Il pioglitazone, venduto con il nome commerciale Actos, è un farmaco orale per il diabete appartenente alla classe dei tiazolidinedioni (TZD). Agisce rendendo i muscoli, il tessuto adiposo e il fegato più sensibili all’insulina prodotta dall’organismo. L’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) lo ha approvato per la prima volta nel 1999 per gli adulti con diabete di tipo 2, ed è ampiamente studiato anche nella steatosi epatica (MASH, in precedenza chiamata NASH) e nelle persone insulino-resistenti dopo un ictus.
Il dato più importante in assoluto è la sua avvertenza in riquadro (boxed warning): i tiazolidinedioni, incluso il pioglitazone, possono causare o peggiorare l’insufficienza cardiaca congestizia. La scheda tecnica (etichetta FDA) avverte inoltre del rischio di tumore della vescica, di edema (gonfiore da ritenzione di liquidi) correlato alla dose, di fratture nelle donne e di aumento di peso (etichetta FDA).
Questa pagina riassume ciò che riportano l’etichetta FDA, i grandi studi sugli esiti clinici e gli studi sulle malattie epatiche. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe farmacologica | Tiazolidinedione; agonista di PPAR-gamma (insulino-sensibilizzante) |
| Marchio e approvazione | Actos (Takeda); prima approvazione statunitense nel 1999; farmaci equivalenti e associazioni con metformina sono elencati su DailyMed |
| Uso approvato | In aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete di tipo 2 |
| Via e dosaggi | Compresse orali da 15 mg, 30 mg e 45 mg |
| Dose indicata in scheda | 15 o 30 mg una volta al giorno; fino a 45 mg una volta al giorno (massimo 15 mg con gemfibrozil) |
| Emivita (scheda) | Pioglitazone 3–7 h; metaboliti attivi M-III e M-IV 16–24 h |
| Avvertenza in riquadro (boxed warning) | Insufficienza cardiaca congestizia; l’inizio del trattamento nell’insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV è controindicato |
| Stato negli Stati Uniti | Solo su prescrizione medica (Rx) |
| Stato WADA | Non nominato nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 (la sezione S4.4 cita gli agonisti PPAR-delta, un recettore diverso) |
Che cos’è
Il pioglitazone è una piccola molecola sintetica costruita attorno a un anello tiazolidinedionico. Il sale cloridrato ha formula C19H20N2O3S·HCl e un peso molecolare di 392,90. Viene prodotto e utilizzato come miscela racemica; le due forme speculari si convertono l’una nell’altra nell’organismo e possiedono la stessa attività (etichetta FDA).
Meccanismo: un insulino-sensibilizzante agonista di PPAR-gamma
Il pioglitazone attiva il recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-gamma), un recettore nucleare presente nel tessuto adiposo, nel muscolo scheletrico e nel fegato. Quando viene attivato, modifica la trascrizione dei geni sensibili all’insulina coinvolti nel metabolismo del glucosio e dei grassi. La scheda tecnica descrive il risultato come una riduzione dell’insulino-resistenza in periferia e nel fegato, una maggiore captazione di glucosio insulino-dipendente e una minore produzione epatica di glucosio (etichetta FDA).
Da ciò derivano due aspetti pratici:
- Ha bisogno dell’insulina endogena dell’organismo. Il pioglitazone non induce il pancreas a rilasciare insulina (non è un secretagogo dell’insulina). Non abbassa la glicemia nei modelli animali privi di insulina e la scheda tecnica indica che non deve essere usato per il diabete di tipo 1 o per la chetoacidosi diabetica.
- Abbassa i livelli di insulina oltre a quelli di glucosio. Nel diabete di tipo 2, la scheda tecnica riporta una riduzione del glucosio plasmatico, dell’insulina plasmatica e dell’HbA1c (la glicemia media nell’arco di circa 3 mesi).
Dove si distribuisce il grasso corporeo
Il pioglitazone di solito aumenta il grasso corporeo totale migliorando al contempo la sensibilità all’insulina. In un piccolo studio di 16 settimane su 13 persone con diabete di tipo 2 che assumevano 45 mg/giorno, la risonanza magnetica ha mostrato che il grasso si spostava dal deposito interno (viscerale) dell’addome al tessuto adiposo sottocutaneo (Miyazaki et al., JCEM 2002):
| Misura (media) | Prima | Dopo 16 settimane |
|---|---|---|
| Peso corporeo | 82 kg | 85 kg |
| Massa grassa | 27 kg | 30 kg |
| Area di grasso sottocutaneo a livello L4–5 | 301 cm² | 342 cm² |
| Area di grasso viscerale a livello L4–5 | 144 cm² | 131 cm² |
| HbA1c | 8,6% | 7,2% |
Si trattava di uno studio non controllato privo di gruppo placebo, pertanto mostra la direzione del cambiamento piuttosto che una dimensione precisa dell’effetto.
Farmacocinetica
Dalla scheda tecnica di Actos (etichetta FDA):
| Parametro | Valore |
|---|---|
| Tempo di picco | Entro 2 h; il cibo lo ritarda a 3–4 h senza modificare l’assorbimento totale |
| Legame alle proteine | Oltre il 99%, principalmente all’albumina |
| Metabolismo | Principalmente CYP2C8, in misura minore CYP3A4; metaboliti attivi M-III (cheto) e M-IV (idrossile) |
| Stato stazionario (steady state) | Entro 7 giorni di somministrazione una volta al giorno |
| Emivita | Pioglitazone 3–7 h; M-III e M-IV 16–24 h |
| Anziani | Emivita ≈10 h vs ≈7 h nei giovani adulti; AUC più elevata di ≈21% |
| Donne vs uomini | Livello di picco e AUC più elevati del 20–60% nelle donne |
| Eliminazione | 15–30% della dose recuperato nelle urine sotto forma di metaboliti; la maggior parte si presume escreta nella bile |
| Compromissione renale | Nessuna variazione dell’emivita; nessun aggiustamento della dose |
Poiché i metaboliti attivi raggiungono livelli pari o superiori al farmaco capostipite e durano molto più a lungo, la breve emivita del composto capostipite sottostima la durata dell’effetto. Il pioglitazone stesso costituisce solo il 20–25% dell’esposizione totale al farmaco (AUC) allo stato stazionario.
Uso medico approvato
Actos è approvato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per il controllo glicemico negli adulti con diabete di tipo 2, da solo o in associazione ad altri farmaci antidiabetici (etichetta FDA). DailyMed elenca inoltre il pioglitazone equivalente e le associazioni a dose fissa con metformina (schede DailyMed).
| Situazione | Dosaggio indicato in scheda |
|---|---|
| Dose iniziale, senza insufficienza cardiaca | 15 mg o 30 mg una volta al giorno, con o senza cibo |
| Dose iniziale, insufficienza cardiaca di classe NYHA I o II | 15 mg una volta al giorno |
| Aumento graduale della dose (titolazione) | Incrementi di 15 mg in base all’HbA1c, fino a 45 mg una volta al giorno |
| Con gemfibrozil o un altro forte inibitore del CYP2C8 | Massimo 15 mg al giorno |
| Con insulina, se si verifica ipoglicemia | Ridurre la dose di insulina del 10–25% |
| Bambini | Non raccomandato |
La scheda tecnica richiede esami epatici (ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina) prima di iniziare il trattamento, ma non controlli periodici di routine nelle persone senza malattie epatiche.
Il pioglitazone non è approvato dall’FDA per MASH/NASH, prevenzione dell’ictus o prediabete. Gli studi riportati di seguito in tali contesti riguardano usi di ricerca.
Cosa mostra la ricerca
Controllo della glicemia
Nello studio di ricerca della dose di 26 settimane riportato nella scheda tecnica (408 pazienti randomizzati), l’HbA1c è scesa rispetto al placebo di 1,0 punti percentuali con 15 mg e 30 mg e di 1,6 punti con 45 mg. In aggiunta alla metformina per 16 settimane (328 pazienti), la dose da 30 mg ha ridotto l’HbA1c di 0,8 punti in più rispetto al placebo (etichetta FDA).
| Studio (scheda) e braccio | HbA1c al basale | Differenza di HbA1c vs placebo (IC 95%) |
|---|---|---|
| Monoterapia per 26 settimane, 15 mg | 10,2% | −1,0 (da −1,6 a −0,4) |
| Monoterapia per 26 settimane, 30 mg | 10,2% | −1,0 (da −1,6 a −0,4) |
| Monoterapia per 26 settimane, 45 mg | 10,3% | −1,6 (da −2,2 a −1,0) |
| In aggiunta a metformina per 16 settimane, 30 mg | 9,9% | −0,8 (da −1,2 a −0,5) |
Nello stesso studio di 26 settimane, i trigliceridi sono scesi di circa il 9% con il pioglitazone contro un aumento del 4,8% con il placebo, e il colesterolo HDL è aumentato del 12–19% contro l’8,1%. Il colesterolo LDL e totale non hanno subito variazioni costanti.
PROactive: esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2
Lo studio PROactive ha randomizzato 5.238 persone con diabete di tipo 2 e malattia dei grandi vasi (macrovascolare) preesistente a ricevere pioglitazone titolato da 15 a 45 mg oppure placebo, in aggiunta alle cure abituali, per una media di 34,5 mesi (Dormandy et al., Lancet 2005).
| Esito | Pioglitazone (n=2.605) | Placebo (n=2.633) | Hazard ratio (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| Endpoint primario composito (morte, IM, ictus, SCA, rivascolarizzazione coronarica o degli arti inferiori, amputazione) | 514 | 572 | 0,90 (0,80–1,02), p=0,095 |
| Endpoint secondario principale: morte, IM non fatale o ictus | 301 | 358 | 0,84 (0,72–0,98), p=0,027 |
| Insufficienza cardiaca con ricovero (scheda) | 149 (5,7%) | 108 (4,1%) | — |
| Insufficienza cardiaca fatale (scheda) | 25 (1,0%) | 22 (0,8%) | — |
L’endpoint primario non è stato raggiunto. L’etichetta FDA afferma che nessuno studio clinico ha stabilito prove conclusive di una riduzione del rischio macrovascolare con Actos. Una meta-analisi del 2007 di 19 studi (16.390 pazienti) ha riscontrato un numero inferiore di decessi, infarti miocardici o ictus con il pioglitazone (HR 0,82, IC 95% 0,72–0,94), ma più casi di insufficienza cardiaca grave (HR 1,41, IC 95% 1,14–1,76), senza un aumento dei decessi per insufficienza cardiaca (Lincoff et al., JAMA 2007).
IRIS: insulino-resistenza dopo ictus, senza diabete
Lo studio IRIS ha randomizzato 3.876 persone che avevano avuto di recente un ictus ischemico o un attacco ischemico transitorio (TIA, un «mini-ictus») e presentavano insulino-resistenza (HOMA-IR superiore a 3,0), ma non diabete. Hanno ricevuto pioglitazone (dose target 45 mg al giorno) o placebo e sono state seguite per 4,8 anni (Kernan et al., NEJM 2016).
| Esito | Pioglitazone | Placebo | Effetto |
|---|---|---|---|
| Ictus o IM (primario) | 9,0% | 11,8% | HR 0,76 (IC 95% 0,62–0,93) |
| Nuovo diabete | 3,8% | 7,7% | HR 0,48 (IC 95% 0,33–0,69) |
| Mortalità per tutte le cause | — | — | HR 0,93 (IC 95% 0,73–1,17), non significativo |
| Aumento di peso oltre 4,5 kg | 52,2% | 33,7% | p inferiore a 0,001 |
| Edema | 35,6% | 24,9% | p inferiore a 0,001 |
| Frattura che richiede intervento chirurgico o ricovero ospedaliero | 5,1% | 3,2% | p=0,003 |
Lo studio IRIS rappresenta l’esempio più chiaro del compromesso legato al farmaco: meno eventi vascolari e meno casi di diabete, al prezzo di aumento di peso, gonfiore e fratture.
Steatosi epatica (MASH/NASH)
Diversi studi randomizzati hanno testato il pioglitazone nella steatoepatite non alcolica, oggi chiamata steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH):
| Studio | Popolazione, n | Dose e durata | Risultato principale |
|---|---|---|---|
| Belfort et al., NEJM 2006 | Prediabete o diabete di tipo 2 con NASH confermata da biopsia, 55 | 45 mg/giorno + dieta ipocalorica vs dieta + placebo, 6 mesi | Grasso epatico −54% vs 0%; ALT −58% vs −34%; miglioramento di steatosi, degenerazione balloniforme e infiammazione; fibrosi non significativamente diversa (p=0,08) |
| PIVENS, Sanyal et al., NEJM 2010 | NASH senza diabete, 247 | 30 mg/giorno vs vitamina E 800 UI vs placebo, 96 settimane | Endpoint istologico primario 34% vs 19% placebo (p=0,04, mancata la soglia prefissata di p inferiore a 0,025); vitamina E 43% (p=0,001); fibrosi non migliorata |
| Cusi et al., Ann Intern Med 2016 | Prediabete o diabete di tipo 2 con NASH, 101 | 45 mg/giorno vs placebo, 18 mesi, poi 18 mesi in aperto | Endpoint primario 58% con pioglitazone, una differenza di 41 punti (IC 95% 23–59); differenza nella risoluzione della NASH di 32 punti; peso +2,5 kg vs placebo |
Una meta-analisi del 2017 di 8 studi (516 pazienti) ha riscontrato che i tiazolidinedioni miglioravano la fibrosi avanzata (OR 3,15, IC 95% 1,25–7,93) e la risoluzione della NASH (OR 3,22, IC 95% 2,17–4,79), con tutti gli effetti attribuibili al pioglitazone. Il peso corporeo è aumentato in media del 2,7% (Musso et al., JAMA Intern Med 2017). Gli autori hanno osservato che non era ancora noto se ciò si traducesse in un minor numero di eventi epatici clinici.
Le linee guida cliniche AASLD del 2023 affermano che il pioglitazone migliora la NASH e può essere preso in considerazione per i pazienti con NASH e diabete di tipo 2. Dichiarano inoltre che i dati disponibili sul pioglitazone non dimostrano un beneficio antifibrotico e osservano che il suo impiego è stato superato dagli agonisti del recettore del GLP-1 e dagli inibitori di SGLT2, che favoriscono la perdita di peso (Rinella et al., Hepatology 2023). Vedi inibitori di SGLT2, dapagliflozin e semaglutide.
Uso al di fuori della medicina
Il pioglitazone viene citato nelle discussioni sul bodybuilding come insulino-sensibilizzante. Nessuno studio controllato lo ha testato in persone sane, magre o atletiche, e nessuno ha misurato l’aumento della massa muscolare o le prestazioni. I dati sull’uomo provengono da persone con diabete, prediabete, insulino-resistenza dopo un ictus o steatosi epatica, e in tali gruppi il farmaco ha costantemente aumentato il peso corporeo e la massa grassa.
Effetti collaterali e rischi
Avvertenza in riquadro: insufficienza cardiaca
I tiazolidinedioni causano ritenzione idrica correlata alla dose, che può portare a insufficienza cardiaca congestizia o peggiorarla. Il rischio è massimo quando il pioglitazone è associato all’insulina. La scheda tecnica indica (etichetta FDA):
- prestare attenzione a un rapido aumento di peso, fiato corto o gonfiore dopo l’inizio o l’aumento della dose;
- non è raccomandato nell’insufficienza cardiaca sintomatica;
- l’inizio del trattamento nell’insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV è controindicato.
In uno studio di 24 settimane riportato nella scheda tecnica su persone con insufficienza cardiaca di classe NYHA II o III iniziale, il ricovero ospedaliero notturno per peggioramento dell’insufficienza cardiaca si è verificato nel 9,9% dei pazienti trattati con pioglitazone contro il 4,7% con gliburide. I decessi cardiovascolari sono stati l’1,9% contro il 2,3%.
Edema e aumento di peso
L’edema è correlato alla dose ed è più comune in associazione con l’insulina. Regredisce alla sospensione del farmaco (etichetta FDA).
| Contesto (scheda) | Placebo | 15 mg | 30 mg | 45 mg |
|---|---|---|---|---|
| Edema, monoterapia 16–26 settimane | 1,2% | 2,5% | 4,7% | 6,5% |
| Edema, in aggiunta a insulina 16–24 settimane | 7,0% | 12,6% | 20,5% | 26,1% |
| Variazione mediana del peso, monoterapia | −1,4 kg | +0,9 kg | +1,0 kg | +2,6 kg |
| Variazione mediana del peso, in aggiunta a insulina | +0,2 kg | +2,3 kg | +3,3 kg | +4,1 kg |
Nello studio PROactive, l’edema si è verificato nel 27,3% dei pazienti con pioglitazone contro il 15,9% con placebo, e il peso mediano è aumentato di 3,6 kg contro un calo di 0,5 kg. La scheda tecnica afferma che l’aumento di peso riflette probabilmente sia la ritenzione di liquidi sia l’accumulo di grasso. Anche l’emoglobina è diminuita del 2–4% negli studi in monoterapia, un dato che la scheda tecnica collega a un maggior volume plasmatico.
Tumore della vescica
I ratti maschi a cui è stato somministrato pioglitazone per due anni hanno sviluppato tumori della vescica. Nello studio PROactive, il tumore della vescica è stato diagnosticato in 14 su 2.605 persone trattate con pioglitazone (0,54%) e in 5 su 2.633 trattate con placebo (0,19%). Nell’arco di 13 anni comprensivi dello studio e del follow-up osservazionale, i tassi non differivano (HR 1,00, IC 95% 0,59–1,72) (etichetta FDA).
Gli studi osservazionali non sono concordi. Un’ampia coorte Kaiser Permanente di 193.099 persone con diabete non ha riscontrato alcun aumento significativo associato all’uso in qualsiasi momento (HR 1,06, IC 95% 0,89–1,26), sebbene non fosse possibile escludere un rischio (Lewis et al., JAMA 2015). La scheda tecnica cita anche uno studio britannico che ha invece riscontrato un’associazione (HR 1,63, IC 95% 1,22–2,19). La scheda tecnica indica che il pioglitazone non deve essere utilizzato in presenza di tumore della vescica in fase attiva e che il rischio non noto di recidiva deve essere attentamente valutato nelle persone con una storia pregressa di tumore della vescica.
Fratture
Nello studio PROactive, le fratture si sono verificate nel 5,1% delle donne trattate con pioglitazone contro il 2,5% con placebo; la maggior parte era al di fuori della colonna vertebrale, a carico dell’arto inferiore o della parte distale dell’arto superiore (avambraccio, polso o mano). Gli uomini non hanno mostrato alcun aumento (1,7% vs 2,1%) (etichetta FDA). Una meta-analisi di 10 studi randomizzati su entrambi i TZD ha rilevato un rischio di frattura circa doppio nelle donne (OR 2,23, IC 95% 1,65–3,01), ma non negli uomini (OR 1,00) (Loke et al., CMAJ 2009). Nello studio IRIS, che includeva uomini e donne senza diabete, le fratture gravi sono state il 5,1% contro il 3,2%.
Altre avvertenze
Dalla scheda tecnica (etichetta FDA):
- Ipoglicemia quando associato a insulina o sulfaniluree. Negli studi di 24 settimane in aggiunta all’insulina, l’ipoglicemia è stata segnalata nel 43,5% dei casi con 30 mg e nel 47,8% con 45 mg.
- Fegato. Esistono segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale, sebbene gli studi controllati non abbiano mostrato danni epatici indotti dal farmaco. Il farmaco deve essere interrotto se l’ALT supera di oltre 3 volte il limite superiore di normalità senza un’altra causa.
- Edema maculare (gonfiore nella parte posteriore dell’occhio), segnalato dopo la commercializzazione, di solito in persone che presentavano anche gonfiore alle gambe.
- Ovulazione. Può far riprendere l’ovulazione in alcune donne in premenopausa che non ovulavano, il che può portare a una gravidanza non pianificata.
- Effetti collaterali comuni (5% o più): infezione delle vie respiratorie superiori, mal di testa, sinusite, dolore muscolare e mal di gola.
Interazioni
| Farmaco | Effetto sul pioglitazone (scheda) |
|---|---|
| Gemfibrozil (forte inibitore del CYP2C8) | AUC ≈3,2 volte più elevata; emivita 8,3 → 22,7 h; limitare la dose a 15 mg |
| Rifampicina (induttore del CYP2C8) | AUC inferiore del 54% |
| Ketoconazolo | AUC superiore del 34% |
| Topiramato | Minore esposizione al pioglitazone e ai suoi metaboliti |
| Insulina o sulfaniluree | Maggiore rischio di ipoglicemia; ridurre la loro dose se necessario |
Chi non dovrebbe usarlo
- Persone con insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV (l’inizio del trattamento è controindicato) e, secondo la scheda tecnica, chiunque presenti insufficienza cardiaca sintomatica.
- Persone con tumore della vescica in fase attiva.
- Persone con diabete di tipo 1 o chetoacidosi diabetica.
- Bambini (non raccomandato).
- Chiunque abbia un’allergia nota al pioglitazone.
Stato legale e antidoping
Actos e il pioglitazone equivalente sono farmaci soggetti a prescrizione medica negli Stati Uniti (etichetta FDA). Il pioglitazone non è nominato nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 dell’Agenzia mondiale antidoping (WADA). La sezione dei modulatori metabolici della lista (S4.4) cita tra gli altri gli attivatori dell’AMPK, gli agonisti PPAR-delta come il GW1516, le insuline e gli insulino-mimetici, ma non gli agonisti PPAR-gamma (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026).
Punti chiave
- Un insulino-sensibilizzante, non uno stimolatore dell’insulina. Il pioglitazone attiva PPAR-gamma e ha bisogno dell’insulina endogena dell’organismo per funzionare; riduce sia la glicemia sia i livelli di insulina.
- L’insufficienza cardiaca è oggetto dell’avvertenza in riquadro. La ritenzione idrica può causare o peggiorare l’insufficienza cardiaca, specialmente con l’insulina. L’inizio del trattamento nell’insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV è controindicato.
- L’aumento di peso è previsto. Gli aumenti mediani con 45 mg sono stati di 1,8–4,1 kg negli studi riportati in scheda, dovuti sia ai liquidi sia al grasso. Un piccolo studio non controllato ha rilevato uno spostamento del grasso dai depositi viscerali a quelli sottocutanei.
- Prove cardiovascolari contrastanti. Lo studio PROactive ha mancato il suo endpoint primario, mentre lo studio IRIS ha ridotto ictus o IM del 24% nei pazienti insulino-resistenti con pregresso ictus ma senza diabete. Entrambi hanno mostrato più edema, aumento di peso o insufficienza cardiaca.
- Benefici epatici, ma nessuna approvazione per il fegato. Gli studi mostrano un miglioramento dell’istologia nella NASH/MASH e le linee guida AASLD ne consentono l’uso nella NASH con diabete di tipo 2, ma non è approvato dall’FDA per le malattie epatiche.
- Segnali a carico di ossa e vescica. Le fratture raddoppiano all’incirca nelle donne e i dati sul tumore della vescica restano abbastanza inconcludenti da indurre la scheda tecnica a sconsigliarne l’uso in presenza di tumore della vescica attivo.
Fonti
- Takeda Pharmaceuticals America. ACTOS (pioglitazone) tablets prescribing information. Revisionato nel marzo 2025. DailyMed.
- U.S. National Library of Medicine. DailyMed: pioglitazone product labels. DailyMed.
- Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005;366(9493):1279–1289. PubMed.
- Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2007;298(10):1180–1188. PubMed.
- Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, et al. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2016;374(14):1321–1331. PubMed.
- Miyazaki Y, Mahankali A, Matsuda M, et al. Effect of pioglitazone on abdominal fat distribution and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(6):2784–2791. PubMed.
- Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2006;355(22):2297–2307. PubMed.
- Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2010;362(18):1675–1685. PubMed.
- Cusi K, Orsak B, Bril F, et al. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Ann Intern Med. 2016;165(5):305–315. PubMed.
- Musso G, Cassader M, Paschetta E, Gambino R. Thiazolidinediones and advanced liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis: a meta-analysis. JAMA Intern Med. 2017;177(5):633–640. PubMed.
- Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023;77(5):1797–1835. PubMed.
- Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP, et al. Pioglitazone use and risk of bladder cancer and other common cancers in persons with diabetes. JAMA. 2015;314(3):265–277. PubMed.
- Loke YK, Singh S, Furberg CD. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ. 2009;180(1):32–39. PubMed.
- Agenzia mondiale antidoping (WADA). The 2026 Prohibited List: International Standard. In vigore dal 1° gennaio 2026. Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026.