Il nebivololo è un betabloccante soggetto a prescrizione medica utilizzato per il trattamento della pressione arteriosa elevata. Negli Stati Uniti è commercializzato con il marchio Bystolic e sotto forma di compresse generiche. Blocca i recettori β1-adrenergici nel cuore, come farmaci meno recenti quali metoprololo e atenololo, ma dilata anche i vasi sanguigni attraverso la via dell’ossido nitrico (NO). Questa seconda azione lo distingue dai classici betabloccanti β1-selettivi come l’atenololo.
L’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) ha approvato il nebivololo nel 2007 esclusivamente per l’ipertensione. Nel Regno Unito è autorizzato anche per lo scompenso cardiaco cronico stabile nelle persone di età pari o superiore a 70 anni, sulla base dello studio SENIORS. Compare nelle discussioni sull’uso di steroidi anabolizzanti perché chi utilizza steroidi presenta spesso un aumento della pressione arteriosa, ma nessuno studio clinico ha valutato il nebivololo in questo gruppo.
Questa pagina riassume quanto riportato dalla scheda tecnica dell’FDA, dalle informazioni sul prodotto del Regno Unito e dagli studi clinici. Ha scopo esclusivamente informativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe farmacologica | Betabloccante adrenergico, β1-selettivo, con vasodilatazione mediata da NO |
| Marchi / approvazione | Bystolic (NDA 021742, approvato nel dicembre 2007); generici con equivalenza terapeutica AB |
| Via di somministrazione | Compressa orale |
| Dosaggi disponibili (USA) | 2,5; 5; 10 e 20 mg |
| Dose indicata in scheda tecnica (ipertensione) | Di solito 5 mg una volta al giorno per iniziare; può essere aumentata a intervalli di 2 settimane fino a 40 mg |
| Emivita (scheda tecnica) | Circa 12 h per l’isomero d attivo nella maggior parte delle persone; circa 19 h nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 |
| Selettività | β1-selettivo a dosi fino a 10 mg nella maggior parte delle persone; blocca anche i recettori β2 a dosi più elevate e nei metabolizzatori lenti |
| Stato negli USA | Soggetto a prescrizione medica |
| Stato WADA | Betabloccante P1: proibito in competizione in specifici sport (es. tiro con l’arco, tiro a segno, golf) |
Che cos’è
Il nebivololo è una miscela racemica di due forme speculari: d-nebivololo (SRRR) e l-nebivololo (RSSS). La sua formula è C₂₂H₂₅F₂NO₄, con un peso molecolare di 405,4 g/mol per la base e di 441,9 g/mol per il sale cloridrato utilizzato nelle compresse (scheda tecnica di Bystolic; PubChem). La scheda tecnica statunitense indica che Bystolic è distribuito su licenza di Janssen Pharmaceutica di Beerse, in Belgio.
I due isomeri svolgono funzioni diverse:
| Isomero | Azione principale |
|---|---|
| d-nebivololo (SRRR) | Blocco dei recettori β1. La sua affinità per i recettori β è oltre 1.000 volte superiore a quella dell’isomero l. |
| l-nebivololo (RSSS) | Contribuisce in misura minima al blocco β. In uno studio sull’avambraccio umano, entrambi gli isomeri hanno dilatato i vasi sanguigni in misura simile. |
L’effetto legato all’ossido nitrico
La maggior parte dei betabloccanti riduce la pressione arteriosa principalmente rallentando il battito cardiaco e riducendone la forza di contrazione. Il nebivololo rilassa anche le arterie. In uno studio condotto su 8 volontari sani, il nebivololo infuso nell’arteria brachiale ha aumentato il flusso ematico dell’avambraccio del 91%, mentre una dose equivalente di atenololo non ha avuto alcun effetto significativo (Cockcroft et al., JPET 1995). Il blocco della produzione di NO con L-NMMA ha ridotto tale risposta di circa il 65% e l’aggiunta di L-arginina l’ha ripristinata. Ciò ha dimostrato che la vasodilatazione avviene attraverso la via della L-arginina/NO.
La scheda tecnica dell’FDA elenca diversi possibili fattori che contribuiscono all’effetto antipertensivo, senza indicarne uno come definitivo:
- riduzione della frequenza cardiaca;
- riduzione della forza di contrazione del cuore;
- riduzione dell’attività nervosa simpatica centrale;
- minore attività della renina;
- vasodilatazione e riduzione delle resistenze vascolari periferiche.
Le informazioni sul prodotto del Regno Unito osservano che, nonostante il rallentamento della frequenza cardiaca, la riduzione della gittata cardiaca può essere contenuta poiché ogni battito pompa più sangue (RCP del Regno Unito). A dosi cliniche, il nebivololo non blocca i recettori α1 ed è privo di attività simpaticomimetica intrinseca.
Farmacocinetica
Lo smaltimento del nebivololo dipende fortemente dal CYP2D6, un enzima epatico la cui attività varia in base al genotipo. La maggior parte delle persone rientra tra i «metabolizzatori estensivi»; una minoranza è costituita da «metabolizzatori lenti», che degradano il farmaco molto più lentamente. Nei due principali studi statunitensi sull’ipertensione, il 6% dei pazienti è risultato genotipizzato come metabolizzatore lento (scheda tecnica di Bystolic).
| Parametro | Metabolizzatori estensivi | Metabolizzatori lenti |
|---|---|---|
| Biodisponibilità orale (RCP del Regno Unito) | Circa 12% | Pressoché completa |
| Tempo al raggiungimento del picco | 1,5–4 h | 1,5–4 h |
| Emivita del d-nebivololo (scheda tecnica FDA) | Circa 12 h | Circa 19 h |
| Esposizione al d-nebivololo alla stessa dose | Riferimento | Picco circa 5× superiore, AUC 10× superiore |
| Recupero nelle urine / feci di una dose marcata | 38% / 44% | 67% / 13% |
Nonostante l’ampia differenza nei livelli del farmaco immodificato, la scheda tecnica non richiede aggiustamenti della dose nei metabolizzatori lenti. Anche i metaboliti idrossilati e i glucuronidi bloccano i recettori β, e l’effetto clinico e il profilo di sicurezza sono risultati simili in entrambi i gruppi. L’RCP del Regno Unito riporta che, se si considerano anche i metaboliti attivi, i livelli di picco differiscono solo di 1,3–1,4 volte tra i gruppi. Indica inoltre un’emivita di circa 24 h per gli idrossi-metaboliti nei metabolizzatori estensivi.
Altri dati riportati nella scheda tecnica:
- Il cibo non modifica l’assorbimento, pertanto il farmaco può essere assunto indipendentemente dai pasti.
- Circa il 98% è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina, perciò non ci si attende che la dialisi lo rimuova.
- Una compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) ha aumentato di 10 volte l’esposizione al d-nebivololo.
- Una compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min) ha ridotto la clearance del 53%.
Uso medico approvato
Ipertensione (USA e Regno Unito)
La scheda tecnica dell’FDA approva il nebivololo per il trattamento dell’ipertensione, da solo o in associazione con altri farmaci antipertensivi (scheda tecnica di Bystolic). Dosaggio indicato in scheda tecnica:
| Situazione | Dose indicata in scheda tecnica |
|---|---|
| Maggior parte degli adulti | Iniziare con 5 mg una volta al giorno; possibilità di aumento a intervalli di 2 settimane fino a 40 mg |
| Compromissione renale grave (CrCl inferiore a 30 mL/min) | Iniziare con 2,5 mg una volta al giorno, aumentare gradualmente con cautela |
| Compromissione epatica moderata | Iniziare con 2,5 mg una volta al giorno, aumentare gradualmente con cautela |
| Compromissione epatica grave | Non raccomandato (controindicato) |
| Metabolizzatori lenti del CYP2D6, anziani | Nessun aggiustamento richiesto |
La scheda tecnica precisa che nessuno studio controllato ha dimostrato che il nebivololo di per sé riduca gli eventi cardiovascolari. Il beneficio è dedotto dalla riduzione della pressione arteriosa, che con altre classi di farmaci ha dimostrato di ridurre il rischio di ictus e infarto cardiaco.
L’RCP del Regno Unito prevede 5 mg una volta al giorno come dose standard per l’ipertensione. Osserva che l’effetto si manifesta dopo 1–2 settimane e occasionalmente solo dopo 4 settimane (RCP del Regno Unito).
Scompenso cardiaco cronico negli anziani (Regno Unito, non USA)
Le informazioni sul prodotto del Regno Unito autorizzano il nebivololo anche per lo «scompenso cardiaco cronico stabile di grado lieve e moderato in aggiunta alle terapie standard in pazienti anziani di età ≥ 70 anni». Nello scompenso cardiaco, si inizia con 1,25 mg una volta al giorno aumentando gradualmente la dose (2,5; 5; poi 10 mg) a intervalli di 1–2 settimane, fino a un massimo di 10 mg. Ogni incremento viene monitorato per almeno 2 ore.
Prodotto in associazione
Byvalson, un’associazione a dose fissa di nebivololo e valsartan, è stato approvato dall’FDA nel giugno 2016 ed è attualmente elencato come ritirato dal commercio (Drugs@FDA, NDA 206302).
Cosa mostra la ricerca
Riduzione della pressione arteriosa
L’approvazione dell’FDA si è basata su tre studi di 12 settimane in monoterapia controllati con placebo condotti su 2.016 pazienti con ipertensione da lieve a moderata (pressione diastolica basale 95–109 mmHg). Le riduzioni al netto del placebo della pressione sistolica/diastolica da seduti nello Studio 1 sono state le seguenti (scheda tecnica di Bystolic):
| Dose giornaliera | Variazione al netto del placebo (mmHg) |
|---|---|
| 1,25 mg | −6,6 / −5,1 |
| 2,5 mg | −8,5 / −5,6 |
| 5 mg | −8,1 / −5,5 |
| 10 mg | −9,2 / −6,3 |
| 20 mg | −8,7 / −6,9 |
| 30–40 mg | −11,7 / −8,3 |
Tutte queste differenze sono risultate statisticamente significative. L’effetto è comparso entro 2 settimane e si è mantenuto lungo l’intero intervallo di dosaggio di 24 ore. In uno studio separato su 300 pazienti neri, il nebivololo è risultato efficace, ma l’effetto in monoterapia è stato leggermente inferiore.
Uno studio pubblicato di individuazione della dose ha randomizzato 909 pazienti a placebo o nebivololo 1,25–40 mg una volta al giorno per un massimo di 84 giorni (Weiss et al., J Clin Hypertens 2007). La pressione diastolica di valle è scesa di 8,0–11,2 mmHg con nebivololo contro 2,9 mmHg con placebo. Gli eventi avversi complessivi sono stati simili: 46,1% con nebivololo contro 40,7% con placebo (p = 0,273).
Una metanalisi del 2008 di 12 studi randomizzati ha confrontato il nebivololo 5 mg con altri farmaci (Van Bortel et al., Am J Cardiovasc Drugs 2008). I tassi di risposta sono risultati simili a quelli di altri betabloccanti, calcio-antagonisti e losartan, e superiori a quelli degli ACE-inibitori (OR 1,92). Gli eventi avversi sono stati meno frequenti rispetto ad altri betabloccanti (OR 0,56). Gli autori hanno descritto tali risultati come indicativi più che definitivi.
Scompenso cardiaco negli anziani: studio SENIORS
Lo studio SENIORS ha randomizzato 2.128 pazienti di età pari o superiore a 70 anni con scompenso cardiaco a ricevere nebivololo (titolato fino a 10 mg) o placebo, indipendentemente dalla frazione di eiezione (Flather et al., Eur Heart J 2005). Il follow-up medio era di 21 mesi, l’età media di 76 anni e la dose media di mantenimento di 7,7 mg.
| Esito | Nebivololo | Placebo | Hazard ratio (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| Decesso o ricovero ospedaliero per cause cardiovascolari (primario) | 31,1% | 35,3% | 0,86 (0,74–0,99) |
| Decesso per qualsiasi causa | 15,8% | 18,1% | 0,88 (0,71–1,08), non significativo |
L’RCP del Regno Unito aggiunge che la morte improvvisa si è verificata nel 4,1% dei pazienti trattati con nebivololo contro il 6,6% con placebo. La scheda tecnica dell’FDA osserva che in questo studio lo scompenso cardiaco non è peggiorato con nebivololo rispetto al placebo, ma lo scompenso cardiaco non costituisce un’indicazione approvata negli Stati Uniti.
Effetti metabolici rispetto al metoprololo
I betabloccanti meno recenti possono peggiorare la sensibilità all’insulina. In uno studio randomizzato di 12 settimane su 46 persone con sindrome metabolica, nebivololo 5 mg/giorno e metoprololo 100 mg/giorno hanno ridotto in misura uguale la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca (Ayers et al., Hypertension 2012). Il metoprololo ha ridotto la sensibilità all’insulina e ha aumentato l’inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1 (un marcatore dell’equilibrio coagulativo); il nebivololo non ha modificato nessuno dei due parametri. Si trattava tuttavia di un piccolo studio basato su marcatori surrogati, non su esiti clinici.
La scheda tecnica dell’FDA riporta comunque alcune variazioni di laboratorio con il nebivololo negli studi sull’ipertensione: aumenti di azotemia (BUN), acido urico e trigliceridi, e riduzioni del colesterolo HDL e della conta piastrinica.
Funzione erettile
La disfunzione erettile è un disturbo noto associato ai betabloccanti. Due piccoli studi randomizzati hanno confrontato il nebivololo con altri betabloccanti in uomini ipertesi:
| Studio | Disegno | Risultato |
|---|---|---|
| Boydak et al., Clin Drug Investig 2005 | 131 uomini, 12 settimane; nebivololo 5 mg vs atenololo 50 mg ± clortalidone | Il numero di rapporti sessuali soddisfacenti al mese è diminuito con atenololo (da 7,0 a 3,7) e atenololo + clortalidone (da 6,4 a 2,8); è rimasto invariato con nebivololo (da 6,4 a 6,0) |
| Brixius et al., Clin Exp Pharmacol Physiol 2007 | Crossover, uomini di 40–55 anni; nebivololo 5 mg vs metoprololo succinato 95 mg, 12 settimane ciascuno | Il metoprololo ha ridotto il punteggio di funzione erettile IIEF di 0,92; il nebivololo non lo ha ridotto |
Questi studi erano di piccole dimensioni e la scheda tecnica dell’FDA elenca comunque la disfunzione erettile tra le segnalazioni post-marketing.
Ormoni e fertilità
Poiché chi utilizza steroidi si pone spesso domande su questo aspetto, vale la pena citare i dati ormonali riportati nella scheda tecnica. In uno studio randomizzato e controllato con placebo condotto su uomini sani, 10 mg/giorno per 6 settimane non hanno avuto alcun effetto significativo su LH, testosterone totale o cortisolo stimolato (scheda tecnica di Bystolic).
I risultati sugli animali sono diversi:
- Nei topi, 40 mg/kg/giorno per due anni (5 volte la dose massima umana calcolata in base alla superficie corporea) hanno aumentato l’iperplasia e gli adenomi delle cellule di Leydig testicolari. La somministrazione di DHT ha prevenuto questo effetto, indicando un meccanismo indiretto mediato dall’LH che secondo la scheda tecnica non è ritenuto rilevante nell’uomo.
- Nei ratti e nei topi, dosi pari o superiori a 40 mg/kg/giorno hanno compromesso la produzione di spermatozoi. Nei ratti tale effetto non è regredito durante un periodo di recupero di 4 settimane.
Uso in concomitanza con steroidi anabolizzanti
Il nebivololo compare nelle discussioni tra utilizzatori di steroidi principalmente come farmaco per la pressione arteriosa. Il problema di fondo è reale. In uno studio trasversale danese condotto su uomini che praticavano allenamento della forza a livello amatoriale, gli utilizzatori attuali di steroidi presentavano una pressione sistolica nelle 24 ore più elevata rispetto ai controlli, 132 contro 124 mmHg (Rasmussen et al., J Hypertens 2018). L’ipertensione sistolica era presente nel 51% degli utilizzatori attuali contro il 17% dei controlli, e sia gli utilizzatori attuali sia gli ex utilizzatori presentavano una maggiore rigidità aortica.
Uno studio statunitense su 140 sollevatori di pesi esperti ha rilevato una minore funzione di pompa cardiaca negli utilizzatori di steroidi a lungo termine: frazione di eiezione ventricolare sinistra media del 52% contro il 63% nei non utilizzatori (Baggish et al., Circulation 2017). Gli utilizzatori presentavano inoltre una maggiore quantità di placca coronarica.
Ciò che le prove non dimostrano:
- Nessuno studio clinico ha valutato il nebivololo, o qualsiasi altro betabloccante, per la pressione arteriosa o gli esiti cardiaci nelle persone che assumono steroidi anabolizzanti.
- L’assenza di effetti del nebivololo su testosterone e LH è stata misurata in uomini sani che non assumevano steroidi.
- Nessuno studio ha esaminato se il trattamento della pressione arteriosa negli utilizzatori di steroidi modifichi le alterazioni del muscolo cardiaco o della placca coronarica descritte sopra.
Altri farmaci presenti su questo sito che agiscono sulla pressione arteriosa includono telmisartan, idroclorotiazide e spironolattone. La scheda tecnica non ha rilevato interazioni farmacocinetiche tra il nebivololo e idroclorotiazide, spironolattone o furosemide.
Effetti collaterali e rischi
Effetti collaterali comuni
In tre studi di 12 settimane controllati con placebo (1.597 pazienti trattati con nebivololo, 205 con placebo), queste sono state tra le reazioni più frequenti rispetto al placebo (scheda tecnica di Bystolic):
| Reazione | Placebo | 5 mg | 10 mg | 20–40 mg |
|---|---|---|---|---|
| Cefalea | 6% | 9% | 6% | 7% |
| Affaticamento | 1% | 2% | 2% | 5% |
| Capogiri | 2% | 2% | 3% | 4% |
| Nausea | 0% | 1% | 3% | 2% |
| Bradicardia (battito cardiaco lento) | 0% | 0% | 0% | 1% |
L’interruzione del trattamento a causa di effetti collaterali è stata del 2,8% con nebivololo contro il 2,2% con placebo. Le segnalazioni post-marketing includono blocco cardiaco, ipotensione, svenimento, broncospasmo, disfunzione erettile e alterazioni dei test di funzionalità epatica; la loro frequenza non è nota.
Sospensione brusca
La scheda tecnica mette in guardia contro l’interruzione improvvisa del farmaco nelle persone con malattia coronarica. Dopo la sospensione brusca di betabloccanti sono stati segnalati grave peggioramento dell’angina, infarto cardiaco e aritmie ventricolari. La scheda tecnica raccomanda di ridurre gradualmente la dose nell’arco di 1–2 settimane quando possibile.
Mascheramento di ipoglicemia e ipertiroidismo
I betabloccanti possono nascondere segnali di allarme come la tachicardia:
- Ipoglicemia. Possono mascherare i sintomi iniziali e aumentare il rischio di ipoglicemia grave o prolungata, specialmente nelle persone con diabete o a digiuno.
- Tireotossicosi. Possono mascherare una frequenza cardiaca accelerata dovuta a un eccesso di ormoni tiroidei, e una sospensione brusca può scatenare una crisi tireotossica. Questo aspetto è rilevante per chiunque assuma ormoni tiroidei come la T3.
Polmoni e β2-agonisti
La scheda tecnica indica che le persone con malattie broncospastiche, come l’asma, in genere non dovrebbero assumere betabloccanti. La β1-selettività del nebivololo si perde a dosi più elevate e nei metabolizzatori lenti, quando il farmaco blocca anche i recettori β2, gli stessi su cui agiscono farmaci come il salbutamolo e il clenbuterolo. La scheda tecnica segnala che i β-agonisti possono contrastare gli effetti β-bloccanti del nebivololo.
Interazioni
| Farmaco o classe | Effetto (scheda tecnica FDA) |
|---|---|
| Inibitori del CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, chinidina, propafenone) | La fluoxetina ha aumentato l’AUC del d-nebivololo di 8 volte e il picco di 3 volte; può essere necessario ridurre la dose |
| Altri betabloccanti | Non devono essere associati |
| Calcio-antagonisti di tipo verapamil o diltiazem | Eccessivo rallentamento della frequenza cardiaca, riduzione della pressione arteriosa e minore contrattilità; monitorare ECG e pressione arteriosa |
| Digossina | Rischio aggiuntivo di rallentamento della frequenza cardiaca |
| Clonidina, reserpina | Eccessiva riduzione dell’attività simpatica; sospendere il nebivololo diversi giorni prima di scalare gradualmente la clonidina |
| Sildenafil | L’AUC del sildenafil è diminuita del 21% e il picco del 23%; gli effetti sulla pressione arteriosa si sono all’incirca sommati |
| Warfarin, diuretici, ramipril, losartan | Nessuna interazione farmacocinetica significativa |
Per gli inibitori della PDE5, vedi anche sildenafil e tadalafil.
Chi non dovrebbe usarlo
La scheda tecnica controindica il nebivololo nelle persone con:
- bradicardia grave;
- blocco cardiaco di grado superiore al primo;
- shock cardiogeno;
- scompenso cardiaco scompensato;
- sindrome del seno malato, a meno che non sia presente un pacemaker;
- compromissione epatica grave (peggiore di Child-Pugh B);
- ipersensibilità a qualsiasi componente.
Non è stato studiato nell’angina o dopo un infarto cardiaco recente. La sicurezza e l’efficacia nelle persone di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. L’allattamento non è raccomandato. Nelle persone con feocromocitoma, è necessario iniziare prima un trattamento con un α-bloccante.
Sovradosaggio
I segni più comuni di sovradosaggio sono rallentamento della frequenza cardiaca e bassa pressione arteriosa. La maggiore ingestione nota è stata fino a 500 mg; quel paziente ha sviluppato ipotensione, bradicardia, ipoglicemia e insufficienza respiratoria, per poi riprendersi.
Stato legale e antidoping
Negli Stati Uniti, il nebivololo è un farmaco soggetto a prescrizione medica, disponibile come Bystolic e in formulazioni generiche (Drugs@FDA, NDA 021742).
L’Agenzia mondiale antidoping (WADA) elenca il nebivololo per nome nella sezione P1, betabloccanti (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026). I betabloccanti sono proibiti in competizione solo in determinati sport: tiro con l’arco, automobilismo, biliardo, freccette, golf, minigolf, tiro a segno e alcune discipline subacquee. Nel tiro con l’arco, nel tiro a segno e nelle discipline subacquee elencate sono proibiti anche fuori competizione. Tutti i betabloccanti sono classificati come sostanze specificate.
Punti chiave
- Un betabloccante con un effetto vasodilatatore. Il nebivololo blocca i recettori β1 e rilassa inoltre le arterie attraverso la via dell’ossido nitrico, una proprietà che la maggior parte dei betabloccanti non possiede.
- Approvato per l’ipertensione negli Stati Uniti. La dose indicata in scheda tecnica è di 5–40 mg una volta al giorno. Il Regno Unito lo autorizza anche per lo scompenso cardiaco nelle persone di età pari o superiore a 70 anni, sulla base dello studio SENIORS.
- L’emivita dipende dal genotipo. Circa 12 ore per l’isomero attivo nella maggior parte delle persone e circa 19 ore nei metabolizzatori lenti del CYP2D6, ma i metaboliti attivi rendono uniforme l’effetto clinico.
- Meno effetti collaterali metabolici e sessuali in piccoli studi. Non ha ridotto la sensibilità all’insulina né la funzione erettile nei confronti con metoprololo e atenololo, ma si trattava di studi di piccole dimensioni.
- Nessun dato negli utilizzatori di steroidi. L’uso di steroidi anabolizzanti è associato a pressione arteriosa più elevata e ad alterazioni cardiache, ma il nebivololo non è mai stato testato in questo gruppo.
- Non interrompere bruscamente e prestare attenzione al mascheramento dei sintomi. La scheda tecnica avverte dei rischi legati alla sospensione improvvisa in caso di coronaropatia, e i betabloccanti possono nascondere i segni di ipoglicemia e ipertiroidismo.
Fonti
- AbbVie / Allergan. Bystolic (nebivolol) tablets, prescribing information. DailyMed; Drugs@FDA, NDA 021742.
- Food and Drug Administration. Byvalson (nebivolol and valsartan) tablets, NDA 206302. Drugs@FDA.
- Milpharm Ltd. Nebivolol 5 mg tablets, Summary of Product Characteristics (Regno Unito), revisionato nell’aprile 2025. emc.
- National Center for Biotechnology Information. Nebivolol, PubChem CID 71301. PubChem.
- Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Brett SE, et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO-dependent mechanism. J Pharmacol Exp Ther. 1995;274(3):1067–1071. PubMed.
- Weiss RJ, Weber MA, Carr AA, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled parallel-group study to assess the efficacy and safety of nebivolol, a novel beta-blocker, in patients with mild to moderate hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9(9):667–676. PubMed.
- Van Bortel LM, Fici F, Mascagni F. Efficacy and tolerability of nebivolol compared with other antihypertensive drugs: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):35–44. PubMed.
- Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005;26(3):215–225. PubMed.
- Ayers K, Byrne LM, DeMatteo A, Brown NJ. Differential effects of nebivolol and metoprolol on insulin sensitivity and plasminogen activator inhibitor in the metabolic syndrome. Hypertension. 2012;59(4):893–898. PubMed.
- Boydak B, Nalbantgil S, Fici F, et al. A randomised comparison of the effects of nebivolol and atenolol with and without chlorthalidone on the sexual function of hypertensive men. Clin Drug Investig. 2005;25(6):409–416. PubMed.
- Brixius K, Middeke M, Lichtenthal A, et al. Nitric oxide, erectile dysfunction and beta-blocker treatment (MR NOED study): benefit of nebivolol versus metoprolol in hypertensive men. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007;34(4):327–331. PubMed.
- Rasmussen JJ, Schou M, Madsen PL, et al. Increased blood pressure and aortic stiffness among abusers of anabolic androgenic steroids: potential effect of suppressed natriuretic peptides in plasma? J Hypertens. 2018;36(2):277–285. PubMed.
- Baggish AL, Weiner RB, Kanayama G, et al. Cardiovascular toxicity of illicit anabolic-androgenic steroid use. Circulation. 2017;135(21):1991–2002. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List, P1 Beta-blockers. Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026.