Il clomifene citrato, venduto come Clomid e come generico, è un farmaco orale per la fertilità. È un modulatore selettivo dei recettori degli estrogeni (SERM): un composto non steroideo che blocca i recettori degli estrogeni in alcuni tessuti e li attiva in altri. La FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) lo ha approvato per la prima volta nel 1967 (Drugs@FDA), e il suo unico uso indicato in etichetta è l’induzione dell’ovulazione nelle donne che desiderano una gravidanza.

Negli uomini i medici lo usano off-label per aumentare il testosterone senza bloccare la produzione di spermatozoi, e chi usa steroidi anabolizzanti lo assume come «terapia post-ciclo» (PCT). Il fatto più importante per questo pubblico: l’etichetta afferma che non esistono studi adeguati e ben controllati che dimostrino che il clomifene tratti l’infertilità maschile, e non abbiamo trovato alcuno studio randomizzato sul suo uso per il recupero dopo l’uso di steroidi.

Questa pagina riassume ciò che riportano l’etichetta della FDA, gli studi clinici e gli studi osservazionali. Ha scopo esclusivamente educativo e non è un parere medico.

Proprietà	Dettaglio
Classe del farmaco	Modulatore selettivo dei recettori degli estrogeni (SERM) non steroideo
Marchi / approvazione	Clomid, NDA 016131, approvato il 1° febbraio 1967 (quella NDA è ora sospesa); Clomid (Cosette, ANDA 075528), Milophene e generici
Via e dosaggio	Compressa orale, 50 mg di clomifene citrato
Dose indicata in etichetta	50 mg/die per 5 giorni; 100 mg/die per 5 giorni se non c’è ovulazione; non più di circa 6 cicli
Composizione	Miscela di due isomeri: zuclomifene (cis, 30–50%) ed enclomifene (trans)
Emivita	Nessun valore unico in etichetta; lo zuclomifene resta rilevabile nel sangue per oltre un mese dopo una dose; le revisioni citano ≈5 giorni
Uso negli uomini	Off-label (ipogonadismo, infertilità maschile, recupero dopo gli steroidi)
Stato negli Stati Uniti	Solo con prescrizione (Rx)
Stato WADA	Proibito in ogni momento (classe S4.2, sostanze antiestrogeniche)

Che cos’è

Il clomifene è un trifeniletilene, della stessa famiglia chimica del tamoxifene (Nolvadex). La base libera ha formula C₂₆H₂₈ClNO e peso molecolare di 406,0 g/mol (PubChem). La compressa contiene il sale citrato, con peso molecolare di 598,1 g/mol, quindi una compressa da 50 mg contiene circa 34 mg di clomifene base (etichetta FDA).

Non è una singola molecola. L’etichetta lo descrive come una miscela di due isomeri geometrici:

Isomero	Quota della compressa	Cosa riportano l’etichetta e gli studi
Zuclomifene (cis)	30–50%	Emivita più lunga; rilevabile per oltre un mese dopo una dose; alcuni dati suggeriscono un’attività più simile a quella degli estrogeni
Enclomifene (trans)	Il resto (50–70%)	Eliminato molto più rapidamente; studiato anche da solo come farmaco per gli uomini (vedi enclomifene)

Come agisce

Normalmente gli estrogeni agiscono su ipotalamo e ipofisi per frenare il rilascio delle gonadotropine LH (ormone luteinizzante) e FSH (ormone follicolo-stimolante). Il clomifene compete con gli estrogeni per i loro recettori in queste aree. Il cervello interpreta questo come un basso livello di estrogeni e aumenta la produzione di LH e FSH (etichetta FDA).

Nelle donne, un FSH più alto spinge un follicolo a maturare, il che porta all’ovulazione.
Negli uomini, un LH più alto dice ai testicoli di produrre più testosterone, e un FSH più alto sostiene la produzione di spermatozoi. A differenza della terapia con testosterone, questo non sopprime l’asse ormonale dell’organismo (Wu e Sung, Pharmaceuticals 2024).

L’etichetta afferma che il clomifene non ha effetti progestinici, androgenici o antiandrogenici evidenti. Negli uomini, quindi, qualsiasi aumento del testosterone deriva dai testicoli stimolati a produrne di più.

Farmacocinetica

L’etichetta riporta che il clomifene viene ben assorbito per via orale ed escreto soprattutto con le feci. Nei primi studi con il farmaco radiomarcato, circa il 50% di una dose orale è stato recuperato nelle urine e nelle feci entro 5 giorni, e una parte del marcatore era ancora presente nelle feci 6 settimane dopo. L’etichetta suggerisce che lo zuclomifene possa essere riciclato attraverso fegato e intestino o accumulato nei tessuti.

Uno studio a dose singola su 24 donne sane (50 mg) ha rilevato che l’isomero zuclomifene raggiungeva il picco più tardi ed era eliminato molto più lentamente dell’enclomifene, con livelli misurabili fino a 1 mese dopo (Mikkelson et al., Fertil Steril 1986). Un secondo studio su 9 donne con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) ha riportato questi valori dopo una dose da 50 mg (Ghobadi et al., J Clin Pharmacol 2009):

Parametro	Zuclomifene	Enclomifene
Picco (Cmax)	15 ng/mL	15 ng/mL
Tempo al picco	7 h	3 h
Esposizione totale (AUC)	1.289 ng·h/mL (su 456 h)	65 ng·h/mL (su 72 h)

Gli autori non hanno potuto calcolare un’emivita convenzionale perché la fase terminale era molto piatta e con una lunga coda. Le revisioni citano spesso un’emivita di circa 5 giorni (Wu e Sung, Pharmaceuticals 2024), ma quel numero nasconde la grande differenza tra i due isomeri.

Lo zuclomifene si accumula negli uomini

Poiché lo zuclomifene viene eliminato così lentamente, si accumula con la somministrazione giornaliera. In 15 uomini ipogonadici che assumevano 25 mg/die per almeno 6 settimane, i livelli ematici mediani erano 44,0 ng/mL per lo zuclomifene contro 2,2 ng/mL per l’enclomifene, un rapporto di circa 20:1 (Helo et al., BJU Int 2017).

In uno studio antidoping, 12 uomini sani hanno assunto 50 mg/die per 30 giorni. Le urine sono state raccolte fino al giorno 261, e la finestra in cui lo zuclomifene poteva ancora essere rilevato andava da 121 a più di 261 giorni (Miller et al., JCEM 2019).

Uso medico approvato

L’etichetta approva il clomifene per la disfunzione ovulatoria nelle donne che desiderano una gravidanza, dopo aver escluso o trattato altre cause di infertilità. Le donne con maggiore probabilità di rispondere includono quelle con PCOS e alcune forme di amenorrea (assenza di mestruazioni).

Fase	Schema indicato in etichetta
Primo ciclo di trattamento	50 mg una volta al giorno per 5 giorni
Se non c’è ovulazione	100 mg una volta al giorno per 5 giorni, a partire da 30 giorni dopo il ciclo precedente
Massimo	Non è raccomandato aumentare la dose o la durata oltre 100 mg/die per 5 giorni
Durata totale	Interrompere e rivalutare dopo 3 cicli di trattamento senza ovulazione; la terapia a lungo termine non è raccomandata oltre circa 6 cicli

L’ovulazione di solito segue 5–10 giorni dopo un ciclo di trattamento. Negli studi clinici alla base dell’etichetta, circa il 30% delle 7.578 donne trattate è rimasto incinta, e il 7,98% delle gravidanze riportate era multiplo (il 6,9% gemellare).

L’etichetta include anche una dichiarazione diretta sugli uomini: «There are no adequate or well-controlled studies that demonstrate the effectiveness of clomiphene citrate in the treatment of male infertility.»

Cosa mostra la ricerca

Induzione dell’ovulazione nella PCOS

Quando questo studio è stato condotto, il clomifene era il farmaco di prima linea per l’infertilità nella PCOS. Lo studio in doppio cieco ha randomizzato 750 donne con PCOS a letrozolo o clomifene per un massimo di cinque cicli (Legro et al., NEJM 2014):

Esito	Clomifene	Letrozolo
Nati vivi cumulativi	19,1%	27,5% (rapporto tra tassi 1,44, IC 95% 1,10–1,87)
Ovulazione per ciclo di trattamento	48,3%	61,7%
Gravidanza gemellare	7,4%	3,4% (non significativo)
Perdita di gravidanza	29,1%	31,8% (non significativo)

Le vampate di calore erano più frequenti con il clomifene; stanchezza e capogiri erano più frequenti con il letrozolo.

Basso testosterone negli uomini (off-label)

La maggior parte dei dati negli uomini proviene da piccoli studi e da revisioni retrospettive di ambulatori. Mostrano in modo costante che il clomifene aumenta LH, FSH e testosterone negli uomini i cui testicoli funzionano ancora. Le dosi negli studi randomizzati andavano da 50 mg tre volte a settimana a 25–50 mg al giorno (Hohl et al., Arch Endocrinol Metab 2025).

Studio	Disegno e n	Risultato principale
Huijben et al., Andrology 2022	Meta-analisi di 19 studi (4 RCT, 15 osservazionali), 1.642 uomini	Testosterone, testosterone libero, LH, FSH, SHBG (globulina legante gli ormoni sessuali) ed estradiolo sono tutti aumentati; effetti collaterali in meno del 10%; nessun evento avverso grave riportato
Hohl et al., Arch Endocrinol Metab 2025	Meta-analisi di 10 RCT, 819 uomini (clomifene o enclomifene)	Rispetto al placebo: testosterone +274 ng/dL (IC 95% 192–356), LH +4,7 UI/L, FSH +4,6 UI/L; testosterone non diverso rispetto al gel di testosterone
Constantinou et al., Eur J Clin Pharmacol 2026	Meta-analisi di 11 studi, 1.512 uomini, clomifene contro terapia con testosterone	Nessuna differenza complessiva nel testosterone rispetto al gel di testosterone; uno studio sul testosterone iniettabile ha raggiunto livelli più alti; i punteggi della libido erano più bassi con il clomifene
Moskovic et al., BJU Int 2012	Retrospettivo, 46 uomini trattati per più di 12 mesi	Testosterone 228 ng/dL al basale; 612 ng/dL a 1 anno, 582 ng/dL a 3 anni
Krzastek et al., J Urol 2019	Retrospettivo, 400 uomini (120 trattati per più di 3 anni)	Nel gruppo trattato per più di 3 anni, l’88% ha raggiunto un testosterone normale, il 77% ha riferito sintomi migliori, l’8% ha riferito effetti collaterali

Le meta-analisi segnalano un’elevata eterogeneità, un follow-up breve (2–30 settimane nell’analisi degli RCT) e una grande quota di dati osservazionali. Mostrano che il clomifene aumenta i livelli ormonali; non mostrano esiti a lungo termine come fratture, eventi cardiaci o funzione muscolare.

Infertilità maschile

Le prove sono contrastanti. Uno studio controllato con placebo del 1988 ha randomizzato 23 uomini con bassa conta spermatica a clomifene 25 mg/die o placebo per 12 mesi. Gli ormoni sono aumentati con il clomifene, ma la qualità del liquido seminale non è cambiata e i tassi di gravidanza erano 9,1% contro 44,4% (non significativo). Gli autori hanno concluso che il clomifene non era utile per l’infertilità maschile (Sokol et al., Fertil Steril 1988).

Una meta-analisi successiva ha riunito 11 RCT su clomifene o tamoxifene in uomini con infertilità inspiegata (Chua et al., Andrology 2013):

tasso di gravidanza: OR 2,42 (IC 95% 1,47–3,94) rispetto al controllo;
concentrazione e motilità degli spermatozoi: aumenti modesti;
eventi avversi: nessuna differenza significativa rispetto al controllo.

Poiché i due farmaci sono stati riuniti, questo non isola l’effetto del solo clomifene.

Recupero dopo l’uso di steroidi anabolizzanti (PCT)

È l’uso più rilevante per chi usa steroidi, ed è quello con le prove più deboli.

Una revisione del 2014 si proponeva di essere una meta-analisi del trattamento dell’ipogonadismo indotto da steroidi anabolizzanti, ma nessuno studio di qualità soddisfaceva i criteri di inclusione (Rahnema et al., Fertil Steril 2014).
I migliori dati disponibili sono retrospettivi. Una coorte bicentrica ha seguito 79 uomini che avevano usato steroidi per 6 mesi o meno e avevano ormoni e liquido seminale normali prima dell’uso (İbis et al., BJU Int 2026). Gli uomini hanno scelto nessun trattamento, clomifene 25 mg/die, oppure clomifene più hCG.

Gruppo	Spermiogramma normale a 12 mesi
Nessun trattamento	58,6%
Solo clomifene	69,2%
Clomifene + hCG	87,5%

Entrambi i gruppi trattati hanno normalizzato gli ormoni più rapidamente, ma gli ormoni si erano normalizzati in tutti e tre i gruppi entro il mese 6, compresi gli uomini non trattati. Il trattamento non era randomizzato, quindi i gruppi potrebbero differire per altri aspetti.

A proposito di «il Clomid ripristina il testosterone naturale dopo un ciclo». Il clomifene aumenta effettivamente LH e testosterone negli uomini il cui asse ormonale può rispondere. Ma non abbiamo trovato alcuno studio randomizzato sul suo uso dopo gli steroidi, e nell’unica coorte comparativa anche gli uomini non trattati si sono ripresi dal punto di vista ormonale entro 6 mesi. Non è noto se il clomifene modifichi gli esiti a lungo termine o se aiuti dopo un uso di steroidi più lungo o più intenso.

Testosterone in uomini sani

In 12 atleti amatoriali sani, 50 mg/die per 30 giorni hanno aumentato il testosterone medio del 146%, l’LH del 177% e l’FSH del 170% rispetto al basale (Miller et al., JCEM 2019). Questo studio in aperto, a braccio singolo, era stato concepito per il rilevamento antidoping; non ha misurato muscoli o prestazioni.

Effetti collaterali e rischi

Frequenze dall’etichetta (donne)

L’etichetta riporta questi eventi avversi in più dell’1% di 8.029 donne negli studi clinici:

Evento avverso	Frequenza
Ingrossamento ovarico	13,6%
Vampate di calore	10,4%
Fastidio addominale o pelvico, gonfiore	5,5%
Nausea e vomito	2,2%
Fastidio al seno	2,1%
Sintomi visivi	1,5%
Mal di testa	1,3%
Sanguinamento uterino anomalo	1,3%

Disturbi visivi

L’etichetta avverte di visione offuscata, macchie o lampi (scotomi scintillanti) e postimmagini prolungate. Aumentano con la dose totale e con la durata. Di solito sono reversibili, ma sono stati riportati casi prolungati, e l’etichetta dice che possono essere irreversibili, soprattutto a dosi più alte o con un uso più lungo. Chiunque abbia sintomi visivi dovrebbe interrompere il farmaco e sottoporsi a una visita oculistica completa. Negli uomini trattati per più di 3 anni nella serie di Krzastek, 3 su 120 hanno riferito visione offuscata.

Estradiolo e ginecomastia negli uomini

Poiché il clomifene aumenta l’LH, i testicoli producono più testosterone, e una quota maggiore viene convertita in estradiolo. Nello studio di Helo, l’estradiolo mediano è raddoppiato da 17,0 a 34,0 pg/mL (Helo et al., BJU Int 2017), e l’estradiolo è aumentato in modo significativo nella serie di Krzastek. L’etichetta osserva che ginecomastia e tumori testicolari sono stati riportati nei maschi che usavano il clomifene; non è noto se il farmaco abbia causato i tumori.

Il clomifene viene spesso indicato come farmaco contro la ginecomastia negli ambienti di chi usa steroidi. Non abbiamo trovato studi controllati sul clomifene per questo scopo, e l’etichetta elenca la ginecomastia come effetto riportato negli uomini.

Umore

I cambiamenti dell’umore sono stati l’effetto collaterale più comune (5 uomini su 120) negli uomini trattati per più di 3 anni (Krzastek et al., J Urol 2019). L’etichetta elenca ansia, irritabilità, cambiamenti dell’umore e psicosi tra le segnalazioni successive alla commercializzazione.

Globuli rossi

La terapia con testosterone aumenta comunemente l’ematocrito (la quota di sangue costituita da globuli rossi). In un confronto retrospettivo tra 188 uomini in trattamento con clomifene e 175 con testosterone, la policitemia si è verificata nell’1,7% contro l’11,2% (p = 0,0003) (Wheeler et al., J Urol 2017). Gli uomini in trattamento con testosterone erano più anziani e trattati da più tempo, anche se la differenza è rimasta dopo l’aggiustamento per l’età.

Altre avvertenze dell’etichetta

Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) nelle donne, che può diventare grave entro 24 ore o alcuni giorni.
Ipertrigliceridemia, a volte con pancreatite, più probabile in presenza di problemi lipidici preesistenti o con dosi più alte o uso più lungo.
Tumori ovarici: l’uso prolungato può aumentare il rischio di tumori ovarici borderline o invasivi.
Gravidanza multipla: 7,98% delle gravidanze negli studi dell’etichetta.

Chi non dovrebbe usarlo

L’etichetta elenca queste controindicazioni:

gravidanza;
malattie del fegato o storia di disfunzione epatica;
sanguinamento uterino anomalo di causa sconosciuta;
cisti o ingrossamento ovarico non dovuti alla PCOS;
malattie tiroidee o surrenaliche non controllate;
una lesione intracranica organica come un tumore dell’ipofisi.

L’etichetta non riporta interazioni farmacologiche documentate.

Stato legale e uso nello sport

Negli Stati Uniti il clomifene è un farmaco solo con prescrizione. Il suo uso negli uomini è off-label.

Nella Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026, il clomifene è elencato nella classe S4.2, sostanze antiestrogeniche, proibita in ogni momento, in gara e fuori gara, per tutti gli atleti (traduzione ufficiale NADA della lista WADA 2026). La sua lunga finestra di rilevamento urinario, 4 mesi o più dopo un ciclo di 30 giorni, lo rende facile da individuare.

Punti chiave

Un farmaco per la fertilità femminile. L’unico uso approvato dalla FDA per il clomifene è l’induzione dell’ovulazione, a 50–100 mg/die per cicli di 5 giorni, per circa 6 cicli al massimo.
Aumenta il testosterone in modo indiretto. Bloccando il feedback degli estrogeni nel cervello, aumenta LH, FSH e testosterone negli uomini i cui testicoli funzionano, senza sopprimere la produzione di spermatozoi come fa il testosterone.
Due isomeri, cinetiche molto diverse. Lo zuclomifene persiste per settimane, con l’uso giornaliero si accumula di circa 20 volte rispetto all’enclomifene ed è rilevabile nelle urine per mesi.
Le prove sulla PCT sono scarse. Non abbiamo trovato alcuno studio randomizzato sul clomifene dopo l’uso di steroidi; nell’unica coorte comparativa, anche gli uomini non trattati si sono ripresi dal punto di vista ormonale entro 6 mesi.
Attenzione a vista, umore ed estradiolo. I disturbi visivi possono essere prolungati o permanenti, i cambiamenti dell’umore sono il disturbo più comune nell’uso maschile a lungo termine, e l’estradiolo aumenta.
Vietato nello sport in ogni momento. La WADA lo include nella classe S4.2, sostanze antiestrogeniche.

Fonti

Cosette Pharmaceuticals. Clomid (clomiphene citrate) tablets, USP, prescribing information, revised 08/2023. DailyMed.
Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Clomid, NDA 016131 (Sanofi Aventis), original approval February 1, 1967. FDA.
National Center for Biotechnology Information. Clomiphene, PubChem CID 2800. PubChem.
Mikkelson TJ, Kroboth PD, Cameron WJ, et al. Single-dose pharmacokinetics of clomiphene citrate in normal volunteers. Fertil Steril. 1986;46(3):392–396. PubMed.
Ghobadi C, Mirhosseini N, Shiran MR, et al. Single-dose pharmacokinetic study of clomiphene citrate isomers in anovular patients with polycystic ovary disease. J Clin Pharmacol. 2009;49(2):147–154. PubMed.
Helo S, Mahon J, Ellen J, et al. Serum levels of enclomiphene and zuclomiphene in men with hypogonadism on long-term clomiphene citrate treatment. BJU Int. 2017;119(1):171–176. PubMed.
Wu YC, Sung WW. Clomiphene citrate treatment as an alternative therapeutic approach for male hypogonadism: mechanisms and clinical implications. Pharmaceuticals (Basel). 2024;17(9):1233. PubMed.
Miller GD, Moore C, Nair V, et al. Hypothalamic-pituitary-testicular axis effects and urinary detection following clomiphene administration in males. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(3):906–914. PubMed.
Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2014;371(2):119–129. PubMed.
Huijben M, Lock MTWT, de Kemp VF, et al. Clomiphene citrate for men with hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. Andrology. 2022;10(3):451–469. PubMed.
Hohl A, Chavez MP, Pasqualotto E, et al. Clomiphene or enclomiphene citrate for the treatment of male hypogonadism: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Endocrinol Metab. 2025;69(5):e250093. PubMed.
Constantinou BT, Benedicto BC, Galligani L, et al. Clomiphene citrate versus testosterone replacement therapy in male hypogonadism: a systematic review of literature and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2026;82(8):204. PubMed.
Moskovic DJ, Katz DJ, Akhavan A, et al. Clomiphene citrate is safe and effective for long-term management of hypogonadism. BJU Int. 2012;110(10):1524–1528. PubMed.
Krzastek SC, Sharma D, Abdullah N, et al. Long-term safety and efficacy of clomiphene citrate for the treatment of hypogonadism. J Urol. 2019;202(5):1029–1035. PubMed.
Sokol RZ, Steiner BS, Bustillo M, et al. A controlled comparison of the efficacy of clomiphene citrate in male infertility. Fertil Steril. 1988;49(5):865–870. PubMed.
Chua ME, Escusa KG, Luna S, et al. Revisiting oestrogen antagonists (clomiphene or tamoxifen) as medical empiric therapy for idiopathic male infertility: a meta-analysis. Andrology. 2013;1(5):749–757. PubMed.
Rahnema CD, Lipshultz LI, Crosnoe LE, et al. Anabolic steroid-induced hypogonadism: diagnosis and treatment. Fertil Steril. 2014;101(5):1271–1279. PubMed.
İbis MA, Yap T, Satchi M, et al. Post-cycle therapy after short-term anabolic-androgenic steroid use: comparative outcomes in recreational bodybuilders. BJU Int. 2026;137(1):154–165. PubMed.
Wheeler KM, Smith RP, Kumar RA, et al. A comparison of secondary polycythemia in hypogonadal men treated with clomiphene citrate versus testosterone replacement: a multi-institutional study. J Urol. 2017;197(4):1127–1131. PubMed.
Nationale Anti Doping Agentur Deutschland. Verbotsliste der WADA 2026, informatorische Übersetzung (traduzione tedesca ufficiale della Lista WADA 2026). NADA.

Clomid (clomifene)