Peptidi e ormone della crescita

AOD-9604

Aggiornato il · 21 fonti

L’AOD-9604 (spesso scritto AOD9604; «AOD» sta per anti-obesity drug, cioè farmaco anti-obesità) è un peptide sintetico di 16 amminoacidi modellato sull’estremità finale dell’ormone della crescita umano (hGH) (Mendias e Awan, Sports Med 2026). È stato sviluppato in Australia, prima alla Monash University e poi da Metabolic Pharmaceuticals, come farmaco orale per l’obesità pensato per mantenere l’effetto di bruciagrassi dell’ormone della crescita senza i suoi effetti sulla crescita, sull’IGF-1 o sulla glicemia.

Il fatto più importante: l’AOD-9604 è fallito come farmaco per l’obesità. In uno studio di fase 2b di 24 settimane su circa 500 adulti, la perdita di peso è stata troppo piccola per raggiungere la significatività statistica, e lo sviluppatore ha concluso il programma sull’obesità nel febbraio 2007. Non è approvato come farmaco in nessun Paese. La FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) lo include tra le sostanze per la preparazione galenica (compounding) che possono comportare rischi significativi per la sicurezza, ed è vietato nello sport in ogni momento.

Questa pagina riassume ciò che riportano gli studi dello sponsor, gli studi sugli animali e le autorità regolatorie. Ha solo scopo educativo e non costituisce un consiglio medico.

Proprietà Dettaglio
Classe Frammento peptidico sintetico dell’ormone della crescita umano (Tyr-hGH 177–191); sperimentale
Sequenza e dimensioni YLRIVQCRSVEGSCGF, con un ponte disolfuro interno; C₇₈H₁₂₃N₂₃O₂₃S₂, 1.815,1 g/mol (PubChem)
Sviluppatore Metabolic Pharmaceuticals (Melbourne); programma sull’obesità terminato nel febbraio 2007
Approvazione Non approvato come farmaco in nessun Paese
Vie di somministrazione testate nell’uomo Infusione endovenosa (dosi singole) e capsule o compresse orali; nessuno dei sei studi dello sponsor ha testato l’iniezione sottocutanea
Dosi studiate nell’uomo 25–400 µg/kg per via endovenosa una volta; 0,25–54 mg/die per bocca fino a 24 settimane
Emivita ≈3 min dopo iniezione endovenosa nei maiali; ≈4 min nel plasma di ratto in laboratorio; nessuna emivita umana pubblicata
Fatto chiave sul meccanismo Non si lega al recettore dell’ormone della crescita e non ha aumentato l’IGF-1 negli studi sull’uomo
Stato per la preparazione galenica negli USA Nell’elenco della FDA delle sostanze sfuse (bulk) che possono presentare rischi significativi per la sicurezza (nomina ritirata)
WADA Proibito in ogni momento (S2.2.3, frammenti dell’ormone della crescita), nominato esplicitamente

Che cos’è

L’ormone della crescita umano è una proteina di 191 amminoacidi. Negli anni 1990, i ricercatori della Monash University scoprirono che una copia sintetica dei suoi ultimi 15 amminoacidi (posizioni 177–191) bloccava la formazione di grasso nel tessuto adiposo di ratto nello stesso modo dell’ormone intero (Wu e Ng, Biochem Mol Biol Int 1993). Il gruppo studiò poi una versione precedente chiamata AOD9401 in ratti obesi (Ng et al., J Mol Endocrinol 2000).

L’AOD-9604 è lo stesso segmento 177–191 con una tirosina in più aggiunta all’inizio, che secondo lo sviluppatore stabilizza il peptide. Viene prodotto con la sintesi peptidica in fase solida (Stier et al., J Endocrinol Metab 2013). Le due cisteine formano un anello tramite un ponte disolfuro (PubChem).

Peptide Sequenza Nota
Residui 176–191 dell’hGH (naturale) FLRIVQCRSVEGSCGF La posizione 176 nell’hGH naturale è la fenilalanina (UniProt P01241)
hGH 177–191 LRIVQCRSVEGSCGF Il frammento di 15 residui del lavoro originale del 1993
AOD-9604 (Tyr-hGH 177–191) YLRIVQCRSVEGSCGF Tirosina aggiunta davanti; 16 residui

Poiché l’AOD-9604 ha 16 residui nelle posizioni 176–191, viene spesso venduto o descritto come «frammento 176–191 dell’hGH» (Dominikowski et al., Front Endocrinol 2026). La libreria ha una pagina separata per l’HGH Fragment 176-191 e una per l’HGH a lunghezza intera. La WADA elenca «AOD-9604 e hGH 176-191» come esempi distinti di frammenti dell’ormone della crescita.

Meccanismo. Negli studi su topi e cellule, l’AOD-9604 non competeva con l’hGH per il recettore dell’ormone della crescita e non faceva moltiplicare le cellule portatrici del recettore, a differenza dell’hGH (Heffernan et al., Int J Obes 2001). Lo sviluppatore ha sostenuto che il frammento non può attivare il recettore perché manca del secondo sito di legame di cui l’hGH completo ha bisogno per accoppiare due recettori (Stier et al., 2013). Nei topi obesi ha aumentato i livelli del recettore β3-adrenergico, un recettore delle cellule adipose che favorisce la scissione dei grassi. Il suo effetto sul peso è scomparso nei topi privi di quel recettore, eppure gli autori hanno concluso che il recettore non fosse il bersaglio diretto (Heffernan et al., Endocrinology 2001). Non è stato identificato alcun recettore specifico per l’AOD-9604.

Farmacocinetica

Non è stato pubblicato alcuno studio farmacocinetico sull’uomo e non è stata riportata alcuna emivita umana (Dominikowski et al., 2026). Gli unici dati provengono da studi su animali e di laboratorio condotti per lo sviluppatore (Moré e Kenley, J Endocrinol Metab 2014):

Contesto Risultato
Plasma di ratto in laboratorio Emivita ≈4 min; peptide intatto non rilevabile dopo 56 min
Maiali, 400 µg/kg per via endovenosa Picco a 2 min; emivita ≈3 min; quasi completamente eliminato entro 12 min
Maiali, 2.000 µg/kg per bocca Ingresso più lento nel sangue, picco a 60 min
Ratti, dose radiomarcata Distribuzione a tutti i tessuti tranne cervello e midollo spinale, dopo somministrazione endovenosa o orale

Il peptide viene scomposto da enzimi che tagliano gli amminoacidi dall’estremità iniziale, uno dopo l’altro. I principali frammenti di degradazione, privi di due o tre amminoacidi, hanno mantenuto una certa attività anti-formazione di grasso nei test di laboratorio. Un laboratorio di controllo antidoping ha trovato un frammento (CRSVEGSCG) che persisteva nel siero molto più a lungo del peptide originale (Cox et al., Drug Test Anal 2015).

Nello studio sui maiali, l’esposizione orale misurata era più alta di quella endovenosa. Gli stessi autori hanno detto che la spiegazione più probabile era un errore sperimentale, quindi questo risultato non mostra quanto bene il peptide venga assorbito per bocca nelle persone.

Sviluppo e stato regolatorio

  • Programma sull’obesità, 2001–2007. Metabolic Pharmaceuticals ha condotto sei studi randomizzati, controllati con placebo, con circa 900 partecipanti tra il 2001 e il 2006 (Stier et al., 2013). Il 21 febbraio 2007 l’azienda ha annunciato che i risultati finali della fase 2b non supportavano la fattibilità commerciale del farmaco, e ha concluso lo sviluppo per l’obesità (relazione semestrale di Metabolic, 2007).
  • Affermazione sull’uso come ingrediente alimentare. La revisione sulla sicurezza del 2013 afferma che un panel di esperti ha giudicato l’AOD9604 «Generally Recognized As Safe» (GRAS) per gli usi previsti negli alimenti (Stier et al., 2013). Una determinazione GRAS non è un’approvazione come farmaco e non copre i prodotti iniettabili.
  • Non è un farmaco approvato. L’AOD-9604 non è approvato dai principali enti regolatori per alcun uso (Dominikowski et al., 2026).
  • Preparazione galenica negli USA. La FDA include l’AOD-9604 tra le sostanze sfuse (bulk) proposte per la preparazione galenica e poi ritirate, nella sua pagina delle sostanze che possono presentare rischi significativi per la sicurezza. La FDA afferma che l’AOD-9604 preparato per compounding «può comportare un rischio significativo di immunogenicità» (il rischio di scatenare una reazione immunitaria) per alcune vie, e può avere problemi di impurezze peptidiche e di caratterizzazione. La FDA afferma di non avere informazioni sulla sicurezza, o di averne solo di limitate, e di aver individuato eventi avversi gravi che potrebbero essere collegati all’AOD-9604, anche se la causalità non è chiara (FDA, aggiornato il 22 aprile 2026).
  • Non fa parte della revisione dei peptidi del 2026. La riunione di luglio 2026 del Pharmacy Compounding Advisory Committee della FDA ha esaminato BPC-157, KPV, TB-500, MOTs-C, emideltide, Semax ed epitalon. L’AOD-9604 non era all’ordine del giorno (avviso del Federal Register, docket FDA-2025-N-6895).

Cosa mostra la ricerca

Studi sugli animali sul grasso corporeo

I primi lavori sono stati condotti dal gruppo della Monash che ha inventato il peptide:

  • Ratti obesi, somministrazione orale. Ratti Zucker obesi a cui sono stati dati 500 µg/kg per bocca ogni giorno per 19 giorni sono aumentati di 15,8 g, contro 35,6 g dei controlli. Il tessuto adiposo ha mostrato una maggiore scissione dei grassi e la sensibilità all’insulina non è peggiorata (Ng et al., Horm Res 2000).
  • Topi obesi, infusione continua. In 14 giorni, sia l’hGH sia l’AOD-9604 hanno ridotto l’aumento di peso nei topi obesi e aumentato la combustione dei grassi. A differenza dell’hGH, l’AOD-9604 non ha aumentato la glicemia né ridotto la secrezione di insulina (Heffernan et al., Int J Obes 2001).
  • Topi obesi, iniezioni. Quattordici giorni di iniezioni nella cavità addominale hanno ridotto il peso corporeo e il grasso corporeo nei topi obesi (Heffernan et al., Endocrinology 2001).

Si trattava di studi brevi su roditori geneticamente obesi. Non dimostrano che il peptide riduca il grasso nelle persone, e gli studi sull’uomo qui sotto non hanno confermato un effetto significativo.

Studi sull’obesità nell’uomo

I sei studi erano finanziati da Metabolic Pharmaceuticals. Non abbiamo trovato alcun rapporto completo sottoposto a revisione paritaria di nessuno dei singoli studi. Ciò che è pubblico proviene da una revisione sulla sicurezza del 2013 (due dei suoi tre autori lavoravano per l’azienda), da presentazioni aziendali e comunicazioni alla borsa, e da revisioni successive (Stier et al., 2013).

Studio Disegno e partecipanti Dosi Durata Risultati riportati
METAOD001 Fase 1, aumento della dose; 15 uomini sani 25–400 µg/kg per via endovenosa, dosi singole Dosi singole Nessun andamento significativo di glucosio, glicerolo o IGF-1 con AOD-9604, hGH o placebo
METAOD002 Fase 2a crossover; 23 uomini con BMI ≥ 35 25, 50, 100 µg/kg per via endovenosa, dosi singole Dosi singole Nessuna variazione di glucosio o IGF-1 rispetto al placebo
METAOD003 Fase 2a crossover; 17 uomini con BMI ≥ 35 9, 27, 54 mg per bocca, dosi singole Dosi singole Nessuna variazione di IGF-1 rispetto al placebo
METAOD004 Fase 2a; 36 uomini con BMI ≥ 30 9, 27, 54 mg/die per bocca 7 giorni Nessuna variazione della tolleranza al glucosio o dell’IGF-1
METAOD005 Fase 2b; 300 adulti con BMI ≥ 35 1, 5, 10, 20, 30 mg/die per bocca, o placebo 12 settimane 1 mg: 2,6 kg persi contro 0,8 kg con il placebo; le dosi più alte non hanno dato risultati migliori
METAOD006 («OPTIONS») Fase 2b; 502 adulti con BMI 30–45, con un programma di dieta ed esercizio fisico 0,25; 0,5; 1 mg/die per bocca, o placebo 24 settimane Perdita di peso troppo piccola per raggiungere la significatività statistica a 12 o 24 settimane

Lo studio di 12 settimane. I valori di 2,6 kg contro 0,8 kg per 1 mg/die sono i numeri più spesso citati (Valentino et al., Clin Pharmacol Ther 2010). Le diapositive dell’azienda stessa mostrano che questo confronto era un’analisi per protocollo di sole 34 persone con 1 mg e 37 con il placebo, cioè persone che hanno completato lo studio come previsto (presentazioni di Metabolic, febbraio 2005). Non c’era alcuna relazione dose-risposta: chi assumeva 10 mg/die ha perso meno peso di chi assumeva 1 mg/die (Valentino et al., 2010).

Lo studio di 24 settimane. Per testare dosi più basse, l’azienda ha condotto uno studio più ampio in condizioni più vicine a quelle di uno studio di fase 3. Lo studio ha incluso 536 persone in totale, di cui 502 randomizzate secondo la revisione sulla sicurezza. La perdita di peso agli endpoint di 12 e 24 settimane era troppo bassa per raggiungere la significatività statistica. L’azienda ha dichiarato che l’AOD-9604 «non ha dimostrato la perdita di peso necessaria a sostenere risultati commerciali» e ha interrotto lo sviluppo per l’obesità (relazione semestrale di Metabolic, 2007).

Nessuno studio umano controllato ha testato l’AOD-9604 per l’aumento della massa muscolare, la perdita di grasso in persone magre o atletiche, o la performance atletica.

Articolazioni e cartilagine (dati sugli animali)

In uno studio su 32 conigli con osteoartrite del ginocchio indotta da un’iniezione enzimatica, iniezioni settimanali di 0,25 mg di AOD-9604 nel ginocchio hanno migliorato i punteggi della cartilagine rispetto alla soluzione salina. L’associazione dell’AOD-9604 con l’acido ialuronico ha funzionato meglio di ciascuno da solo e ha ridotto il periodo di zoppia (Kwon e Park, Ann Clin Lab Sci 2015). Nessuno studio umano ha testato l’AOD-9604 per le malattie articolari. Le affermazioni sulla riparazione articolare si basano soprattutto su questo lavoro sugli animali (Dominikowski et al., 2026).

Effetti collaterali e rischi

Cosa hanno riportato gli studi

Negli studi dello sponsor, gli effetti collaterali sono stati segnalati con una frequenza simile con l’AOD-9604 e con il placebo (Stier et al., 2013):

  • Il mal di testa è stato il disturbo più comune. Nello studio endovenoso su uomini obesi, 16 partecipanti su 23 (69,6%) hanno riferito un mal di testa lieve o moderato nei vari periodi di trattamento, compreso il placebo.
  • Euforia. Nello stesso studio, 5 partecipanti su 23 hanno riferito un’euforia lieve o moderata durante i periodi con AOD-9604, e nessuno durante il placebo.
  • Effetti digestivi. Alla dose orale più alta (54 mg/die per 7 giorni), mal di testa, diarrea e flatulenza erano più frequenti.
  • Studio di 24 settimane. Almeno un evento avverso si è verificato nell’83,2% del gruppo placebo e nel 75,6% del gruppo da 0,25 mg. Eventi avversi gravi si sono verificati nel 3,6% di tutti i pazienti, con una distribuzione simile tra i gruppi.
  • IGF-1 e glicemia. I livelli di IGF-1 non differivano dal placebo in nessuno studio, e i test di tolleranza orale al glucosio non hanno mostrato peggioramenti. Nello studio di 24 settimane, le differenze di IGF-1 tra i gruppi non erano significative (P = 0,51 a 12 settimane; P = 0,76 a 24 settimane).
  • Anticorpi. Non sono stati trovati anticorpi contro l’AOD-9604 nei partecipanti testati, che lo assumevano tutti per bocca.

Tumori nello studio di 12 settimane

Nello studio di 12 settimane si sono verificati cinque eventi avversi gravi, tutti nei gruppi AOD-9604: carcinoma basocellulare, carcinoma squamocellulare e un lipoma a 20 mg/die, tumore al seno a 5 mg/die e melanoma a 10 mg/die. Lo sperimentatore non ne ha ritenuto nessuno correlato al farmaco. Gli autori hanno notato che nessuno si è verificato alla dose più alta (30 mg/die) e che l’IGF-1 non è aumentato (Stier et al., 2013). Uno studio di 12 settimane è troppo breve per risolvere in un senso o nell’altro le questioni sul rischio di tumori.

Limiti dei dati di sicurezza

  • Riportati dallo sponsor. I dati di sicurezza sull’uomo provengono da una revisione scritta con il personale dello sviluppatore, non da studi indipendenti.
  • Vie di somministrazione diverse. Gli studi hanno usato dosi orali e singole infusioni endovenose. Nessuno ha testato iniezioni ripetute sottocutanee. La preoccupazione della FDA sull’immunogenicità riguarda «alcune vie di somministrazione» (FDA, 2026).
  • Tossicologia animale. Negli studi dello sviluppatore, dosi orali fino a 100 mg/kg/die per 6 mesi nei ratti e 50 mg/kg/die per 9 mesi nelle scimmie non hanno causato effetti tossici. I test di laboratorio non hanno mostrato danni al DNA (Moré e Kenley, 2014). Questi risultati non coprono i prodotti non regolamentati.

Qualità dei prodotti

Le fiale vendute come AOD-9604 non sono prodotte sotto la supervisione di un’approvazione come farmaco. L’AOD-9604 è stato trovato in fiale sequestrate negli USA (Cox et al., 2015) e in preparazioni sconosciute sequestrate dalle autorità belghe (Vanhee et al., Drug Test Anal 2014). La FDA cita possibili impurezze legate al peptide e una scarsa caratterizzazione del principio attivo come motivi di preoccupazione per i prodotti preparati per compounding (FDA, 2026). Non si può dare per scontato che dose, purezza e identità dei prodotti del mercato grigio corrispondano all’etichetta.

Stato legale e uso nello sport

  • WADA. L’AOD-9604 è nominato nella classe S2.2.3 della Lista proibita 2026 («frammenti dell’ormone della crescita, ad es. AOD-9604 e hGH 176-191»). È proibito in competizione e fuori competizione ed è una sostanza non specificata (Lista proibita WADA 2026).
  • Rilevamento. I laboratori antidoping dispongono di un test sulle urine con un limite di rilevamento di 50 pg/mL, e il frammento di degradazione stabile può prolungare il periodo in cui l’uso è rilevabile (Cox et al., 2015). L’AOD-9604 non influisce sul test immunologico WADA per le isoforme dell’hGH usato per rilevare il doping con ormone della crescita (Orlovius et al., Drug Test Anal 2013).
  • Stati Uniti. Non è un farmaco approvato. L’inserimento della FDA nell’elenco sulla sicurezza della preparazione galenica è descritto sopra.

Punti chiave

  • Una coda modificata dell’ormone della crescita. L’AOD-9604 corrisponde ai residui 177–191 dell’hGH con una tirosina in più. Non si lega al recettore dell’ormone della crescita e non ha aumentato l’IGF-1 nelle persone.
  • È fallito come farmaco per l’obesità. Uno studio di 24 settimane su circa 500 adulti non ha trovato una perdita di peso statisticamente significativa, e lo sviluppatore ha concluso il programma nel 2007.
  • Il risultato di 2,6 kg, spesso citato, è una prova debole. Deriva da un confronto per protocollo di 71 persone che hanno completato uno studio di 12 settimane, senza relazione dose-risposta, e non è stato pubblicato come rapporto completo di uno studio sottoposto a revisione paritaria.
  • Generalmente tollerato negli studi dello sponsor, con lacune. La frequenza degli effetti collaterali era simile a quella del placebo per le dosi orali e le singole dosi endovenose. L’iniezione sottocutanea ripetuta non è mai stata testata in questi studi.
  • Nessuna prova sull’uomo per muscolo, articolazioni o performance. I benefici per la cartilagine derivano da un unico studio sui conigli.
  • Segnalato dalla FDA e vietato nello sport. La FDA lo include tra le sostanze per la preparazione galenica che possono comportare rischi significativi per la sicurezza, e la WADA lo proibisce in ogni momento.

Fonti

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