198–201. PubMed.
  16. Designer Anabolic Steroid Control Act of 2014. Public Law 113-260, 128 Stat. 2929 (December 18, 2014). govinfo.
  17. Drug Enforcement Administration. Schedule III, 21 CFR 1308.13. 21 CFR 1308.13.
  18. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Retirada del producto Epistane 18 (ICM-MI 15/2013). December 20, 2013. AEMPS.
  19. World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.