L’estradiolo valerato è l’estradiolo, il principale estrogeno umano, legato a un estere dell’acido valerico (pentanoato). In un’iniezione oleosa l’estere rallenta il rilascio dal muscolo, per cui una singola iniezione innalza i livelli di estrogeni per circa una settimana. Negli Stati Uniti è venduto come iniezione intramuscolare con il marchio Delestrogen e come farmaci generici, nonché come componente del contraccettivo orale Natazia.
L’iniezione è approvata dalla FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) per i sintomi della menopausa, per il basso livello di estrogeni causato da ipogonadismo, castrazione o insufficienza ovarica, e per il trattamento palliativo del carcinoma prostatico avanzato. È inoltre uno dei due esteri iniettabili utilizzati nella terapia ormonale femminilizzante di affermazione di genere, ambito in cui recenti studi di cohorte suggeriscono che le dosi indicate nelle linee guida siano più elevate di quanto necessario per la maggior parte delle persone trattate. Non è uno steroide anabolizzante, non è una sostanza controllata e riporta l’avvertenza in riquadro (boxed warning) di classe prevista per gli estrogeni.
Questa pagina riassume ciò che riportano la scheda tecnica della FDA, gli studi di farmacocinetica e le coorti cliniche. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe del farmaco | Estrogeno (estere del 17β-estradiolo) |
| Marchio / approvazione | Delestrogen, NDA 009402 (prima approvazione nel 1954); iniezioni generiche; orale in Natazia (NDA 022252, 2010) |
| Via di somministrazione | Iniezione intramuscolare (glutea profonda) in olio; compressa orale in Natazia |
| Concentrazioni | 10, 20 e 40 mg/mL in olio di sesamo o di ricino |
| Dose indicata in etichetta | 10–20 mg ogni 4 settimane (menopausa, ipoestrogenismo); 30 mg o più ogni 1–2 settimane (carcinoma prostatico) |
| Emivita | Non indicata in etichetta; dopo 5 mg IM, i livelli raggiungono il picco in ≈2 giorni e restano elevati per 7–8 giorni |
| Contenuto di estradiolo | ≈76% del peso dell’estere (10 mg di estere ≈ 7,6 mg di estradiolo) |
| Stato negli USA | Farmaco con obbligo di prescrizione; non è una sostanza controllata |
| Stato WADA | Non incluso nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 |
Che cos’è
Dal punto di vista chimico, l’estradiolo valerato è estradiolo 17-pentanoato: formula C₂₃H₃₂O₃, peso molecolare 356,5 g/mol (PubChem). L’estradiolo da solo pesa 272,4 g/mol (PubChem). L’estere costituisce quindi circa il 24% del peso, e ogni 10 mg di estradiolo valerato forniscono circa 7,6 mg di estradiolo.
L’estere di per sé non ha attività ormonale. Somministrato per via endovenosa, l’estradiolo valerato viene scisso dagli enzimi in 17β-estradiolo e acido valerico, e l’estradiolo viene poi gestito come quello prodotto dall’organismo (Düsterberg et al., Horm Res 1985). Una volta rilasciato, l’estradiolo si lega ai due recettori degli estrogeni nei tessuti bersaglio. Esercita inoltre un feedback sull’ipofisi riducendo LH e FSH, gli ormoni che stimolano le ovaie e i testicoli (scheda tecnica di Delestrogen).
I prodotti con etichetta statunitense sono disponibili in tre concentrazioni, ciascuna in un flaconcino multidose da 5 mL:
| Concentrazione | Veicolo oleoso | Altri componenti |
|---|---|---|
| 10 mg/mL | Olio di sesamo (915 mg) | Clorobutanolo 5 mg (conservante) |
| 20 mg/mL | Olio di ricino (730 mg) | Benzil benzoato 224 mg; alcol benzilico 20 mg |
| 40 mg/mL | Olio di ricino (522 mg) | Benzil benzoato 447 mg; alcol benzilico 20 mg |
La concentrazione da 40 mg/mL di Delestrogen è ora elencata come fuori commercio presso la FDA, con una determinazione nel Federal Register secondo cui non è stata ritirata per motivi di sicurezza o efficacia; i flaconcini generici da 40 mg/mL restano approvati (Drugs@FDA, NDA 009402).
L’archivio dispone di pagine separate per l’estradiolo cipionato, l’estere iniettabile a durata d’azione più lunga, e per l’estradiolo topico.
Farmacocinetica
La scheda tecnica indica soltanto che una singola iniezione intramuscolare di estradiolo valerato o cipionato «viene assorbita nell’arco di diverse settimane», e non riporta alcuna emivita. L’estradiolo viene metabolizzato principalmente nel fegato, in parte dal CYP3A4, in estrone ed estriolo, ed è escreto nelle urine sotto forma di coniugati solfati e glucuronidi.
I dati di confronto diretto più chiari provengono da uno studio del 1980 che ha somministrato una singola dose IM da 5 mg di uno di tre esteri dell’estradiolo in olio di arachidi a donne i cui ormoni ovarici endogeni erano soppressi da un contraccettivo orale (Oriowo et al., Contraception 1980):
| Estere (n) | Tempo al picco di estradiolo | Durata dei livelli elevati | Altezza del picco |
|---|---|---|---|
| Benzoato (10) | ≈2 giorni | 4–5 giorni | Più alto del cipionato |
| Valerato (9) | ≈2 giorni | 7–8 giorni | Più alto del cipionato |
| Cipionato (10) | ≈4 giorni | ≈11 giorni | Il più basso |
Nessuna partecipante presentava livelli elevati di estradiolo o estrone due settimane dopo ciascuno dei tre esteri. Gli autori hanno concluso che il valerato offriva il profilo più prevedibile. In pratica ciò significa un picco più rapido e più alto e una coda più breve rispetto al cipionato alla stessa dose.
La via di somministrazione conta molto:
- Iniezione. Il metabolismo dell’estradiolo rilasciato è risultato identico dopo somministrazione EV e IM (Düsterberg et al., Horm Res 1985).
- Orale. L’estradiolo valerato per via orale subisce un esteso metabolismo di primo passaggio nel fegato, per cui gran parte circola come estrone ed estrone solfato anziché come estradiolo. L’assunzione orale giornaliera non ha causato accumulo (stesso studio; scheda tecnica di Delestrogen).
Uso medico approvato
Iniezione (Delestrogen e generici)
La scheda tecnica elenca quattro indicazioni e relative dosi (scheda tecnica di Delestrogen):
| Indicazione | Dose abituale indicata in etichetta |
|---|---|
| Vampate di calore della menopausa da moderate a gravi | 10–20 mg ogni 4 settimane |
| Atrofia vulvare e vaginale della menopausa da moderata a grave | 10–20 mg ogni 4 settimane (i prodotti vaginali topici dovrebbero essere presi in considerazione se questo è l’unico sintomo) |
| Ipoestrogenismo da ipogonadismo, castrazione o insufficienza ovarica primaria | 10–20 mg ogni 4 settimane |
| Carcinoma prostatico avanzato androgeno-dipendente (solo palliazione) | 30 mg o più ogni 1–2 settimane |
La scheda tecnica aggiunge diverse condizioni d’uso:
- Iniziare con la dose più bassa; la dose minima efficace non è stata determinata per nessuna indicazione.
- Le donne con utero dovrebbero ricevere anche un progestinico per ridurre il rischio di carcinoma endometriale.
- Provare a ridurre gradualmente o interrompere il trattamento ogni 3–6 mesi per i sintomi della menopausa.
- Basare il dosaggio sulla risposta clinica, non sui livelli sierici di estradiolo o FSH.
Orale (Natazia)
Natazia combina l’estradiolo valerato con il progestinico dienogest in una confezione di compresse contraccettive orali. È approvato per prevenire la gravidanza e per trattare il sanguinamento mestruale abbondante nelle donne che scelgono un contraccettivo orale. Nei suoi due studi registrativi, l’indice di Pearl (gravidanze per 100 anni-donna) è stato di 1,64 in Nord America e di 1,04 in Europa (scheda tecnica di Natazia).
Cosa mostra la ricerca
Contraccezione iniettabile mensile
Al di fuori degli Stati Uniti, 5 mg di estradiolo valerato vengono combinati con 50 mg di noretisterone enantato in un’iniezione contraccettiva mensile. Uno studio di fase III della durata di tre anni ha seguito 931 donne in cinque paesi dell’America Latina per 15.787 mesi-donna (von Kesseru et al., Contraception 1994):
| Esito | Risultato |
|---|---|
| Gravidanze | 1 (0,08 per 100 anni-donna) |
| Amenorrea | 2,8% dei cicli |
| Aumento di peso oltre 2 kg | 36,8% delle donne |
| Prosecuzione a 12 / 24 / 36 mesi | 64,7% / 31,0% / 20,4% |
Una revisione Cochrane di 12 studi randomizzati ha rilevato che questa combinazione ha causato un minor numero complessivo di interruzioni e un sanguinamento più regolare rispetto all’altro iniettabile mensile commercializzato (medrossiprogesterone acetato più estradiolo cipionato), sebbene non in tutti gli studi (Gallo et al., Cochrane 2013).
Terapia ormonale di affermazione di genere
La linea guida del 2017 dell’Endocrine Society indica l’estradiolo valerato o cipionato per via parenterale a 5–30 mg IM ogni 2 settimane oppure 2–10 mg IM a settimana. Fissa come obiettivo livelli di estradiolo di 100–200 pg/mL e di testosterone inferiori a 50 ng/dL (Hembree et al., JCEM 2017, come riassunto da Rothman et al., Transgend Health 2024 e Kanin et al., J Endocr Soc 2025). Non esiste alcuno studio randomizzato di individuazione della dose per l’estradiolo iniettabile. I dati provengono da coorti retrospettive e rilevano costantemente che dosi nella fascia bassa di quell’intervallo sono sufficienti.
| Studio | Disegno e n | Dose | Risultato principale |
|---|---|---|---|
| Kanin et al., 2025 | Retrospettivo, 29 pazienti mai trattate prima (28 con valerato) | Media di 4,3 mg/settimana all’inizio, 3,7 mg/settimana alla fine | Il primo estradiolo in corso di trattamento è stato in media di 347 pg/mL; solo il 21% rientrava nell’obiettivo di 100–200 pg/mL. Tutte hanno raggiunto un testosterone inferiore a 50 ng/dL. |
| Misakian et al., 2025 | Retrospettivo multicentrico, 357 pazienti (valerato o cipionato) | Mediana di 4 mg/settimana | Estradiolo mediano di 232 pg/mL. Testosterone inferiore a 50 ng/dL nell’82,6%, con o senza un antiandrogeno. |
| Krikorian et al., 2026 | Retrospettivo, 459 pazienti per protocollo | 3 o 4 mg/settimana di valerato | Estradiolo di 100–357 pg/mL nel 78,3% (3 mg) e nel 76,0% (4 mg). Testosterone inferiore a 50 ng/dL nell’83,6% e nel 90,0%. |
Una scoping review condotta da endocrinologi che seguono questa popolazione ha concluso che le dosi iniziali indicate nelle linee guida producono verosimilmente livelli sovrafisiologici di estradiolo per gran parte del ciclo di iniezione. Ha suggerito di iniziare con 5 mg a settimana o meno, per iniezione IM o sottocutanea, e di procedere con un aumento graduale della dose (titolazione) in base ai livelli (Rothman et al., Endocr Pract 2024). In una coorte della Mayo Clinic di 130 pazienti in terapia con estradiolo iniettabile, il dosaggio sottocutaneo (mediana 3,75 mg/settimana) e quello intramuscolare (mediana 4 mg/settimana) hanno dato livelli di estradiolo e testosterone che non differivano in modo significativo (Herndon et al., Endocr Pract 2023). L’uso sottocutaneo non è descritto nella scheda tecnica statunitense.
Questi studi mostrano anche l’aspetto più rilevante per gli uomini: l’estradiolo da solo, attraverso il feedback sull’ipofisi, ha soppresso il testosterone al di sotto di 50 ng/dL nella maggior parte delle persone a una dose mediana di circa 4 mg a settimana.
Effetti collaterali e rischi
Avvertenza in riquadro (boxed warning)
L’iniezione riporta l’avvertenza in riquadro condivisa dai prodotti a base di estrogeni (scheda tecnica di Delestrogen):
- Carcinoma endometriale. Gli estrogeni non bilanciati da progestinici aumentano il rischio nelle donne con utero.
- Malattie cardiovascolari, carcinoma mammario e demenza. Gli estrogeni con o senza progestinici non devono essere usati per prevenire le malattie cardiovascolari. L’avvertenza si basa sugli studi della Women’s Health Initiative (WHI) condotti con estrogeni coniugati orali, non sull’estradiolo valerato stesso, ma la scheda tecnica precisa che i rischi devono essere considerati simili anche per gli altri estrogeni.
La scheda tecnica riproduce i risultati dello studio WHI con estrogeno più progestinico in 16.608 donne in postmenopausa seguite per 5,2 anni:
| Evento | Rischio relativo (IC 95%) | Placebo, per 10.000 anni-donna | Ormoni, per 10.000 anni-donna |
|---|---|---|---|
| Eventi di cardiopatia coronarica | 1,29 (1,02–1,63) | 30 | 37 |
| Ictus | 1,41 (1,07–1,85) | 21 | 29 |
| Embolia polmonare | 2,13 (1,39–3,25) | 8 | 16 |
| Trombosi venosa profonda | 2,07 (1,49–2,87) | 13 | 26 |
| Carcinoma mammario invasivo | 1,26 (1,00–1,59) | 30 | 38 |
| Frattura dell’anca | 0,66 (0,45–0,98) | 15 | 10 |
Nel sottostudio WHI sulla memoria condotto in donne di età pari o superiore a 65 anni, una probabile demenza è stata diagnosticata in 45 casi contro 22 per 10.000 anni-donna (RR 2,05; IC 95% 1,21–3,48).
Carcinoma endometriale
Gli estrogeni non bilanciati aumentano il rischio di carcinoma endometriale di circa 2–12 volte, e di 15–24 volte con un uso per 5–10 anni o più. Il rischio persiste per almeno 8–15 anni dopo l’interruzione. L’aggiunta di un progestinico riduce il tasso di iperplasia endometriale, un possibile precursore.
Trombi (coaguli di sangue)
Gli estrogeni aumentano i fattori della coagulazione e riducono l’antitrombina. La scheda tecnica consiglia di interrompere gli estrogeni almeno 4–6 settimane prima di un intervento chirurgico associato a rischio di trombi o durante un’immobilizzazione prolungata, ove fattibile.
I dati nelle donne transgender sono osservazionali e non specifici per l’estere valerato:
- Una metanalisi ha stimato il tromboembolismo venoso a 2,3 per 1000 anni-persona (IC 95% 0,8–6,9), con un’elevata eterogeneità tra gli studi (Khan et al., Clin Chem 2019).
- In una coorte di Kaiser Permanente di 2842 persone transfemminili, il rischio in eccesso a 8 anni di tromboembolismo venoso è stato di 16,7 per 1000 persone rispetto agli uomini cisgender (IC 95% 6,4–27,5) (Getahun et al., Ann Intern Med 2018).
Uso negli uomini ad alte dosi
Per il carcinoma prostatico la scheda tecnica osserva che forti dosi di estrogeni (5 mg di estrogeni coniugati al giorno) hanno aumentato i casi di infarto miocardico non fatale, embolia polmonare e tromboflebite in un ampio studio condotto sugli uomini. Tensione e ingrossamento mammario, ritenzione idrica e variazioni della libido sono elencati tra le reazioni avverse. Gli estrogeni sopprimono inoltre LH e FSH e, con essi, la produzione endogena di testosterone.
Altri rischi riportati in scheda tecnica
- Malattie della colecisti: un rischio da 2 a 4 volte superiore di malattie della colecisti che richiedono un intervento chirurgico nelle donne in postmenopausa.
- Trigliceridi: gli estrogeni possono aumentare i trigliceridi, il che nelle persone con ipertrigliceridemia preesistente può portare a pancreatite.
- Fegato: controindicato nelle malattie epatiche; cautela in caso di anamnesi di ittero colestatico.
- Pressione arteriosa, ritenzione idrica e tolleranza al glucosio devono essere monitorate.
- Vista: è stata segnalata trombosi vascolare retinica.
- Tiroide: gli estrogeni aumentano la globulina legante la tiroxina, per cui chi assume terapia sostitutiva tiroidea può aver bisogno di una dose più alta.
Chi non dovrebbe usarlo
La scheda tecnica controindica l’uso nelle persone con:
- sanguinamento genitale anomalo non diagnosticato;
- carcinoma mammario accertato, sospetto o pregresso, o altro tumore estrogeno-dipendente;
- trombosi venosa profonda o embolia polmonare in atto o pregressa;
- ictus o infarto miocardico nell’ultimo anno circa;
- disfunzione o malattia epatica;
- gravidanza accertata o sospetta.
Interazioni
Gli estrogeni sono in parte metabolizzati dal CYP3A4. Gli induttori come l’iperico (erba di San Giovanni), il fenobarbital, la carbamazepina e la rifampicina possono ridurre i livelli di estrogeni. Gli inibitori come l’eritromicina, la claritromicina, il ketoconazolo, l’itraconazolo, il ritonavir e il succo di pompelmo possono aumentarli.
Per Natazia, l’avvertenza in riquadro riguarda il fumo di sigaretta: i contraccettivi orali combinati non devono essere usati dalle donne di età superiore a 35 anni che fumano, a causa del rischio di gravi eventi cardiovascolari (scheda tecnica di Natazia).
Stato legale e uso al di fuori della medicina
L’estradiolo valerato è un farmaco soggetto a prescrizione medica negli Stati Uniti. L’estradiolo non compare nella lista degli steroidi anabolizzanti di tabella III (Schedule III) della DEA (l’agenzia antidroga statunitense) (21 CFR 1308.13), e gli estrogeni non sono nominati nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 della WADA. La classe S4 dell’Agenzia mondiale antidoping (WADA) vieta le sostanze che bloccano gli estrogeni, come gli inibitori dell’aromatasi e i SERM, non gli estrogeni stessi.
I prodotti ottenuti senza prescrizione non sono regolamentati per dosaggio, sterilità o identità.
Punti chiave
- Estradiolo con un estere a durata da breve a media. Circa il 76% dei milligrammi dichiarati in etichetta è costituito da estradiolo. Dopo un’iniezione IM da 5 mg, i livelli raggiungono il picco in circa 2 giorni e restano elevati per circa una settimana, meno a lungo rispetto al cipionato.
- Approvato per menopausa, ipoestrogenismo e carcinoma prostatico. La dose abituale indicata in etichetta è di 10–20 mg ogni 4 settimane per le donne e di 30 mg o più ogni 1–2 settimane per la palliazione del carcinoma prostatico.
- Dosi più basse rispetto alle linee guida sono spesso sufficienti nelle cure di affermazione di genere. Le coorti mostrano che circa 3–4 mg a settimana permettono di raggiungere i livelli target di estradiolo nella maggior parte delle persone trattate e sopprimono il testosterone al di sotto di 50 ng/dL in circa l’80–90% dei casi.
- Si applica l’avvertenza in riquadro di classe. Carcinoma endometriale con estrogeni non bilanciati, oltre a ictus, trombi, carcinoma mammario e demenza emersi dagli studi WHI sugli estrogeni orali.
- Sopprime fortemente il testosterone negli uomini. Il feedback degli estrogeni sull’ipofisi riduce LH, FSH e il testosterone prodotto dall’organismo.
- Non inserito nelle tabelle delle sostanze controllate e non incluso nella lista WADA. È un farmaco soggetto a prescrizione, non uno steroide anabolizzante controllato.
Fonti
- Par Health / Endo. Delestrogen (estradiol valerate injection, USP) prescribing information, rivisto 05/2024. DailyMed; Drugs@FDA, NDA 009402.
- Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Natazia (estradiol valerate and estradiol valerate/dienogest) tablets prescribing information, NDA 022252. DailyMed; Drugs@FDA.
- National Center for Biotechnology Information. Estradiol valerate, PubChem CID 13791. PubChem.
- National Center for Biotechnology Information. Estradiol, PubChem CID 5757. PubChem.
- Oriowo MA, Landgren BM, Stenström B, Diczfalusy E. A comparison of the pharmacokinetic properties of three estradiol esters. Contraception. 1980;21(4):415–424. PubMed.
- Düsterberg B, Schmidt-Gollwitzer M, Hümpel M. Pharmacokinetics and biotransformation of estradiol valerate in ovariectomized women. Horm Res. 1985;21(3):145–154. PubMed.
- von Kesseru E, Aydinlik S, Etchepareborda JJ. Multicentred, phase III clinical trial of norethisterone enanthate 50 mg plus estradiol valerate 5 mg as a monthly injectable contraceptive; final three-year report. Contraception. 1994;50(4):329–337. PubMed.
- Gallo MF, Grimes DA, Lopez LM, et al. Combination injectable contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(3):CD004568. PubMed.
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- Rothman MS, Ariel D, Kelley C, et al. The use of injectable estradiol in transgender and gender diverse adults: a scoping review of dose and serum estradiol levels. Endocr Pract. 2024;30(9):870–878. PubMed.
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- Misakian AL, Ariel D, Sullivan EA, et al. Injectable estradiol monotherapy effectively suppresses testosterone in gender-affirming hormone therapy. Endocr Pract. 2025;31(11):1462–1469. PubMed.
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- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA.