SLU-PP-332 è un composto chimico di ricerca di laboratorio che attiva i recettori correlati agli estrogeni (ERRα, ERRβ ed ERRγ), una famiglia di proteine che contribuisce a controllare il modo in cui le cellule muscolari e cardiache costruiscono i mitocondri e bruciano i grassi. Gruppi accademici lo hanno sviluppato come sonda chimica, e gli articoli che lo descrivono lo definiscono un «mimetico dell’esercizio» perché nei topi attiva parte del programma genetico che l’esercizio aerobico innesca normalmente.
Il fatto più importante al riguardo è quanto poco si sappia: SLU-PP-332 non è mai stato sperimentato sull’uomo. Tutto ciò che segue proviene da topi, cellule cardiache di ratto o cellule in coltura. Non è un medicinale approvato in alcun Paese, e una ricerca su ClinicalTrials.gov non restituisce alcuno studio registrato su di esso (ClinicalTrials.gov). Il suo profilo di sicurezza nelle persone, incluso come viene eliminato, quali organi interessa e quali dosi produrrebbero un qualsiasi effetto, è semplicemente sconosciuto.
Questa pagina riassume ciò che riporta la letteratura preclinica pubblicata. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe | Agonista sintetico pan-ERR (ERRα, ERRβ, ERRγ); sonda chimica preclinica |
| Chimica | C₁₈H₁₄N₂O₂; peso molecolare 290,3 g/mol; PubChem CID 5338394 |
| Potenza nei saggi cellulari con gene reporter | ERRα EC50 98 nM; ERRβ 230 nM; ERRγ 430 nM |
| Stato di approvazione | Nessuno. Non approvato da FDA, EMA né da altre autorità regolatorie; nessuno studio sull’uomo pubblicato |
| Base di evidenze | Solo studi su topi e cellule (capacità di esercizio, obesità, insufficienza cardiaca, invecchiamento renale) |
| Emivita nell’uomo | Non stabilita. Emivita nei microsomi epatici umani in vitro 31,3 min |
| Attività orale | Scarsa; gli sviluppatori dichiarano che «manca di biodisponibilità orale» e hanno usato l’iniezione nei topi |
| Stato WADA | Proibito in ogni momento nella classe S0 (sostanze non approvate) |
| Sostanza controllata negli USA | Non inserito nelle tabelle di 21 CFR 1308.13 |
Che cos’è
SLU-PP-332 è la 4-idrossi-N’-(naftalen-2-ilmetilene)benzoidrazide, un acilidrazone con formula C₁₈H₁₄N₂O₂ e peso molecolare di 290,3 g/mol (PubChem CID 5338394). Non è uno steroide, non è un SARM (modulatore selettivo del recettore degli androgeni) e non è un peptide. È una piccola molecola sintetica che si lega a un recettore nucleare non correlato al recettore degli androgeni.
I recettori correlati agli estrogeni sono recettori nucleari «orfani»: sono costitutivamente attivi e non è stato identificato alcun ormone naturale che li attivi. Nonostante il nome, non sono attivati dagli estrogeni. Sono particolarmente abbondanti nei tessuti ad alto consumo energetico come il muscolo scheletrico, il cuore e il fegato, dove i loro geni bersaglio codificano proteine per l’ossidazione degli acidi grassi, la biogenesi mitocondriale e il ciclo di Krebs (Billon et al., J Pharmacol Exp Ther 2024).
Un gruppo della Saint Louis University è partito da GSK4716, un agonista selettivo per ERRβ/γ, e lo ha ottimizzato per l’attività su ERRα, che era stato il più difficile dei tre da colpire. Il risultato, pubblicato nel 2023, è stato SLU-PP-332, con una potenza su ERRα circa 50 volte superiore rispetto al composto di partenza (Billon et al., ACS Chem Biol 2023):
| Recettore | EC50 di SLU-PP-332 | EC50 di GSK4716 |
|---|---|---|
| ERRα | 98 nM | oltre 5.000 nM |
| ERRβ | 230 nM | oltre 5.000 nM |
| ERRγ | 430 nM | 1.200 nM |
Saggi di cotrasfezione con recettore a lunghezza intera. SLU-PP-332 è 4,4 volte più selettivo per ERRα rispetto a ERRγ e 2,3 volte rispetto a ERRβ.
Nello stesso articolo, SLU-PP-332 non ha modificato l’attività del recettore degli estrogeni α o β, né di altri recettori nucleari testati. Il legame diretto a ERRα è stato confermato mediante un saggio di proteolisi limitata. Gli autori hanno specificato chiaramente che il composto non è abbastanza selettivo da separare i singoli ruoli dei tre sottotipi di ERR, perché alle concentrazioni attive vengono attivati tutti e tre.
Gli stessi laboratori hanno inoltre sviluppato un composto chimicamente distinto, SLU-PP-915, proprio perché SLU-PP-332 manca di biodisponibilità orale (Billon et al., J Pharmacol Exp Ther 2026).
Cosa si sa sulla sua farmacocinetica
Non esistono dati di farmacocinetica sull’uomo. I valori disponibili provengono da topi e da preparazioni epatiche in vitro:
| Misurazione | Risultato | Fonte |
|---|---|---|
| Livelli tissutali nei topi, 2 h dopo una singola dose iniettata | ≈0,6 μM nel muscolo scheletrico, ≈0,2 μM nel plasma | ACS Chem Biol 2023 |
| Emivita nei microsomi epatici umani (in vitro) | 31,3 min; clearance intrinseca 22 μL/min/mg | Okda et al., Int J Biol Macromol 2026 |
| Solubilità acquosa cinetica | 0,2 μM (molto bassa; cLogP 4,05) | Okda et al., Int J Biol Macromol 2026 |
| Biodisponibilità orale | Descritta dagli sviluppatori come assente | J Pharmacol Exp Ther 2026 |
Due laboratori antidoping hanno mappato il modo in cui gli enzimi epatici umani degradano la molecola, utilizzando frazioni epatiche S9 e microsomi anziché volontari. L’UCLA Olympic Analytical Laboratory ha identificato 22 metaboliti, tra cui cinque prodotti monoidrossilati e tre diidrossilati più coniugati glucuronidi e solfati (Avliyakulov et al., Drug Test Anal 2026). Il centro di controllo antidoping di Colonia ha riportato nove metaboliti, sei di Fase I e tre di Fase II (Möller et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2026). Entrambi i gruppi hanno svolto questo lavoro affinché l’uso improprio potesse essere rilevato nei test sulle urine.
La solubilità molto bassa, la breve emivita microsomiale e lo scarso assorbimento orale sono tutti motivi per cui gli autori originali hanno trattato SLU-PP-332 come uno strumento di ricerca piuttosto che come un candidato farmaco. Si noti che il dato di 24 ore riportato per questo composto in alcune tabelle di riferimento, incluso il file di dati di questo stesso sito, non è supportato da alcuno studio farmacocinetico pubblicato sull’uomo o sugli animali.
Cosa mostra la ricerca
Tutti i risultati riportati di seguito provengono da animali o cellule. Nessuno è stato replicato sull’uomo.
Capacità di esercizio nei topi
Nel rapporto originale del 2023, a topi maschi sedentari di 3 mesi di età è stato somministrato SLU-PP-332 mediante iniezione intraperitoneale due volte al giorno per 7 giorni, per poi farli correre fino all’esaurimento su un tapis roulant (Billon et al., ACS Chem Biol 2023):
| Esito nei topi | Risultato rispetto al veicolo |
|---|---|
| Tempo di corsa fino all’esaurimento | ≈70% più lungo |
| Distanza percorsa | ≈45% maggiore |
| Forza di presa (dopo 2 settimane di trattamento) | Aumentata |
| Fibre muscolari ossidative di tipo IIa nel quadricipite | Aumentate |
| DNA mitocondriale rispetto al DNA nucleare nel muscolo | Aumentato |
L’effetto dipendeva da ERRα. I topi con ERRα eliminato specificamente nel muscolo scheletrico non hanno guadagnato alcuna resistenza dal composto, correndo la stessa distanza dei topi knockout non trattati.
Il confronto a livello genico è la parte più spesso fraintesa. Dopo una singola dose, l’espressione di due geni che l’esercizio aerobico acuto attiva, Ddit4 e Slc25a25, è aumentata nel muscolo. Per Ddit4, una corsa di 40 minuti su tapis roulant ha prodotto un aumento di circa 6 volte a 1 ora, mentre il composto da solo ha prodotto un aumento di circa 3 volte; i due insieme hanno prodotto un aumento di ≈11 volte. Per Slc25a25, il farmaco e l’esercizio hanno prodotto ciascuno un aumento di ≈11 volte. Tutti questi effetti erano scomparsi entro 3 ore.
I dati non mostrano affatto «l’esercizio in una pillola». In questi esperimenti il composto ha riprodotto parte di una risposta genica aerobica acuta, brevemente, e ha funzionato al meglio se combinato con la corsa effettiva. Non è stato testato rispetto all’allenamento contro resistenza, non ha aumentato la massa magra e nulla di simile è mai stato misurato in un essere umano.
Obesità e sindrome metabolica nei topi
Uno studio successivo ha esaminato topi alimentati con dieta standard, topi con obesità indotta dalla dieta e topi ob/ob carenti di leptina, trattati per iniezione due volte al giorno (Billon et al., J Pharmacol Exp Ther 2024):
| Modello | Durata | Risultati principali |
|---|---|---|
| Dieta standard, n = 8 per gruppo | 28 giorni | Nessuna variazione di peso corporeo, assunzione di cibo o massa magra; minore aumento della massa grassa; ossidazione degli acidi grassi nell’intero organismo superiore di ≈25%; dispendio energetico più elevato; nessuna variazione della tolleranza al glucosio o dell’insulina |
| Obesità indotta dalla dieta, n = 7 per gruppo | 28 giorni | I topi trattati pesavano ≈12% in meno; i controlli hanno guadagnato ≈5 g di massa grassa contro meno di 0,5 g nei topi trattati; riduzione di colesterolo totale, HDL e trigliceridi; riduzione di glucosio e insulina a digiuno; migliore tolleranza al glucosio; meno grasso epatico |
| Topi ob/ob, n = 8 per gruppo | 12–15 giorni | Il peso corporeo ha mostrato solo una tendenza al calo; la massa grassa e il peso del fegato sono diminuiti; l’ossidazione degli acidi grassi e il dispendio energetico a riposo sono aumentati; steatosi epatica ridotta |
L’assunzione di cibo non è cambiata in alcun modello e il quoziente respiratorio è sceso entro 2 ore dalla prima dose, indicando uno spostamento verso il consumo di grassi anziché di carboidrati. Gli autori hanno riportato solo lievi variazioni del colesterolo plasmatico e degli enzimi epatici nei topi a dieta standard e nessun aumento degli enzimi epatici nel modello obeso. Il colesterolo HDL è diminuito insieme al colesterolo totale nei topi obesi, un dato che l’articolo non interpreta né come benefico né come dannoso.
Insufficienza cardiaca nei topi
In un modello di sovraccarico pressorio (costrizione aortica trasversa), ai topi è stato somministrato SLU-PP-332 o il composto correlato SLU-PP-915 mediante iniezione due volte al giorno per 6 settimane (Xu, Billon et al., Circulation 2024). Nei topi trattati con il veicolo la frazione di eiezione è scesa al 33,8% a 6 settimane, contro il 68,2% negli animali sottoposti a intervento simulato (sham); SLU-PP-332 ha migliorato la frazione di eiezione alle settimane 4–6 e ha migliorato la sopravvivenza, senza modificare l’ipertrofia cardiaca. SLU-PP-915 ha agito più precocemente e ha migliorato anche la gittata sistolica e la gittata cardiaca, cosa che SLU-PP-332 non ha fatto. Gli esperimenti di silenziamento genico (knockdown) hanno mostrato che ERRγ era il principale mediatore dell’effetto cardiaco.
Invecchiamento renale nei topi
Topi di ventuno mesi di età trattati per 8 settimane hanno mostrato una riduzione dell’albuminuria (perdita di proteine nelle urine), conservazione del numero di podociti, migliore funzione mitocondriale e marcatori infiammatori più bassi, in modo ampiamente simile a quanto ottenuto nello stesso studio con la restrizione calorica per tutta la vita (Wang et al., Am J Pathol 2023).
Cellule umane, non esseri umani
Quanto di più vicino a dati sull’uomo è uno studio pilota su biopsie muscolari prelevate da 20 donne sottoposte a intervento di sostituzione dell’anca. I mioblasti (cellule muscolari immature) delle donne inattive sono stati coltivati in vitro e trattati con SLU-PP-332. Le cellule trattate hanno mostrato livelli più elevati di SIRT1, PGC-1α, ERRα e FNDC5, livelli più bassi di NOX4, minore stress ossidativo e senescenza e una maggiore formazione di miotubi (Bonanni et al., Front Physiol 2025). Si tratta di un lavoro in coltura cellulare su tessuto umano, non del trattamento di pazienti.
Un articolo meccanicistico separato ha rilevato che gli agonisti degli ERR inducono il regolatore dell’autofagia TFEB nelle cellule cardiache di ratto e in una linea cellulare muscolare murina, una delle vie attraverso cui l’attivazione degli ERR può rimodellare le cellule (Losby et al., Mol Pharmacol 2024).
Cosa non si sa sulla sicurezza
Non esistono dati di sicurezza sull’uomo di alcun tipo: nessuno studio a dose singola, nessuno studio di incremento della dose, nessun monitoraggio di fegato, cuore, emocromo o ormoni nelle persone. Le affermazioni secondo cui SLU-PP-332 sarebbe «sicuro» o «ben tollerato» poggiano interamente su brevi esperimenti sui topi.
Ciò che riportano gli articoli sui topi:
- Nessuna tossicità manifesta, emocromo completo ed elettroliti normali e nessun aumento della creatina chinasi dopo 10 giorni di dosaggio due volte al giorno (ACS Chem Biol 2023).
- Solo lievi variazioni del colesterolo plasmatico e degli enzimi epatici in 28 giorni nei topi a dieta standard, e nessun aumento degli enzimi epatici nei topi con obesità indotta dalla dieta (J Pharmacol Exp Ther 2024).
- Riduzioni di colesterolo totale, HDL e trigliceridi nei topi obesi. Il significato a lungo termine di un HDL più basso in questo contesto non è stabilito.
- Nessuna variazione dell’attività locomotoria circadiana nonostante il composto alteri l’espressione dei geni legati all’orologio biologico nel muscolo.
Diverse limitazioni concrete derivano dalla farmacologia stessa più che da qualsiasi danno osservato:
- Gli ERR sono espressi nel cuore, nel fegato e nel rene oltre che nel muscolo scheletrico, e il composto non può essere indirizzato a un singolo tessuto o a un singolo sottotipo. Gli autori originali osservano che non è abbastanza selettivo da isolare un singolo ERR, per cui tutti e tre vengono attivati contemporaneamente. Le conseguenze a più lungo termine di ciò non sono state caratterizzate in alcuna specie.
- L’esposizione pubblicata più lunga è di 8 settimane, nei topi.
- Cancerogenicità, tossicità riproduttiva, effetti immunitari e interazioni farmacologiche non sono stati riportati in alcuna specie.
Il materiale venduto come SLU-PP-332 non è prodotto secondo norme di qualità farmaceutica. Il composto raggiunge i laboratori di ricerca tramite fornitori di prodotti chimici; il gruppo di controllo antidoping di Colonia, ad esempio, ha acquistato il proprio da un’azienda di reagenti chimici (Möller et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2026). L’identità, la purezza e il contenuto di qualsiasi prodotto venduto per altri scopi non sono verificati.
Stato regolatorio e antidoping
SLU-PP-332 non è approvato per l’uso nell’uomo dalla FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci), dall’EMA o da qualsiasi altra autorità regolatoria, e non è nominato nell’elenco statunitense di tabella III (Schedule III) degli steroidi anabolizzanti e delle sostanze correlate (21 CFR 1308.13). È una sostanza chimica di ricerca, non una sostanza controllata e non un ingrediente alimentare.
Per gli atleti soggetti al Codice mondiale antidoping è comunque vietato. La classe S0 della Lista delle sostanze e metodi proibiti dell’Agenzia mondiale antidoping (WADA) copre «qualsiasi sostanza farmacologica non presa in considerazione in alcuna delle sezioni successive della Lista e attualmente priva di approvazione per l’uso terapeutico nell’uomo da parte di qualsiasi autorità sanitaria regolatoria governativa», compresi i farmaci in fase di sviluppo preclinico, e tali sostanze sono proibite in ogni momento, in competizione e fuori competizione (WADA 2026 Prohibited List). SLU-PP-332 non è nominato singolarmente. I modulatori metabolici correlati nella classe S4.4 che sono nominati comprendono attivatori dell’AMPK come AICAR e MOTS-c, l’agonista PPARδ GW501516 e gli agonisti di Rev-erbα SR9009 e SR9011. Due laboratori antidoping accreditati hanno già pubblicato i profili dei metaboliti necessari per rilevare SLU-PP-332 nelle urine.
Punti chiave
- Nessun dato sull’uomo. Ogni effetto riportato proviene da topi, cardiomiociti di ratto o colture cellulari. Non esistono studi pubblicati sull’uomo né dati di farmacocinetica o di sicurezza nell’uomo.
- Colpisce un recettore nucleare, non un recettore ormonale. SLU-PP-332 attiva ERRα, ERRβ ed ERRγ, con una EC50 per ERRα di 98 nM. Non è uno steroide, un SARM o un peptide, e non agisce sui recettori degli estrogeni o degli androgeni.
- Nei topi ha migliorato la resistenza, non la massa. I topi trattati hanno corso ≈70% più a lungo e hanno guadagnato fibre ossidative di tipo IIa, ma la massa magra non è aumentata, e la risposta genica acuta «da esercizio» è durata solo poche ore ed è stata massima se combinata con la corsa effettiva.
- Le sue proprietà farmacologiche sono scarse. Gli sviluppatori riferiscono che non è biodisponibile per via orale; Okda et al. (2026) hanno riscontrato una solubilità molto bassa e un’emivita di 31 minuti nei microsomi epatici umani, motivo per cui hanno realizzato un composto successore, SLU-PP-915.
- Proibito nello sport, non approvato ovunque. Rientra nella classe S0 della WADA come sostanza non approvata ed è rilevabile tramite i metodi sui metaboliti pubblicati, pur rimanendo al di fuori delle tabelle statunitensi delle sostanze controllate.
Fonti
- Billon C, Sitaula S, Banerjee S, et al. Synthetic ERRα/β/γ Agonist Induces an ERRα-Dependent Acute Aerobic Exercise Response and Enhances Exercise Capacity. ACS Chem Biol. 2023;18(4):756–771. PubMed; PMC.
- Billon C, Schoepke E, Avdagic A, et al. A Synthetic ERR Agonist Alleviates Metabolic Syndrome. J Pharmacol Exp Ther. 2024;388(2):232–240. PubMed; PMC.
- Xu W, Billon C, Li H, et al. Novel Pan-ERR Agonists Ameliorate Heart Failure Through Enhancing Cardiac Fatty Acid Metabolism and Mitochondrial Function. Circulation. 2024;149(3):227–250. PubMed; PMC.
- Wang XX, Myakala K, Libby AE, et al. Estrogen-Related Receptor Agonism Reverses Mitochondrial Dysfunction and Inflammation in the Aging Kidney. Am J Pathol. 2023;193(12):1969–1987. PubMed; PMC.
- Billon C, Appourchaux K, Côté I, Burris TP. An orally active estrogen receptor-related receptor agonist, SLU-PP-915, enhances aerobic exercise capacity. J Pharmacol Exp Ther. 2026;393(1):103787. PubMed.
- Okda HE, Zhao P, Hayes M, et al. Chemical optimization of the exercise mimetic SLU-PP-332 enables insight into estrogen-related receptor signaling. Int J Biol Macromol. 2026;355:151450. PubMed; PMC.
- Avliyakulov NK, Sobolevsky T, Ahrens E. Analysis and Identification of In Vitro Metabolites of Exercise Mimetic SLU-PP-332 ERRα/β/γ Agonist for Doping-Control Purposes. Drug Test Anal. 2026;18(3):439–450. PubMed.
- Möller T, Krug O, Thevis M. In Vitro Metabolism and Analytical Characterization of SLU-PP-332 and SLU-PP-915: Novel Pan-ERR Agonists With Doping Potential. Rapid Commun Mass Spectrom. 2026;40(8):e70039. PubMed; PMC.
- Bonanni R, Falvino A, Matticari A, et al. Targeting ERRs to counteract age-related muscle atrophy associated with physical inactivity: a pilot study. Front Physiol. 2025;16:1616693. PubMed; PMC.
- Losby M, Hayes M, Valfort A, et al. The Estrogen Receptor-Related Orphan Receptors Regulate Autophagy through TFEB. Mol Pharmacol. 2024;106(4):164–172. PubMed; PMC.
- Hampton CS, Sitaula S, Billon C, et al. Development and pharmacological evaluation of a new chemical series of potent pan-ERR agonists, identification of SLU-PP-915. Eur J Med Chem. 2023;258:115582. PubMed; PMC.
- National Center for Biotechnology Information. SLU-PP-332, PubChem CID 5338394. PubChem.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List, in vigore dal 1° gennaio 2026 (classi S0 e S4.4). WADA 2026 Prohibited List.
- Drug Enforcement Administration. Schedule III controlled substances, 21 CFR 1308.13. eCFR.
- National Library of Medicine. Ricerca nel registro ClinicalTrials.gov per SLU-PP-332 (nessuno studio registrato, ricerca effettuata nell’ottobre 2026). ClinicalTrials.gov.