La bicalutamide è un bloccante orale non steroideo del recettore degli androgeni (antiandrogeno). Viene venduta con il nome Casodex (un marchio di AstraZeneca) e come farmaco generico, e la FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) l’ha approvata per la prima volta nel 1995. Si lega al recettore degli androgeni e impedisce a testosterone e diidrotestosterone (DHT) di attivarlo, senza essere a sua volta un ormone.
L’unico uso approvato dalla FDA è di 50 mg una volta al giorno insieme a un farmaco LHRH (ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante) per il carcinoma della prostata metastatico. Il fatto più importante per chi legge e non ha un tumore: quando la bicalutamide viene assunta da sola da un uomo con i testicoli funzionanti, non abbassa il testosterone. Testosterone ed estradiolo aumentano e l’ingrossamento del seno (ginecomastia) diventa molto frequente.
Questa pagina riassume ciò che riportano la scheda tecnica della FDA, i principali studi sul carcinoma della prostata e la farmacologia pubblicata. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe del farmaco | Inibitore non steroideo del recettore degli androgeni (antiandrogeno) |
| Marchio / approvazione | Casodex (originariamente AstraZeneca); approvazione negli USA nel 1995; farmaci generici disponibili |
| Via di somministrazione | Compressa orale |
| Dosaggio | 50 mg |
| Dose indicata in etichetta | 50 mg una volta al giorno, in associazione a un analogo dell’LHRH, per il carcinoma della prostata metastatico in stadio D2 |
| Emivita (scheda tecnica) | 5,8 giorni per l’enantiomero R attivo in uomini sani (≈ 1 settimana) |
| Fatto chiave sul meccanismo | Blocca il recettore; da sola aumenta testosterone ed estradiolo anziché ridurli |
| Avvertenza in riquadro | Nessuna; le avvertenze della scheda tecnica riguardano insufficienza epatica, sanguinamenti con farmaci di tipo warfarin e ginecomastia |
| Stato negli USA | Farmaco soggetto a prescrizione; non è una sostanza controllata |
| Stato WADA | Non compare nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 |
Che cos’è
La bicalutamide è una piccola molecola sintetica, non uno steroide. Il suo nome chimico è N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide, con un peso molecolare di 430,37 (scheda tecnica FDA). La compressa contiene un racemo, una miscela 50:50 di due forme speculari. Quasi tutta l’attività antiandrogena deriva dall’enantiomero R; l’enantiomero S è sostanzialmente inattivo.
La scheda tecnica la descrive come priva di «altra attività endocrina nota». Compete con testosterone e DHT per il recettore degli androgeni nei tessuti bersaglio. Il DHT si lega comunque al recettore più saldamente di qualsiasi antiandrogeno non steroideo. Tra questi farmaci, la bicalutamide si lega da due a quattro volte più saldamente della 2-idrossiflutamide (la forma attiva della flutamide) e circa il doppio della nilutamide nei test sui recettori della prostata di ratto e umana (Kolvenbag et al., Prostate Cancer Prostatic Dis 1998).
Perché da sola aumenta il testosterone
Il cervello percepisce gli androgeni attraverso lo stesso recettore che la bicalutamide blocca. Con il recettore bloccato, l’ipofisi interpreta il segnale come «troppo poco androgeno» e rilascia più gonadotropine, tra cui l’ormone luteinizzante (LH), che spinge i testicoli a produrre più testosterone. Una parte di questo testosterone in più viene convertita in estradiolo.
- La scheda tecnica della FDA riporta aumenti di testosterone ed estradiolo nel siero negli studi sulla bicalutamide come unico farmaco.
- Una revisione farmacocinetica del produttore ha riportato che la somministrazione quotidiana aumenta gonadotropine e ormoni sessuali, con il testosterone in aumento fino all’80%, anche se la maggior parte dei pazienti è rimasta entro l’intervallo normale (Cockshott, Clin Pharmacokinet 2004).
- Quando la bicalutamide è associata a un analogo dell’LHRH, il farmaco LHRH continua a bloccare la produzione di testosterone e la bicalutamide non modifica questa soppressione.
Questo è il motivo del suo effetto collaterale tipico: più estradiolo che agisce su un tessuto mammario i cui recettori degli androgeni sono bloccati.
Farmacocinetica
I dati seguenti provengono dalla scheda tecnica della FDA, salvo diversa indicazione (scheda tecnica FDA):
| Parametro | Valore |
|---|---|
| Tempo al picco, dose singola (uomini sani, n = 30) | 31,3 h (DS 14,6) |
| Concentrazione di picco, dose singola | 0,768 mcg/mL |
| Emivita dell’enantiomero R attivo (uomini sani) | 5,8 giorni (DS 2,29) |
| Concentrazione allo stato stazionario in pazienti con carcinoma della prostata (n = 40) | 8,939 mcg/mL |
| Legame alle proteine | 96% |
| Effetto del cibo | Nessun effetto clinicamente significativo |
| Quota del livello plasmatico allo stato stazionario costituita dall’enantiomero R | Circa il 99% |
Punti chiave:
- Accumulo lento. L’enantiomero R viene assorbito lentamente, ha un’emivita di circa una settimana e si accumula nel plasma di circa 10 volte con la somministrazione quotidiana (Cockshott 2004).
- Plateau della dose. I livelli allo stato stazionario aumentano in proporzione alla dose fino a 50 mg, aumentano meno che proporzionalmente oltre tale dose e raggiungono un plateau sopra i 300 mg.
- Eliminazione epatica. L’enantiomero R viene soprattutto ossidato, probabilmente dal CYP3A4, e poi glucuronidato; l’enantiomero S viene per lo più glucuronidato. I metaboliti vengono eliminati in quantità circa uguali con urine e feci.
- Grave malattia epatica. In 4 pazienti con grave compromissione epatica, l’emivita è passata da 5,9 a 10,4 giorni (circa il 76% in più). La funzione renale, l’età e il peso corporeo non hanno avuto effetti rilevanti.
A causa della lunga emivita, la scheda tecnica indica agli uomini con partner di sesso femminile che potrebbero iniziare una gravidanza di usare una contraccezione efficace per 130 giorni dopo l’ultima dose.
Uso medico approvato
La scheda tecnica statunitense approva un solo uso: 50 mg una volta al giorno, iniziati contemporaneamente a un analogo dell’LHRH (come goserelin o leuprolide), per il carcinoma della prostata metastatico in stadio D2. Questa combinazione si chiama blocco androgenico combinato. Il farmaco LHRH elimina il testosterone di origine testicolare e la bicalutamide blocca il recettore contro gli eventuali androgeni residui.
La scheda tecnica afferma che 150 mg al giorno non sono approvati negli USA, né da soli né con altri trattamenti. Fuori dagli USA, 150 mg una volta al giorno sono stati usati in monoterapia per il carcinoma della prostata localizzato o localmente avanzato (non metastatico) (Cockshott 2004).
Altri usi discussi nella letteratura scientifica, come l’irsutismo nelle donne e l’assistenza di affermazione di genere, sono off-label. La scheda tecnica afferma che la bicalutamide non ha alcuna indicazione per le donne ed è controindicata in gravidanza.
Cosa mostra la ricerca
Blocco androgenico combinato: bicalutamide contro flutamide
Lo studio di approvazione ha randomizzato 813 uomini con carcinoma della prostata metastatico a bicalutamide 50 mg una volta al giorno o flutamide 250 mg tre volte al giorno, ciascuna con un analogo dell’LHRH, in doppio cieco (Schellhammer et al., Urology 1997). Il follow-up mediano è stato di 160 settimane.
| Esito | Bicalutamide + LHRH | Flutamide + LHRH | Hazard ratio (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| Tempo mediano alla progressione | 97 settimane | 77 settimane | 0,93 (0,79–1,10) |
| Sopravvivenza mediana | 180 settimane | 148 settimane | 0,87 (0,72–1,05) |
| Diarrea | 12% | 26% | — |
| Interruzioni per diarrea | 2 pazienti | 25 pazienti | — |
| Ematuria (sangue nelle urine) | 12% | 6% | — |
Nessuna delle due differenze di efficacia era statisticamente significativa, quindi i due farmaci sono stati giudicati equivalenti per il controllo del tumore. I vantaggi della bicalutamide erano la somministrazione una volta al giorno e una diarrea molto meno frequente.
Monoterapia con 150 mg nel carcinoma della prostata precoce
Il programma Early Prostate Cancer ha riunito tre studi in doppio cieco su 8.113 uomini con malattia localizzata o localmente avanzata, non metastatica. Gli uomini ricevevano la terapia standard (chirurgia, radioterapia o sorveglianza attiva) più bicalutamide 150 mg al giorno o placebo (Iversen et al., BJU Int 2010). A una mediana di 9,7 anni:
| Esito | Risultato |
|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressione, tutti i pazienti | HR 0,85 (IC 95% 0,79–0,91), a favore della bicalutamide |
| Sopravvivenza globale, tutti i pazienti | HR 1,01, nessuna differenza |
| Malattia localmente avanzata più radioterapia | La sopravvivenza globale era significativamente a favore della bicalutamide (p = 0,031) |
| Malattia localizzata | Nessun beneficio rilevante; con la sorveglianza attiva la tendenza della sopravvivenza era a favore del placebo (p = 0,054) |
| Dolore al seno | 73,7% con bicalutamide |
| Ginecomastia | 68,8% con bicalutamide |
La scheda tecnica statunitense aggiunge dettagli di sicurezza provenienti da questi programmi. In un sottogruppo pianificato di 1.627 uomini con malattia localizzata in sorveglianza attiva, è morto il 37,7% con la bicalutamide contro il 32,9% con il placebo (HR 1,16, IC 95% 0,99–1,37). Negli uomini con malattia metastatica (M1), un comitato di sicurezza ha interrotto la monoterapia con bicalutamide 150 mg rispetto alla castrazione dopo che le analisi intermedie avevano mostrato hazard ratio per la morte di 1,25 e 1,31 in due studi.
150 mg con radioterapia di salvataggio (RTOG 9601)
In uno studio in doppio cieco, 760 uomini con PSA in aumento dopo la prostatectomia hanno ricevuto radioterapia di salvataggio più bicalutamide 150 mg al giorno per 24 mesi oppure placebo (Shipley et al., NEJM 2017). Il follow-up mediano è stato di 13 anni.
| Esito a 12 anni | Bicalutamide | Placebo |
|---|---|---|
| Sopravvivenza globale | 76,3% | 71,3% |
| Morte per carcinoma della prostata | 5,8% | 13,4% |
| Malattia metastatica | 14,5% | 23,0% |
| Ginecomastia | 69,7% | 10,9% |
L’hazard ratio per la morte era 0,77 (IC 95% 0,59–0,99). Questa è la prova più solida di un beneficio sulla sopravvivenza della bicalutamide aggiunta a un altro trattamento, anche se la dose da 150 mg resta non approvata negli USA.
Monoterapia antiandrogenica contro castrazione
Una revisione Cochrane ha riunito 11 studi randomizzati (3.060 uomini) che confrontavano la monoterapia con un antiandrogeno non steroideo con la castrazione medica o chirurgica nel carcinoma della prostata avanzato (Kunath et al., Cochrane 2014):
| Esito | Antiandrogeno contro castrazione (IC 95%) |
|---|---|
| Sopravvivenza globale | HR 1,24 (1,05–1,48), peggiore con l’antiandrogeno |
| Interruzione del trattamento per eventi avversi | RR 1,82 (1,13–2,94) |
| Dolore al seno | RR 22,97 (14,79–35,67) |
| Ginecomastia | RR 8,43 (3,19–22,28) |
| Vampate di calore | RR 0,23 (0,19–0,27), meno frequenti con l’antiandrogeno |
| Perdita di interesse sessuale | RR 0,50 (0,30–0,83), un piccolo studio |
Il compromesso è costante: la monoterapia antiandrogenica mantiene alti i livelli di testosterone, il che risparmia alcuni effetti della castrazione ma controlla meno bene il tumore avanzato.
Ossa e composizione corporea
Poiché testosterone ed estradiolo restano alti, la bicalutamide da sola non causa la perdita ossea osservata con la castrazione. In uno studio in aperto di 12 mesi, 52 uomini con carcinoma della prostata non metastatico sono stati randomizzati a leuprolide o bicalutamide 150 mg al giorno (Smith et al., JCO 2004):
| Misura (12 mesi) | Leuprolide | Bicalutamide 150 mg |
|---|---|---|
| Densità ossea della colonna lombare | −2,5% | +2,5% |
| Massa grassa | +11,1% | +6,4% |
| Massa magra, dimensioni muscolari, forza | Simili tra i gruppi | Simili tra i gruppi |
Dolorabilità e ingrossamento del seno sono stati più frequenti con la bicalutamide; affaticamento, perdita di interesse sessuale e vampate di calore sono stati meno frequenti.
Irsutismo nelle donne (off-label)
In uno studio in doppio cieco, 70 donne con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) e irsutismo grave hanno assunto un contraccettivo orale più bicalutamide 50 mg/giorno oppure placebo per 12 mesi (Moretti et al., JCEM 2018). I punteggi di crescita dei peli sono diminuiti in entrambi i gruppi e sono diminuiti di più con la bicalutamide. Il colesterolo totale e LDL è aumentato nel gruppo della bicalutamide. Si tratta di un singolo studio; la scheda tecnica statunitense non supporta l’uso nelle donne.
Effetti collaterali e rischi
Danno epatico
La bicalutamide non ha un’avvertenza in riquadro, ma la prima avvertenza della scheda tecnica riguarda l’epatite:
- Le segnalazioni successive alla commercializzazione comprendono decessi e ricoveri per insufficienza epatica, in genere nei primi 3–4 mesi di trattamento.
- Negli studi controllati, l’epatite o un marcato aumento degli enzimi epatici ha portato a interrompere il farmaco in circa l’1% dei pazienti.
- La scheda tecnica richiede di controllare gli enzimi epatici (transaminasi) prima di iniziare, a intervalli regolari nei primi quattro mesi e periodicamente in seguito. Indica di sospendere il farmaco se compare ittero o se l’ALT supera di due volte il limite superiore della norma.
Nello studio di approvazione, un «aumento degli enzimi epatici» è stato segnalato nel 7% con la bicalutamide contro l’11% con la flutamide. Un caso clinico del 2024 ha descritto un’epatotossicità indotta dalla bicalutamide in un’adolescente transgender (Wilde et al., J Adolesc Health 2024), a dimostrazione che il rischio non è limitato agli uomini anziani con tumore.
Ginecomastia e dolore al seno
È il problema più comune della bicalutamide usata da sola:
| Contesto | Ginecomastia | Dolore al seno |
|---|---|---|
| 50 mg + analogo dell’LHRH (studio della scheda tecnica) | 9% | 6% |
| 150 mg da sola (scheda tecnica, studi sul carcinoma della prostata) | Fino al 38% | Fino al 39% |
| 150 mg, programma Early Prostate Cancer | 68,8% | 73,7% |
| 150 mg + radioterapia, RTOG 9601 | 69,7% | — |
In uno studio in doppio cieco su 114 uomini trattati con bicalutamide 150 mg, la ginecomastia si è sviluppata nel 73% con il placebo, nel 10% con tamoxifene 20 mg/giorno e nel 51% con anastrozolo 1 mg/giorno (Boccardo et al., JCO 2005). Una metanalisi del 2025 su 9 studi randomizzati ha rilevato che il tamoxifene riduceva il rischio di ginecomastia dell’82% (RR 0,18, IC 95% 0,08–0,38), la radioterapia mammaria del 52% (RR 0,48, IC 95% 0,38–0,59), mentre l’anastrozolo non mostrava alcun beneficio significativo (Spagnolo et al., J Endocrinol Invest 2025). Vedi Nolvadex (tamoxifene) e Arimidex (anastrozolo).
Altri effetti comuni
Nello studio di approvazione (bicalutamide 50 mg più un analogo dell’LHRH, n = 401), le reazioni avverse più frequenti comprendevano (scheda tecnica FDA):
| Reazione avversa | Bicalutamide + LHRH | Flutamide + LHRH |
|---|---|---|
| Vampate di calore | 53% | 53% |
| Dolore generalizzato | 35% | 31% |
| Astenia (debolezza) | 22% | 21% |
| Stipsi | 22% | 17% |
| Nausea | 15% | 14% |
| Edema periferico | 13% | 10% |
| Ematuria | 12% | 6% |
| Anemia | 11% | 13% |
Le vampate di calore sono dovute soprattutto alla castrazione: nella revisione Cochrane citata sopra erano molto meno frequenti con la monoterapia antiandrogenica che con la castrazione. La scheda tecnica segnala anche sonnolenza e, dopo la commercializzazione, fotosensibilità.
Malattia polmonare interstiziale
Le segnalazioni successive alla commercializzazione comprendono la malattia polmonare interstiziale (infiammazione e cicatrizzazione del polmone), in alcuni casi fatale, più spesso con dosi superiori a 50 mg. In un’analisi del sistema FDA Adverse Event Reporting System, la bicalutamide è stata associata a segnalazioni di malattia polmonare con un reporting odds ratio di 8,19 (IC 95% 6,01–11,16) (Wu et al., Br J Clin Pharmacol 2023). I dati delle segnalazioni spontanee mostrano un segnale, non un tasso di incidenza.
Interazioni farmacologiche
- Warfarin e altri anticoagulanti cumarinici. La bicalutamide può spostarli dal legame con le proteine. Le segnalazioni successive alla commercializzazione descrivono forti aumenti dell’INR da giorni a settimane dopo l’inizio, con gravi emorragie, anche all’interno del cranio. La scheda tecnica richiede uno stretto monitoraggio dell’INR.
- Substrati del CYP3A4. L’R-bicalutamide inibisce il CYP3A4. Con la bicalutamide, i picchi di midazolam sono aumentati di 1,5 volte e l’esposizione totale di 1,9 volte, quindi la scheda tecnica consiglia cautela con i farmaci eliminati dal CYP3A4.
- Analoghi dell’LHRH. Non è stata trovata alcuna interazione con goserelin o leuprolide.
Fertilità e gravidanza
Gli antiandrogeni possono causare modifiche della forma degli spermatozoi e, negli studi sugli animali, la bicalutamide ha inibito la produzione di spermatozoi. L’effetto a lungo termine sulla fertilità maschile umana non è stato studiato. Nei ratti, l’esposizione durante la gravidanza ha femminilizzato la prole maschile (ipospadia e testicoli non discesi) con esposizioni simili alla dose umana. La bicalutamide è controindicata in gravidanza e la scheda tecnica consiglia la contraccezione per 130 giorni dopo l’ultima dose.
Chi non deve usarla
La scheda tecnica controindica la bicalutamide in:
- chi ha avuto una reazione di ipersensibilità al farmaco (sono stati segnalati angioedema e orticaria);
- le donne, per le quali non ha alcuna indicazione;
- gravidanza.
Consiglia cautela nella compromissione epatica da moderata a grave e il controllo della glicemia quando viene associata ad agonisti dell’LHRH, che possono ridurre la tolleranza al glucosio.
Stato legale e uso al di fuori della medicina
Negli USA la bicalutamide è un farmaco disponibile solo con prescrizione. Non è inclusa tra gli steroidi anabolizzanti della tabella III (Schedule III) nel 21 CFR 1308.13. Non compare nemmeno nella Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026, la cui classe S4 dei modulatori ormonali comprende gli inibitori dell’aromatasi e gli antiestrogeni anziché i bloccanti del recettore degli androgeni.
Non abbiamo trovato studi controllati sulla bicalutamide in persone che usano steroidi anabolizzanti. Per sua natura, blocca lo stesso recettore attraverso cui agiscono gli steroidi anabolizzanti androgeni. Negli uomini con i testicoli funzionanti, gli studi sopra citati mostrano che aumenta testosterone ed estradiolo e causa ginecomastia nella maggior parte di chi la usa a lungo termine a 150 mg.
Punti chiave
- Un bloccante del recettore, non un ormone. La bicalutamide compete con testosterone e DHT per il recettore degli androgeni e non ha altra attività ormonale nota.
- Approvata solo insieme alla castrazione per il carcinoma della prostata metastatico. La scheda tecnica statunitense copre 50 mg al giorno con un analogo dell’LHRH; 150 mg non sono approvati negli USA.
- Da sola, aumenta testosterone ed estradiolo. Bloccare il feedback verso il cervello aumenta LH e testosterone, motivo per cui l’ingrossamento del seno si è verificato in circa il 69% degli uomini trattati con 150 mg in due grandi studi.
- Emivita lunga. La forma attiva ha un’emivita di circa 6 giorni in uomini sani, si accumula di circa 10 volte e richiede la contraccezione per 130 giorni dopo la sospensione.
- I rischi epatici ed emorragici richiedono monitoraggio. È stata segnalata insufficienza epatica fatale, soprattutto nei primi 3–4 mesi, e può aumentare nettamente l’INR in chi assume warfarin.
Fonti
- ANI Pharmaceuticals. Casodex (bicalutamide) tablet, prescribing information, revised September 2025. DailyMed.
- Cockshott ID. Bicalutamide: clinical pharmacokinetics and metabolism. Clin Pharmacokinet. 2004;43(13):855–878. PubMed.
- Kolvenbag GJ, Furr BJ, Blackledge GR. Receptor affinity and potency of non-steroidal antiandrogens: translation of preclinical findings into clinical activity. Prostate Cancer Prostatic Dis. 1998;1(6):307–314. PubMed.
- Schellhammer PF, Sharifi R, Block NL, et al. Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade for patients with advanced prostatic carcinoma: final report of a double-blind, randomized, multicenter trial. Casodex Combination Study Group. Urology. 1997;50(3):330–336. PubMed.
- Iversen P, McLeod DG, See WA, et al. Antiandrogen monotherapy in patients with localized or locally advanced prostate cancer: final results from the bicalutamide Early Prostate Cancer programme at a median follow-up of 9.7 years. BJU Int. 2010;105(8):1074–1081. PubMed.
- Shipley WU, Seiferheld W, Lukka HR, et al. Radiation with or without antiandrogen therapy in recurrent prostate cancer. N Engl J Med. 2017;376(5):417–428. PubMed.
- Kunath F, Grobe HR, Rücker G, et al. Non-steroidal antiandrogen monotherapy compared with luteinising hormone-releasing hormone agonists or surgical castration monotherapy for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(6):CD009266. PubMed.
- Smith MR, Goode M, Zietman AL, et al. Bicalutamide monotherapy versus leuprolide monotherapy for prostate cancer: effects on bone mineral density and body composition. J Clin Oncol. 2004;22(13):2546–2553. PubMed.
- Moretti C, Guccione L, Di Giacinto P, et al. Combined oral contraception and bicalutamide in polycystic ovary syndrome and severe hirsutism: a double-blind randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(3):824–838. PubMed.
- Wilde B, Diamond JB, Laborda TJ, et al. Bicalutamide-induced hepatotoxicity in a transgender male-to-female adolescent. J Adolesc Health. 2024;74(1):202–204. PubMed.
- Boccardo F, Rubagotti A, Battaglia M, et al. Evaluation of tamoxifen and anastrozole in the prevention of gynecomastia and breast pain induced by bicalutamide monotherapy of prostate cancer. J Clin Oncol. 2005;23(4):808–815. PubMed.
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