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4-Androstenediolo (4-Andro)

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Il 4-androstenediolo (androst-4-ene-3β,17β-diol), venduto come «4-Andro» o «4-AD diol», è uno steroide che differisce dal testosterone in una sola posizione. Negli Stati Uniti veniva commercializzato come integratore «proormone» da banco alla fine degli anni 1990 e all’inizio degli anni 2000, partendo dall’idea che l’organismo lo convertisse in testosterone (Uralets & Gillette, J Anal Toxicol 1999).

Il fatto più importante: il 4-androstenediolo non è mai stato un medicinale approvato e le evidenze sull’uomo sono molto scarse. L’unico studio controllato che abbiamo trovato che nomina esplicitamente il composto 4-ene e misura gli ormoni nel sangue ha somministrato dosi singole ed è durato 90 minuti. È una sostanza controllata di tabella III (Schedule III) negli Stati Uniti dal 20 gennaio 2005 ed è vietato nello sport in ogni momento.

Questa pagina riassume ciò che riportano i piccoli studi sull’uomo, la ricerca antidoping e le autorità regolatorie. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe Precursore androgeno («proormone»); isomero 4-ene dell’androstenediolo
Nome chimico Androst-4-ene-3β,17β-diol
Formula / peso C₁₉H₃₀O₂, 290,4 g/mol (PubChem CID 136297)
Approvazione Mai stato un farmaco approvato; nessuna indicazione medica né dose indicata in etichetta
Via di somministrazione (come veniva venduto) Integratore orale
Dose nell’unico studio esplicito sul 4-ene nell’uomo Singola dose orale di 200 mg in 8 giovani uomini
Emivita Non riportata negli studi sull’uomo qui esaminati; le variazioni degli steroidi urinari sono tornate alla norma entro 24 h da una dose orale
Recettore degli androgeni Vi si lega direttamente in coltura cellulare, come agonista/antagonista parziale
Stato negli USA Steroide anabolizzante di tabella III (Schedule III) (21 CFR 1308.13), nominato nell’Anabolic Steroid Control Act del 2004
Stato WADA Proibito in ogni momento (S1.1 steroidi anabolizzanti androgeni); sostanza non specificata

Che cos’è

Il 4-androstenediolo è uno steroide con 19 atomi di carbonio, con gruppi ossidrilici (OH) sui carboni 3 e 17, entrambi in posizione β, e un doppio legame tra i carboni 4 e 5 dell’anello A (PubChem). Questo lo colloca accanto al testosterone e all’androstenedione dal punto di vista strutturale:

Composto Nome chimico Gruppo in C3 Gruppo in C17
4-Androstenediolo (4-Andro) Androst-4-ene-3β,17β-diol Ossidrile Ossidrile
Testosterone 17β-idrossiandrost-4-en-3-one Chetone Ossidrile
Androstenedione (4-AD) Androst-4-en-3,17-dione Chetone Chetone
5-Androstenediolo Androst-5-ene-3β,17β-diol Ossidrile Ossidrile (doppio legame invece in C5–C6)

I nomi chimici nella tabella sono tratti dall’elenco statunitense della tabella III (21 CFR 1308.13).

Trasformando il 3β-ossidrile in un chetone si ottiene il testosterone, ed è per questo che il 4-androstenediolo veniva venduto come precursore del testosterone. La conversione del 4-androstenediolo in testosterone, e la formazione del 4-androstenediolo a partire dal DHEA, furono dimostrate nel 1966 in tessuto testicolare di ratto in vitro (Inaba & Nakao, Endocrinol Jpn 1966). Per gli steroidi di un passaggio ancora precedente, vedi il DHEA.

Agisce anche direttamente sul recettore degli androgeni. In linee cellulari umane, il 4-androstenediolo si legava al recettore degli androgeni a lunghezza intera con affinità di 30–70 nM e si comportava da agonista parziale: attivava i geni sensibili agli androgeni, ma bloccava anche fino al 30% l’espressione di PSA indotta da DHT o R1881 (Chen et al., J Steroid Biochem Mol Biol 2004). Questi sono risultati di coltura cellulare; non si sa se abbiano rilevanza alle dosi assunte dalle persone.

Confusione sui nomi

«Androstenediolo» da solo è ambiguo, e i nomi degli integratori non erano standardizzati:

  • 4-androstenediolo e 5-androstenediolo sono composti distinti, elencati separatamente sia dalla DEA sia dalla WADA. Anche le revisioni dell’epoca li trattavano come prodotti «Andro» distinti (Broeder, Can J Appl Physiol 2003).
  • «4-AD» di solito indica l’androstenedione, ma alcuni venditori lo usavano per il 4-androstenediolo.
  • Il 1-Androstenediolo (1-Andro) è uno steroide 5α sintetico diverso, con il doppio legame sul carbonio 1. Dovrebbe convertirsi in 1-testosterone, non in testosterone.

Come agisce nell’organismo

Assunto per bocca, la maggior parte del 4-androstenediolo viene degradata prima di raggiungere la circolazione. In studi di escrezione urinaria negli uomini, Uralets e Gillette hanno rilevato che il metabolismo di primo passaggio nel fegato convertiva rapidamente il 4-androstenediolo orale (e l’androstenedione) soprattutto in androsterone ed etiocolanolone inattivi (J Anal Toxicol 1999). I loro risultati:

  • Steroidi urinari (androsterone, etiocolanolone, androstandioli correlati, testosterone ed epitestosterone) sono aumentati di uno o due ordini di grandezza, per poi tornare alla norma entro 24 h dalla dose.
  • Rapporto testosterone/epitestosterone (T/E). Il testosterone è aumentato più rapidamente dell’epitestosterone, per cui l’uomo medio poteva superare la soglia antidoping di 6:1 in vigore all’epoca.
  • Differenza etnica. Negli uomini dell’Asia orientale, nessuno dei due composti ha aumentato il testosterone urinario o il rapporto T/E.
  • Rispetto all’androstenedione, gli autori hanno descritto il 4-androstenediolo come il più efficace nell’aumentare il testosterone, a causa della sua diversa via metabolica.

Negli studi qui esaminati non è stata riportata alcuna emivita di eliminazione del 4-androstenediolo nell’uomo.

Rilevamento nello sport

Nelle urine, una forma principale del farmaco è un coniugato solfato. Ricercatori antidoping australiani hanno proposto due prodotti di degradazione, l’androst-2,4-diene-17-one e l’androst-3,5-diene-17-one, come marcatori di screening dell’uso di 4-androstenediolo. I campioni sospetti vengono poi confermati con l’analisi del rapporto isotopico del carbonio (GC-C-IRMS), che distingue lo steroide sintetico da quello prodotto dall’organismo (Cawley et al., Forensic Sci Int 2011).

Stato regolatorio

Il 4-androstenediolo non è mai stato approvato come farmaco. Veniva venduto come integratore alimentare finché il Congresso non lo ha nominato come uno dei 59 steroidi anabolizzanti specifici nell’Anabolic Steroid Control Act del 2004. La legge è entrata in vigore il 20 gennaio 2005, e la norma di adeguamento della DEA osserva che molti di questi steroidi erano stati in precedenza commercializzati come integratori alimentari (DEA final rule, Fed Regist 2005). È ora elencato per nome nella tabella III come «4-androstenediol (3β,17β-dihydroxy-androst-4-ene)» (21 CFR 1308.13).

La lista WADA 2026 nomina il 4-androstenediolo (androst-4-ene-3β,17β-diol) nella classe S1.1 steroidi anabolizzanti androgeni, proibito in ogni momento se somministrato per via esogena (WADA 2026 Prohibited List).

Cosa mostra la ricerca

L’unico studio esplicito sul 4-ene

In uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 8 giovani uomini (età media 23,8 anni) hanno assunto dosi orali singole da 200 mg di 4-androstenediolo, androstenedione e placebo, a distanza di una settimana l’una dall’altra. Il sangue è stato prelevato per 90 minuti (Earnest et al., Eur J Appl Physiol 2000):

AUC media su 90 min Placebo 4-Androstenediolo 200 mg Androstenedione 200 mg
Androstenedione sierico (nmol/L) 484 900 2.177
Testosterone totale (nmol/L) 1.418,5 1.602,9 1.632,5
Testosterone libero (pmol/L) 4.974,6 5.632,0 6.114,0

L’androstenedione ha aumentato il testosterone totale rispetto al placebo (p inferiore a 0,05). I risultati del 4-androstenediolo non differivano in modo significativo da quelli dell’androstenedione, ma l’abstract non riporta un confronto diretto del 4-androstenediolo con il placebo. Il legame tra il precursore e il testosterone nel tempo era più debole per il 4-androstenediolo (r = 0,69, non significativo) che per l’androstenedione (r = 0,91). Gli autori hanno concluso soltanto che il 4-androstenediolo «forse» aumenta il testosterone. Lo studio non ha misurato estrogeni, muscoli, forza né alcun esito a più lungo termine.

Studi sull’«androstenediolo» in cui l’isomero non è indicato

Diversi studi più ampi dello stesso periodo hanno testato un prodotto chiamato «androstenediolo». I loro abstract non dicono se si trattasse dell’isomero 4-ene o 5-ene, e non abbiamo potuto accedere ai testi completi per verificare. Sono riassunti qui perché sono i principali dati controllati sugli integratori di androstenediolo, ma non vanno letti come dati confermati sul 4-androstenediolo.

Studio Disegno Dose di androstenediolo Principali risultati ormonali Esiti dell’allenamento
Broeder et al., Arch Intern Med 2000 (Andro Project) RCT in doppio cieco, 50 uomini di 35–65 anni, con allenamento di resistenza ad alta intensità 200 mg/die per via orale per 12 settimane Estrone ed estradiolo sono aumentati nei gruppi androstenediolo e androstenedione Nessun guadagno aggiuntivo di forza o composizione corporea rispetto al placebo
Brown et al., J Am Coll Nutr 2001 RCT, 55 uomini di 30–58 anni 300 mg/die più estratti vegetali, 28 giorni Testosterone totale invariato; testosterone libero +37%, androstenedione +174%, DHT +57%, estradiolo +86% Non studiati
Brown et al., J Appl Physiol 2002 Crossover in doppio cieco, 8 giovani uomini allenati Singola compressa sublinguale da 20 mg con ciclodestrina Il testosterone totale ha raggiunto il picco di 47,9 nmol/L a 60 min (basale 25,6); è aumentato anche l’estradiolo Non studiati
Brown & McKenzie, Eur J Appl Physiol 2006 Crossover in doppio cieco, 6 giovani uomini allenati Singola dose sublinguale (21,4 mg) Testosterone totale circa +115% a 60 min, tornato al basale entro 240 min; estradiolo in aumento di circa il 45% a 120 min, tornato al basale entro 720 min Una singola sessione di esercizio non ha modificato la risposta

Da questi studi emergono due schemi chiari. Le dosi orali hanno dato aumenti modesti o nulli e non duraturi del testosterone totale, ma aumenti costanti degli estrogeni. La forma sublinguale, che elude in parte il fegato, ha aumentato bruscamente il testosterone ma solo per alcune ore. Nello studio sulla combinazione con erbe, l’aggiunta di saw palmetto, crisina e altri estratti non ha impedito l’aumento di estradiolo e DHT.

Muscoli e prestazioni

Nessuno studio che abbia chiaramente impiegato il 4-androstenediolo ha misurato la massa muscolare o la forza. Le revisioni della ricerca sui proormoni hanno concluso che l’androstenedione e l’androstenediolo per via orale alle dosi studiate (300 mg/die o meno, fino a 12 settimane) non miglioravano la composizione corporea né le prestazioni (Ziegenfuss et al., Can J Appl Physiol 2002; Brown et al., Med Sci Sports Exerc 2006).

Effetti collaterali e rischi

Non esistono dati di sicurezza a lungo termine sul 4-androstenediolo. I rischi riportati di seguito derivano dagli studi sull’androstenediolo visti sopra, con la riserva già indicata sull’isomero, e dalla classe.

Aumento degli estrogeni

Gli estrogeni sono aumentati in ogni studio sull’androstenediolo che li ha misurati: l’estradiolo dell’86% in 4 settimane nello studio sulla combinazione con erbe (Brown et al., 2001), e l’estrone e l’estradiolo nell’Andro Project di 12 settimane (Broeder et al., 2000). I revisori hanno segnalato questo andamento come motivo di preoccupazione per l’uso a lungo termine (Broeder, 2003).

Lipidi nel sangue

  • Il colesterolo HDL (colesterolo «buono») è diminuito di 0,14 mmol/L (circa 5 mg/dL) in 4 settimane con il prodotto a base di androstenediolo ed erbe (Brown et al., 2001).
  • Andro Project: sia l’androstenediolo sia l’androstenedione hanno peggiorato l’HDL e il rischio stimato di cardiopatia coronarica (un aumento del 6,5%). Il rapporto lipidico composito è aumentato del 5,2% con l’androstenediolo, mentre è diminuito del 12,3% con il placebo (Broeder et al., 2000).

Soppressione ormonale e test antidoping

Nell’Andro Project, l’ormone luteinizzante (LH, il segnale ipofisario che stimola la produzione di testosterone) era inferiore del 18–33% durante il trattamento. L’abstract lo riporta spiegando perché il testosterone nel gruppo dell’androstenedione sia tornato al basale, ed elenca la riduzione della produzione di testosterone dell’organismo tra gli effetti dei precursori studiati (Broeder et al., 2000). Non fornisce cifre separate sull’LH per il gruppo dell’androstenediolo. Poiché il 4-androstenediolo orale può portare il rapporto T/E urinario oltre la soglia antidoping in molti uomini, un atleta che lo assume può risultare positivo (Uralets & Gillette, 1999).

Incognite

  • Per il composto 4-ene non esistono dati sull’uomo relativi a emivita, relazione dose-risposta o effetti a lungo termine.
  • Gli effetti nelle donne non sono stati studiati.
  • I prodotti venduti come «androstenediolo» non sempre indicavano l’isomero, quindi il contenuto di un dato prodotto non può essere dedotto dal nome.

Punti chiave

  • A un passo dal testosterone. Il 4-androstenediolo differisce dal testosterone solo al carbonio 3 ed era venduto come integratore per aumentare il testosterone.
  • Pochissimi dati diretti sull’uomo. L’unico studio controllato che nomina il composto 4-ene e misura gli ormoni nel sangue ha somministrato a 8 uomini una singola dose da 200 mg e li ha seguiti per 90 minuti.
  • In gran parte degradato dal fegato. Le dosi orali venivano in gran parte convertite in metaboliti inattivi, con le variazioni degli steroidi urinari tornate alla norma entro 24 h.
  • Estrogeni e lipidi, non muscoli. Gli studi sull’androstenediolo (isomero non indicato) hanno riscontrato aumenti degli estrogeni e cali dell’HDL, e nessun guadagno aggiuntivo di forza o muscolo con l’allenamento.
  • Controllato e vietato. È di tabella III (Schedule III) negli Stati Uniti dal 20 gennaio 2005 ed è proibito in ogni momento dalla WADA.

Fonti

  1. Uralets VP, Gillette PA. Over-the-counter anabolic steroids 4-androsten-3,17-dione; 4-androsten-3beta,17beta-diol; and 19-nor-4-androsten-3,17-dione: excretion studies in men. J Anal Toxicol. 1999;23(5):357–366. PubMed.
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