Peptidi e ormone della crescita

IGF-1 LR3

Aggiornato il · 22 fonti

L’IGF-1 LR3 (Long R3 IGF-1, scritto anche LR3IGF-I o LongR3-IGF-I) è una variante sintetica, prodotta in laboratorio, del fattore di crescita insulino-simile umano di tipo 1 (IGF-1). Ricercatori australiani l’hanno progettata nei primi anni 1990 affinché si legasse debolmente alle proteine leganti l’IGF che normalmente tengono a freno l’IGF-1. Nelle colture cellulari e nei ratti, ciò l’ha resa diverse volte più potente dell’IGF-1 naturale.

L’IGF-1 LR3 non è mai stato approvato come medicinale in alcun Paese e una revisione del 2026 non ha individuato alcuno studio sottoposto a revisione paritaria sull’uomo (Dominikowski et al., Front Endocrinol 2026). Il suo impiego legittimo è come ingrediente con funzione di fattore di crescita nei terreni di coltura cellulare. Tutto ciò che si sa sui suoi effetti proviene da cellule, ratti, maiali e scimmie. È inoltre proibito nello sport ed è stato rinvenuto in flaconcini del mercato nero.

Questa pagina riassume quanto riportato dalla ricerca di laboratorio e sugli animali e dai laboratori antidoping. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe farmacologica Analogo ricombinante sintetico dell’IGF-1 umano
Approvazione Nessuna; mai approvato per l’uso nell’uomo (FDA, EMA o altrove)
Impiego legittimo Supplemento di fattore di crescita nei terreni di coltura cellulare
Modifica principale rispetto all’IGF-1 Estensione N-terminale più arginina al posto dell’acido glutammico in posizione 3
Proteine leganti Affinità circa 1.000 volte inferiore rispetto all’IGF-1 per l’IGFBP-3 (studi di laboratorio)
Legame al recettore Circa 3 volte più debole rispetto all’IGF-1 sul recettore dell’IGF di tipo 1 (studi di laboratorio)
Emivita Non documentata nell’uomo; nei ratti viene eliminato dal sangue più rapidamente dell’IGF-1
Studi sull’uomo Nessuno pubblicato
Stato WADA Proibito in ogni momento (S2.3, analoghi dell’IGF-1)

Che cos’è

L’LR3 è stato sviluppato da un gruppo di Adelaide (il CSIRO e il Cooperative Research Centre for Tissue Growth and Repair) e descritto nel 1992 (Francis et al., J Mol Endocrinol 1992). Viene prodotto in batteri E. coli e differisce dall’IGF-1 umano per due aspetti:

Modifica Effetto
Estensione N-terminale: i primi 11 aminoacidi dell’ormone della crescita suino metionilato, più un linker di due aminoacidi, aggiunti all’inizio dell’IGF-1 Aiuta la molecola a ripiegarsi correttamente durante la produzione. Da sola ha anche aumentato la potenza nelle cellule che secernono proteine leganti. Questa estensione è il «Long» nel nome.
Sostituzione Arg3: l’arginina sostituisce l’acido glutammico in posizione 3 dell’IGF-1 Riduce nettamente il legame alle proteine leganti l’IGF. Questo è l’«R3» nel nome.

Il nome si riferisce alla lunghezza aggiuntiva della molecola, non a una lunga durata d’azione. A parte la posizione 3, il resto della catena corrisponde alla sequenza nativa di 70 aminoacidi dell’IGF-1 descritta nella pagina sull’IGF-1.

Perché un legame più debole lo rende più potente

Nell’organismo, la maggior parte dell’IGF-1 è trattenuta da proteine leganti, principalmente l’IGFBP-3, che limitano la quantità che raggiunge il suo recettore. Il gruppo di Adelaide ha dimostrato che l’IGF-1 ha un’affinità circa 1.000 volte superiore rispetto all’LR3 per l’IGFBP-3, l’IGFBP-4 e le proteine leganti plasmatiche totali di ratto (Ballard et al., Growth Regul 1993). Poiché una quota maggiore rimane libera, l’LR3 è risultato 5–10 volte più potente dell’IGF-1 nelle cellule muscolari di ratto (mioblasti L6) che secernono proteine leganti.

Questa potenza dipende dalla presenza delle proteine leganti. Nelle cellule embrionali di pollo che non secernono proteine leganti rilevabili, il Long Arg3 IGF-1 è risultato meno potente dell’IGF-1 (Francis et al., J Mol Endocrinol 1992). Nelle misurazioni dello stesso gruppo, l’LR3 si legava al recettore dell’IGF di tipo 1 circa 3 volte meno bene dell’IGF-1 (Tomas et al., Biochem J 1992). Lo stesso gruppo di Adelaide era giunto in precedenza alla medesima conclusione per l’Arg3-IGF-1 privo dell’estensione: la sua maggiore potenza derivava dal ridotto legame alle proteine leganti piuttosto che da un legame più forte al recettore (King et al., J Mol Endocrinol 1992).

Il legame varia anche a seconda della specie. L’LR3 si legava in modo estremamente debole alle proteine plasmatiche di ratto, ma si legava in misura significativa nel plasma di uomo, pecora, maiale e pollo (Lord et al., J Endocrinol 1994). I risultati ottenuti nei ratti, da cui proviene la maggior parte dei dati sulla potenza, potrebbero quindi sovrastimare la differenza in altre specie.

Prodotti correlati all’IGF-1

Prodotto Che cos’è Stato
IGF-1 (mecasermina, Increlex) IGF-1 ricombinante identico all’ormone umano Approvato dall’FDA per il deficit primario grave di IGF-1 nei bambini
IGF-1 LR3 (questa pagina) Analogo Arg3 esteso con debole affinità per le proteine leganti Non approvato; reagente di ricerca
IGF-1 DES IGF-1 privo dei suoi primi tre aminoacidi, anch’esso con debole affinità per le proteine leganti Non approvato; reagente di ricerca
MGF e PEG-MGF Peptidi basati su una variante di splicing del gene dell’IGF-1 Non approvati

Farmacocinetica

Non sono stati pubblicati dati farmacocinetici sull’uomo. La revisione del 2026 indica la sua emivita nell’uomo come non documentata (Dominikowski et al., Front Endocrinol 2026).

I dati sugli animali contraddicono l’idea diffusa secondo cui l’LR3 durerebbe più a lungo nel sangue rispetto all’IGF-1. Poiché non viaggia legato alle proteine di trasporto, viene rimosso più rapidamente. In uno studio con tracciante su ratti a cui sono state somministrate dosi endovenose, la maggior parte dell’LR3 circolava come peptide libero e veniva degradata più velocemente (Bastian et al., J Endocrinol 1993):

Gruppo (ratti) Clearance dell’IGF-1, mL/min per kg Clearance dell’LR3, mL/min per kg
Vergini 0,90 9,84
Gravide (basso IGFBP-3) 2,88 9,19

Quando la gravidanza abbassava le proteine leganti, la clearance dell’IGF-1 accelerava avvicinandosi a quella dell’LR3, mentre la clearance dell’LR3 cambiava appena. Gli autori hanno concluso che l’associazione alle proteine leganti spiega la differenza (Ballard et al., Growth Regul 1993).

Gli studi antidoping sui ratti vanno nella stessa direzione. Dopo una singola dose intramuscolare di 100 µg/kg, l’LR3 immodificato è scomparso dal sangue dopo 4 h, mentre un prodotto di degradazione privo dei primi 11 aminoacidi è rimasto rilevabile fino a 16 h (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021). Gli stessi prodotti di degradazione si sono formati quando l’LR3 è stato incubato nel sangue intero umano.

Una clearance più rapida non significa effetti più brevi. Nei maiali, l’LR3 e altre varianti a legame debole hanno abbassato la glicemia in modo 2–3 volte più potente rispetto all’IGF-1 e l’hanno mantenuta soppressa molto più a lungo nell’arco di 4 ore, pur lasciando il sangue più velocemente (Tomas et al., J Endocrinol 1997).

Uso medico approvato

Non ne esiste alcuno. L’LR3 non è mai stato approvato per l’uso nell’uomo (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021). L’unico farmaco a base di IGF-1 approvato è la mecasermina, trattata nella pagina sull’IGF-1.

Il suo impiego consolidato è nelle biotecnologie. L’LR3 viene aggiunto ai terreni di coltura cellulare privi di siero al posto dell’insulina per mantenere le cellule in crescita. In uno studio su linee cellulari ovariche di criceto cinese (CHO) che producono proteine ricombinanti, ha sostenuto la vitalità cellulare meglio dell’insulina (Morris & Schmid, Biotechnol Prog 2000).

Cosa mostra la ricerca

Tutte le evidenze riportate di seguito provengono da animali. Nessuno studio controllato sull’uomo ha testato l’LR3 per la massa muscolare, la perdita di grasso, il recupero o qualsiasi condizione medica.

Crescita e proteine muscolari nei ratti

Nei ratti resi catabolici (con perdita muscolare) mediante lo steroide desametasone, l’IGF-1 somministrato tramite pompa impiantata per 7 giorni ha invertito in parte la perdita di peso, e l’LR3 e l’IGF-1 DES sono risultati ciascuno circa 2,5 volte più potenti dell’IGF-1 (Tomas et al., Biochem J 1992). Sia la sintesi sia la degradazione delle proteine muscolari si sono spostate in direzione anabolica. Il peso della carcassa in proporzione al peso corporeo è rimasto basso nei ratti trattati, sebbene il peso della carcassa guadagnato fosse costituito da proteine piuttosto che da grasso.

In ratti femmina normali in crescita trattati per 14 giorni, l’LR3 a 44 µg/giorno ha prodotto effetti simili all’IGF-1 a 278 µg/giorno: aumenti del 18–26% nell’incremento ponderale, nella ritenzione di azoto e nell’efficienza alimentare (Tomas et al., J Endocrinol 1993). Le proporzioni corporee sono rimaste pressoché invariate e il guadagno di azoto non poteva essere spiegato dal ricambio proteico muscolare misurato.

L’intestino cresce di più

L’intestino è risultato uno dei tessuti più reattivi. Nei ratti trattati con desametasone, gli analoghi dell’IGF-1 sono stati costantemente diverse volte più potenti dell’IGF-1 nell’ingrossare lo stomaco, l’intestino tenue e il colon (Read et al., J Endocrinol 1992). Nei ratti normali a cui è stato somministrato LR3 a 278 µg/giorno per 14 giorni (Steeb et al., Am J Physiol 1994):

Misura Variazione con LR3
Peso totale dell’apparato digerente +43%
Peso dell’intestino tenue +47%
Lunghezza dell’intestino tenue +13%
Popolazione cellulare delle cripte +33%

Maiali: la crescita si è ridotta, non è aumentata

I maiali rispondono al GH e hanno livelli elevati di IGF-2, per cui sotto certi aspetti sono più simili all’uomo rispetto ai ratti. Nei maiali in fase di finissaggio di 55 kg, un’infusione di 4 giorni di LR3 a 180 µg/kg/giorno (Dunaiski et al., J Endocrinol 1997):

  • ha ridotto l’incremento ponderale giornaliero e l’assunzione di cibo;
  • ha abbassato l’IGFBP-3 ematico, l’IGF-1 endogeno dei maiali e l’insulina;
  • ha ridotto il GH medio del 23% e l’area sotto i picchi di GH del 60%.

L’aggiunta di GH suino non ha ripristinato la crescita. Una revisione del programma sui maiali ha concluso che l’LR3 cronico riduceva la crescita nei maiali più grandi, probabilmente attraverso la soppressione a feedback del GH, mentre aumentava la crescita nei maialini neonati che non sono ancora sensibili al GH (Walton et al., Prog Growth Factor Res 1995). Nei maialini allevati artificialmente, l’LR3 ha aumentato l’incremento ponderale giornaliero da 386 a 457 g/giorno solo nei secondi 9 giorni di infusione, e solo quando i maialini potevano nutrirsi liberamente (Dunshea et al., Br J Nutr 2002).

Altre ricerche sugli animali

In un modello murino di malattia di Alzheimer, 7 mesi di LR3 intranasale hanno migliorato la composizione corporea e alcune caratteristiche delle placche amiloidi, ma non hanno preservato la memoria o il comportamento (Engel et al., J Alzheimers Dis 2025).

Effetti collaterali e rischi

Non esistono dati sulla sicurezza nell’uomo. I rischi indicati di seguito provengono da studi sugli animali e da quanto è noto sull’IGF-1 stesso.

Ipoglicemia

Come l’IGF-1, l’LR3 abbassa la glicemia. Nei maiali è risultato 2–3 volte più potente dell’IGF-1 nel raggiungere il punto minimo, e le varianti a legame debole hanno prodotto un abbassamento cumulativo del glucosio circa 4–8 volte maggiore nell’arco di 4 ore (Tomas et al., J Endocrinol 1997). Nei bambini trattati con l’IGF-1 approvato, l’ipoglicemia è l’effetto collaterale grave più comune (vedi la pagina sull’IGF-1).

Soppressione del GH e dell’IGF-1 endogeni dell’organismo

Nei maiali, l’LR3 ha abbassato l’IGF-1, l’IGFBP-3, l’insulina e il GH propri degli animali (Dunaiski et al., J Endocrinol 1997). Non è noto se ciò avvenga nell’uomo.

Crescita di tessuti non muscolari e preoccupazioni sul cancro

Nei ratti, l’intestino è stato uno dei tessuti più sensibili all’IGF-1 e ai suoi analoghi, che lo hanno ingrossato in modo più potente rispetto all’IGF-1 (Read et al., J Endocrinol 1992). L’IGF-1 stimola la divisione cellulare, il farmaco a base di IGF-1 approvato è controindicato nelle persone con cancro e livelli naturali più elevati di IGF-1 sono modestamente associati ad alcuni tumori (vedi la pagina sull’IGF-1). La revisione del 2026 descrive il rischio mitogeno (di proliferazione cellulare) dell’LR3 come teorico, poiché non è stato studiato nell’uomo (Dominikowski et al., Front Endocrinol 2026).

Qualità dei prodotti

Poiché l’LR3 non è un medicinale, i prodotti venduti al di fuori delle forniture per la ricerca non sono regolamentati. I laboratori antidoping hanno riscontrato:

Stato legale e uso al di fuori della medicina

L’LR3 non è un farmaco approvato negli Stati Uniti o nell’UE. Non è elencato tra gli steroidi anabolizzanti nella Tabella III (Schedule III) statunitense (21 CFR 1308.13).

La Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026 vieta «l’IGF-1, la mecasermina e i suoi analoghi» in ogni momento alla voce S2.3 (fattori di crescita), che comprende l’LR3. I ricercatori dell’antidoping osservano che l’LR3 è facilmente reperibile sul mercato nero per il bodybuilding (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021). I laboratori possono rilevarlo nel plasma a bassi livelli dell’ordine dei ng/mL nonostante il grande eccesso di IGF-1 naturale, e un prodotto di degradazione ha all’incirca raddoppiato la finestra di rilevamento nei ratti (Thomas et al., Growth Horm IGF Res 2017).

Punti chiave

  • Mai testato nell’uomo. L’IGF-1 LR3 è un reagente di ricerca privo di approvazione e senza studi pubblicati sull’uomo.
  • Potente perché sfugge alle proteine leganti. Si lega all’IGFBP-3 circa 1.000 volte meno dell’IGF-1 ed è risultato 2,5–6 volte più potente nei ratti, nonostante un legame più debole al recettore.
  • «Long» non significa a lunga durata d’azione. Nei ratti è stato eliminato dal sangue molto più velocemente dell’IGF-1; la sua emivita nell’uomo non è documentata.
  • I risultati sugli animali sono contrastanti. Ha aumentato il peso e la crescita intestinale nei ratti, ma ha ridotto la crescita e soppresso il GH nei maiali più grandi.
  • Forte effetto sulla glicemia. Nei maiali ha abbassato il glucosio in modo più potente e più prolungato rispetto all’IGF-1.
  • Vietato e non regolamentato. La WADA lo proibisce in ogni momento e i campioni del mercato nero contenevano forme impure, ossidate o con etichette di laboratorio.

Fonti

  1. Francis GL, Ross M, Ballard FJ, et al. Novel recombinant fusion protein analogues of insulin-like growth factor (IGF)-I indicate the relative importance of IGF-binding protein and receptor binding for enhanced biological potency. J Mol Endocrinol. 1992;8(3):213–223. PubMed.
  2. King R, Wells JR, Krieg P, et al. Production and characterization of recombinant insulin-like growth factor-I (IGF-I) and potent analogues of IGF-I, with Gly or Arg substituted for Glu3, following their expression in Escherichia coli as fusion proteins. J Mol Endocrinol. 1992;8(1):29–41. PubMed.
  3. Ballard FJ, Walton PE, Bastian S, et al. Effects of interactions between IGFBPs and IGFs on the plasma clearance and in vivo biological activities of IGFs and IGF analogs. Growth Regul. 1993;3(1):40–44. PubMed.
  4. Tomas FM, Knowles SE, Owens PC, et al. Insulin-like growth factor-I (IGF-I) and especially IGF-I variants are anabolic in dexamethasone-treated rats. Biochem J. 1992;282(Pt 1):91–97. PubMed.
  5. Tomas FM, Knowles SE, Chandler CS, et al. Anabolic effects of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and an IGF-I variant in normal female rats. J Endocrinol. 1993;137(3):413–421. PubMed.
  6. Lord AP, Bastian SE, Read LC, Walton PE, Ballard FJ. Differences in the association of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF-I variants with rat, sheep, pig, human and chicken plasma-binding proteins. J Endocrinol. 1994;140(3):475–482. PubMed.
  7. Bastian SE, Walton PE, Wallace JC, Ballard FJ. Plasma clearance and tissue distribution of labelled insulin-like growth factor-I (IGF-I) and an analogue LR3IGF-I in pregnant rats. J Endocrinol. 1993;138(2):327–336. PubMed.
  8. Tomas FM, Walton PE, Dunshea FR, Ballard FJ. IGF-I variants which bind poorly to IGF-binding proteins show more potent and prolonged hypoglycaemic action than native IGF-I in pigs and marmoset monkeys. J Endocrinol. 1997;155(2):377–386. PubMed.
  9. Read LC, Tomas FM, Howarth GS, et al. Insulin-like growth factor-I and its N-terminal modified analogues induce marked gut growth in dexamethasone-treated rats. J Endocrinol. 1992;133(3):421–431. PubMed.
  10. Steeb CB, Trahair JF, Tomas FM, Read LC. Prolonged administration of IGF peptides enhances growth of gastrointestinal tissues in normal rats. Am J Physiol. 1994;266(6 Pt 1):G1090–G1098. PubMed.
  11. Dunaiski V, Dunshea FR, Walton PE, Goddard C. Long [R3] insulin-like growth factor-I reduces growth, plasma growth hormone, IGF binding protein-3 and endogenous IGF-I concentrations in pigs. J Endocrinol. 1997;155(3):559–565. PubMed.
  12. Walton PE, Dunshea FR, Ballard FJ. In vivo actions of IGF analogues with poor affinities for IGFBPs: metabolic and growth effects in pigs of different ages and GH responsiveness. Prog Growth Factor Res. 1995;6(2-4):385–395. PubMed.
  13. Dunshea FR, Chung CS, Owens PC, Ballard JF, Walton PE. Insulin-like growth factor-I and analogues increase growth in artificially-reared neonatal pigs. Br J Nutr. 2002;87(6):587–593. PubMed.
  14. Engel MG, Narayan S, Cui MH, et al. Intranasal long R3 insulin-like growth factor-1 treatment promotes amyloid plaque remodeling in cerebral cortex but fails to preserve cognitive function in male 5XFAD mice. J Alzheimers Dis. 2025;103(1):113–126. PubMed.
  15. Morris AE, Schmid J. Effects of insulin and LongR(3) on serum-free Chinese hamster ovary cell cultures expressing two recombinant proteins. Biotechnol Prog. 2000;16(5):693–697. PubMed.
  16. Dominikowski A, Rękoś Z, Olejarz M, et al. The emerging landscape of performance-enhancing peptides modulating GH-IGF1 axis: bridging the gap between clinical evidence and patient self-administration. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1822475. PubMed.
  17. Mongongu C, Coudoré F, Domergue V, et al. Detection of LongR(3) -IGF-I, Des(1-3)-IGF-I, and R(3) -IGF-I using immunopurification and high resolution mass spectrometry for antidoping purposes. Drug Test Anal. 2021;13(7):1256–1269. PubMed.
  18. Thomas A, Walpurgis K, Delahaut P, et al. Determination of LongR(3)-IGF-I, R(3)-IGF-I, Des1-3 IGF-I and their metabolites in human plasma samples by means of LC-MS. Growth Horm IGF Res. 2017;35:33–39. PubMed.
  19. Kohler M, Thomas A, Walpurgis K, et al. Detection of His-tagged Long-R³-IGF-I in a black market product. Growth Horm IGF Res. 2010;20(5):386–390. PubMed.
  20. Kohler M, Thomas A, Geyer H, et al. Confiscated black market products and nutritional supplements with non-approved ingredients analyzed in the Cologne Doping Control Laboratory 2009. Drug Test Anal. 2010;2(11-12):533–537. PubMed.
  21. World Anti-Doping Agency. 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.
  22. US Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. 21 CFR 1308.13.