Peptidi e ormone della crescita

CJC-1295 con DAC

Aggiornato il · 20 fonti

CJC-1295 con DAC è un analogo sintetico a lunga durata d’azione dell’ormone di rilascio dell’ormone della crescita (GHRH), l’ormone ipotalamico che indica all’ipofisi di rilasciare l’ormone della crescita (GH). È stato progettato dall’azienda di Montréal ConjuChem, che ha preso il frammento attivo di 29 amminoacidi del GHRH, ne ha modificati quattro amminoacidi e ha aggiunto un gruppo chimico reattivo, il drug affinity complex (DAC), che dopo l’iniezione lega il peptide all’albumina nel sangue (Jetté et al., Endocrinology 2005). È la molecola che la letteratura originale chiamava semplicemente «CJC-1295».

È il legame con l’albumina a distinguere questa versione. In adulti sani, una singola iniezione sottocutanea ha aumentato il GH e l’IGF-I (fattore di crescita insulino-simile I, l’ormone che il GH spinge il fegato a produrre) per 6–11 giorni, e l’emivita stimata era di 5,8–8,1 giorni (Teichman et al., JCEM 2006). La versione venduta come «no DAC» non ha il gruppo che si lega all’albumina ed è trattata separatamente in CJC-1295 no DAC.

Il fatto più importante: a differenza della sua versione no DAC, questo coniugato è stato testato sulle persone, ma solo in piccoli e brevi studi di fase iniziale su volontari sani. Non è mai stato approvato dalla FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) né dall’EMA, non è stato pubblicato alcuno studio di efficacia in alcuna malattia o sulla composizione corporea, e la FDA ha segnalato CJC-1295 come un rischio per la sicurezza nella preparazione galenica (compounding).

Questa pagina riassume ciò che riportano i primi studi clinici, la letteratura sui controlli antidoping e le autorità regolatorie. Ha solo scopo educativo e non è un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe Analogo sintetico del GHRH legato all’albumina (drug affinity complex)
Altri nomi CJC-1295 DAC, DAC-GRF; il «CJC-1295» originale degli articoli dello sviluppatore
Sviluppatore ConjuChem (Montréal); mai commercializzato
Meccanismo Si lega al recettore del GHRH sulle cellule somatotrope dell’ipofisi, che poi rilasciano GH; l’IGF-I aumenta a valle
Via di somministrazione negli studi Iniezione sottocutanea
Dosi studiate nell’uomo Quattro dosi singole crescenti, poi due o tre dosi settimanali o a settimane alterne; 60 o 90 µg/kg nello studio sulla pulsatilità
Emivita Stimata in 5,8–8,1 giorni in adulti sani (Teichman et al., 2006)
Prove sull’uomo Solo studi di tipo fase I su volontari sani; nessun dato controllato di efficacia
Stato negli USA Non approvato; non è una sostanza controllata; elencato dalla FDA tra le sostanze in forma sfusa che possono presentare rischi significativi per la sicurezza (candidatura poi ritirata)
Stato WADA Proibito in ogni momento secondo S2.2.4, GHRH e suoi analoghi

Che cos’è

Il GHRH umano naturale è lungo 44 amminoacidi, ma quasi tutta la sua attività si trova nei primi 29. Quel frammento, la sermorelina, ha una vita breve perché l’enzima del sangue dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV) ne taglia i primi due amminoacidi e il rene lo filtra via nel giro di pochi minuti (Frohman et al., J Clin Invest 1986; Esposito et al., Adv Drug Deliv Rev 2003). CJC-1295 con DAC risolve entrambi i problemi in due passaggi.

Le modifiche strutturali, a parole

  • Quattro sostituzioni di amminoacidi. Rispetto al frammento di 29 residui, il secondo amminoacido è sostituito dalla D-alanina (la forma speculare dell’alanina), l’8° dalla glutammina, il 15° dall’alanina e il 27° dalla leucina (Knoop et al., Anal Bioanal Chem 2016). La modifica in posizione 2 blocca il taglio della DPP-IV. Questo peptide con quattro sostituzioni è lo stesso scheletro venduto come «no DAC» o «modified GRF (1-29)».
  • Una lisina aggiunta che porta un gruppo maleimmide. All’estremità della catena, lo sviluppatore ha attaccato una lisina in più con un gruppo 3-maleimmidopropionammide (Jetté et al., 2005). Questo porta la molecola a 30 amminoacidi di lunghezza (Timms et al., Drug Test Anal 2019).
  • Legame con l’albumina dopo l’iniezione. Il gruppo maleimmide reagisce con un gruppo tiolico (zolfo) libero sull’albumina circolante, in particolare con la cisteina in posizione 34, formando un legame covalente (Jetté et al., 2005). Legato a una proteina trasportatrice grande e di lunga durata, il peptide sfugge alla rapida filtrazione renale.

Come è stata scelta la versione con DAC

ConjuChem ha prodotto tre derivati maleimmidici di GRF(1-29) e li ha testati nei ratti. Tutti e tre, legati all’albumina umana, resistevano alla DPP-IV in vitro e stimolavano il rilascio di GH da cellule ipofisarie di ratto in coltura. Il migliore, CJC-1295, ha prodotto un’area sotto la curva del GH 4 volte maggiore nell’arco di 2 ore rispetto al GRF(1-29) non modificato dopo iniezione sottocutanea nei ratti, ed è rimasto nel plasma oltre le 72 ore. Nel plasma di ratto una forma legata all’albumina è comparsa entro 15 minuti ed era ancora in circolo oltre le 24 ore (Jetté et al., 2005). Questi erano dati sul ratto.

Il confronto con i composti affini

Nome Legame con l’albumina Emivita nell’uomo Stato
CJC-1295 con DAC (questa pagina) Sì, legame covalente con l’albumina Stimata in 5,8–8,1 giorni Mai approvato
CJC-1295 no DAC e MOD-GRF (1-29) No; stesso scheletro con quattro sostituzioni senza il gruppo lisina-maleimmide Non misurata nell’uomo Mai approvato; nessuno studio pubblicato sull’uomo
Sermorelina No; GHRH(1-29) non modificato Minuti Approvata dalla FDA come Geref (NDA 020443); sospesa
Tesamorelina No; GHRH(1-44) completo con un gruppo di acido grasso Somministrata una volta al giorno negli studi Approvata dalla FDA come Egrifta (2010)

Fonti per le righe di confronto: Teichman et al., 2006; Dominikowski et al., Front Endocrinol 2026; Drugs@FDA, Geref; Drugs@FDA, Egrifta.

Farmacocinetica

Gli unici dati farmacocinetici sull’uomo provengono da due studi randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco, a dosi crescenti, in adulti sani di 21–61 anni, della durata di 28 e 49 giorni. Il primo prevedeva una delle quattro dosi singole crescenti; il secondo prevedeva due o tre dosi a intervalli settimanali o a settimane alterne, tutte per iniezione sottocutanea (Teichman et al., 2006).

Misura Risultato in adulti sani
Emivita stimata 5,8–8,1 giorni
GH plasmatico medio dopo un’iniezione Aumentato da 2 a 10 volte, in modo dose-dipendente, per 6 giorni o più
IGF-I plasmatico medio dopo un’iniezione Aumentato da 1,5 a 3 volte per 9–11 giorni
IGF-I dopo dosi multiple Rimasto sopra i valori di base fino a 28 giorni; evidenza di un effetto cumulativo

Fonte: Teichman et al., 2006.

Per confronto, il frammento GHRH(1-29) non coniugato ha nell’uomo un’emivita plasmatica di circa 10–20 minuti (Esposito et al., 2003). L’emivita di circa una settimana è una proprietà del coniugato legato all’albumina, non del solo scheletro peptidico.

Cosa mostra la ricerca

GH e IGF-I in adulti sani

Gli studi a dosi crescenti sopra citati hanno mostrato aumenti sostenuti e dose-dipendenti di GH e IGF-I. Gli autori hanno concluso che il farmaco era sicuro e relativamente ben tollerato, «in particolare a dosi di 30 o 60 microg/kg», e che i dati sostenevano il suo potenziale come agente terapeutico (Teichman et al., 2006). L’abstract pubblicato non riporta composizione corporea, forza o altri esiti clinici, e nessuno dei partecipanti aveva una malattia da trattare.

Pulsatilità del GH

Il GH naturale viene rilasciato a impulsi, e una preoccupazione comune per uno stimolo ad azione continua è che possa appiattirli. Ionescu e Frohman hanno verificato questo aspetto in uomini sani di 20–40 anni, prelevando sangue ogni 20 minuti nell’arco di una notte di 12 ore, prima e una settimana dopo una singola iniezione di 60 o 90 µg/kg (Ionescu e Frohman, JCEM 2006).

Esito, una settimana dopo l’iniezione Variazione Significatività
GH minimo (basale) Aumento di ≈7,5 volte p inferiore a 0,0001
GH medio +46% p inferiore a 0,01
IGF-I +45% p inferiore a 0,001
Frequenza e ampiezza degli impulsi di GH Invariate Non significativo
60 vs 90 µg/kg Nessuna differenza significativa —

Il GH in più derivava soprattutto da livelli basali più alti tra un impulso e l’altro, più che da impulsi più ampi o più frequenti, e l’aumento dell’IGF-I non era correlato a nessuna singola misura di secrezione del GH (Ionescu e Frohman, 2006).

Un’analisi di follow-up del siero conservato di 11 di questi uomini, di 20–34 anni, ha confrontato le proteine del sangue prima e una settimana dopo una singola iniezione di 60–90 µg/kg. Cinque spot proteici sono cambiati, tra cui isoforme di apolipoproteina A1 e transtiretina (diminuite) e frammenti di beta-emoglobina e di albumina (aumentati); gli autori li hanno proposti solo come candidati biomarcatori dell’azione del GH (Sackmann-Sala et al., Growth Horm IGF Res 2009).

Crescita in topi con deficit di GHRH

In topi allevati senza il gene del GHRH, animali di 1 settimana hanno ricevuto 2 µg di CJC-1295 ogni 24, 48 o 72 ore per 5 settimane. La somministrazione giornaliera ha prodotto peso e lunghezza corporei normali; la somministrazione ogni 48 o 72 ore ha migliorato la crescita rispetto al placebo ma non l’ha normalizzata del tutto. I topi trattati mostravano segni di proliferazione delle cellule somatotrope dell’ipofisi (Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006). Questi risultati riguardano i topi e non stabiliscono alcun effetto o intervallo di somministrazione nelle persone.

Che cosa non è stato dimostrato

Nessuno studio randomizzato pubblicato testa CJC-1295 con DAC per il deficit di GH, la massa muscolare, la perdita di grasso, il recupero o la prestazione atletica. Una revisione del 2026 ha classificato le sue prove come studi farmacocinetici e farmacodinamici di fase I in adulti sani senza «dati controllati di efficacia» (Dominikowski et al., 2026). Non sono stati pubblicati risultati di studi di fase successiva e il composto non è mai arrivato all’approvazione.

Su «mantiene naturali gli impulsi di GH». Lo studio sulla pulsatilità ha effettivamente rilevato che frequenza e ampiezza degli impulsi si erano conservate, ma ha misurato una sola notte, una settimana dopo una sola iniezione, in giovani uomini sani. Non ha testato dosi ripetute, esposizione a lungo termine né alcun esito clinico. È inoltre l’unico studio di questo tipo; nessuno studio sull’uomo confronta la pulsatilità tra la versione con DAC e quella senza DAC.

Effetti collaterali e rischi

Che cosa hanno riportato gli studi

I due studi a dosi crescenti non hanno riportato reazioni avverse gravi, e gli autori hanno descritto il farmaco come relativamente ben tollerato, in particolare a 30 o 60 µg/kg (Teichman et al., 2006). Una revisione del 2026 ha riassunto questi studi come indicativi di effetti locali e sistemici lievi legati alla stimolazione dell’asse del GH (Dominikowski et al., 2026). Erano studi brevi su piccoli numeri di volontari sani, quindi non possono rilevare danni rari o a lungo termine.

Che cosa ha detto la FDA

La FDA ha inserito CJC-1295 nella categoria 2 della sua revisione delle sostanze in forma sfusa, l’elenco delle sostanze che «possono presentare rischi significativi per la sicurezza» quando usate nei farmaci preparati in modo galenico (compounded). La FDA ha citato il rischio di immunogenicità (formazione di anticorpi) per determinate vie di somministrazione, la complessità legata alle impurezze correlate ai peptidi e alla caratterizzazione del principio attivo, i dati clinici limitati e gli eventi avversi gravi che ha identificato con CJC-1295, tra cui aumento della frequenza cardiaca e una reazione vasodilatatoria sistemica (dilatazione dei vasi sanguigni in tutto il corpo) (FDA bulk drug substances, category 2). La candidatura è stata poi ritirata da chi l’aveva presentata, quindi CJC-1295 si trova ora nella tabella delle candidature ritirate della FDA. Non esiste alcun prodotto approvato dalla FDA che lo contenga.

Rischi specifici di un coniugato a lunga durata d’azione

  • Non si può spegnere rapidamente. Con un’emivita di circa una settimana, GH e IGF-I sono rimasti elevati per 6–11 giorni dopo una singola iniezione, e dosi ripetute hanno avuto un effetto cumulativo sull’IGF-I (Teichman et al., 2006). Se compare un effetto avverso, l’esposizione persiste per giorni.
  • Elevazione prolungata dell’IGF-I. L’elevazione cronica dell’IGF-I è la principale preoccupazione a lungo termine per tutti i peptidi dell’asse del GH. La revisione del 2026 indica la via di segnalazione mitogena GH/IGF-I come una preoccupazione teorica per il cancro, osservando però che non c’è un segnale clinico cancerogeno accertato (Dominikowski et al., 2026).
  • Tolleranza al glucosio. Il GH si oppone all’insulina. In uno studio su un diverso GHRH a lunga durata d’azione (un coniugato con polietilenglicole) in soggetti anziani sani, la somministrazione ripetuta ha prodotto una certa alterazione della tolleranza al glucosio (Munafo et al., Eur J Endocrinol 2005). È una molecola diversa, ma il meccanismo è condiviso.
  • Nessun dato a lungo termine. Lo studio sull’uomo più lungo pubblicato è durato 49 giorni.

Qualità e identità del prodotto

I prodotti venduti con il nome CJC-1295 non sono fabbricati secondo standard farmaceutici, e l’etichetta non garantisce il contenuto. Una fiala sequestrata in Norvegia nel 2009 e venduta come «CJC-1295» conteneva un peptide amidato di 29 amminoacidi, lo scheletro no DAC, non il coniugato che si lega all’albumina (Henninge et al., Drug Test Anal 2010). I sequestri doganali danesi di peptidi secretagoghi del GH, tra cui la modified GRF 1-29, avevano tutti una glicina in più a un’estremità rispetto agli standard di riferimento (Gajda et al., Drug Test Anal 2019). Vedi la pagina no DAC per altre analisi sui prodotti.

Stato legale e antidoping

Negli USA CJC-1295 non è una sostanza controllata; la tabella degli steroidi anabolizzanti in 21 CFR 1308.13 non nomina gli analoghi del GHRH. È un farmaco non approvato e la FDA lo ha segnalato come un rischio per la sicurezza nella preparazione galenica.

La Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026 proibisce in ogni momento i fattori di rilascio dell’ormone della crescita nella sezione S2.2.4, indicando il GHRH e i suoi analoghi con CJC-1295 come esempio accanto a CJC-1293, sermorelina e tesamorelina.

Il DAC è anche un problema di rilevazione. Una volta legato all’albumina e ad altre proteine plasmatiche, il farmaco si comporta come una grande proteina senza un peso molecolare fisso, il che vanifica i comuni screening di spettrometria di massa per i peptidi intatti (Timms et al., Drug Test Anal 2019). I laboratori hanno risposto con metodi mirati:

  • Uno screening immuno-PCR basato su anticorpi ha rilevato il coniugato proteico fino a 0,8 pg/mL; nel plasma di cavallo è stata necessaria una soglia di screening di 50 pg/mL a causa del GHRH proprio del cavallo (Timms et al., 2019a).
  • Un metodo di conferma che usa la cattura con anticorpi e la digestione enzimatica ha identificato CJC-1295 fino a 180 pg/mL in 1 mL di plasma di cavallo (Timms et al., 2019b).
  • Un metodo urinario che copre CJC-1295 con e senza DAC, basato su metaboliti in vitro, ha raggiunto limiti di rilevazione in genere pari o inferiori al limite di prestazione richiesto dalla WADA di 1 ng/mL (Memdouh et al., Drug Test Anal 2021).

I due metodi sul plasma di cavallo sono stati sviluppati per i controlli sulle corse, non per i test sull’uomo.

Punti chiave

  • Il DAC è un ancoraggio all’albumina. Lo stesso scheletro GHRH(1-29) con quattro sostituzioni del peptide no DAC, più una lisina aggiunta con un gruppo maleimmide che dopo l’iniezione si lega in modo covalente all’albumina.
  • Azione di una settimana nell’uomo. In adulti sani, un’iniezione ha aumentato il GH da 2 a 10 volte per 6 giorni o più e l’IGF-I da 1,5 a 3 volte per 9–11 giorni, con un’emivita stimata di 5,8–8,1 giorni.
  • Gli impulsi sono stati conservati, in un solo breve studio. Una settimana dopo una singola iniezione, il GH minimo è aumentato di circa 7,5 volte e l’IGF-I del 45%, mentre frequenza e ampiezza degli impulsi di GH erano invariate.
  • Solo dati di fase iniziale. Gli studi sull’uomo erano piccoli, brevi e su volontari sani. Non è stato pubblicato alcuno studio di efficacia per alcuna malattia, per la composizione corporea o per la prestazione, e il farmaco non è mai stato approvato.
  • La FDA l’ha segnalato. La FDA ha citato i dati clinici limitati e gli eventi avversi gravi, tra cui aumento della frequenza cardiaca e una reazione vasodilatatoria sistemica.
  • Vietato nello sport e più difficile da rilevare. Proibito in ogni momento secondo la WADA S2.2.4; il legame con l’albumina complica la rilevazione, il che ha portato a metodi dedicati basati su anticorpi.

Fonti

  1. Jetté L, Léger R, Thibaudeau K, et al. Human growth hormone-releasing factor (hGRF)1-29-albumin bioconjugates activate the GRF receptor on the anterior pituitary in rats: identification of CJC-1295 as a long-lasting GRF analog. Endocrinology. 2005;146(7):3052–3058. PubMed.
  2. Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799–805. PubMed.
  3. Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4792–4797. PubMed.
  4. Sackmann-Sala L, Ding J, Frohman LA, Kopchick JJ. Activation of the GH/IGF-1 axis by CJC-1295, a long-acting GHRH analog, results in serum protein profile changes in normal adult subjects. Growth Horm IGF Res. 2009;19(6):471–477. PubMed; PMC.
  5. Alba M, Fintini D, Sagazio A, et al. Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;291(6):E1290–E1294. PubMed.
  6. Dominikowski A, Rękoś Z, Olejarz M, Szczepanek-Parulska E, et al. The emerging landscape of performance-enhancing peptides modulating GH-IGF1 axis: bridging the gap between clinical evidence and patient self-administration. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1822475. PubMed.
  7. Knoop A, Thomas A, Fichant E, Delahaut P, et al. Qualitative identification of growth hormone-releasing hormones in human plasma by means of immunoaffinity purification and LC-HRMS/MS. Anal Bioanal Chem. 2016;408(12):3145–3153. PubMed; PMC.
  8. Frohman LA, Downs TR, Williams TC, Heimer EP, et al. Rapid enzymatic degradation of growth hormone-releasing hormone by plasma in vitro and in vivo to a biologically inactive product cleaved at the NH2 terminus. J Clin Invest. 1986;78(4):906–913. PubMed.
  9. Esposito P, Barbero L, Caccia P, et al. PEGylation of growth hormone-releasing hormone (GRF) analogues. Adv Drug Deliv Rev. 2003;55(10):1279–1291. PubMed.
  10. Munafo A, Nguyen TX, Papasouliotis O, Lécuelle H, Priestley A, Thorner MO. Polyethylene glycol-conjugated growth hormone-releasing hormone is long acting and stimulates GH in healthy young and elderly subjects. Eur J Endocrinol. 2005;153(2):249–256. PubMed.
  11. Henninge J, Pepaj M, Hullstein I, Hemmersbach P. Identification of CJC-1295, a growth-hormone-releasing peptide, in an unknown pharmaceutical preparation. Drug Test Anal. 2010;2(11–12):647–650. PubMed.
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  13. Timms M, Ganio K, Forbes G, Bailey S, Steel R. An immuno polymerase chain reaction screen for the detection of CJC-1295 and other growth-hormone-releasing hormone analogs in equine plasma. Drug Test Anal. 2019;11(6):804–812. PubMed.
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  15. Memdouh S, Gavrilović I, Ng K, Cowan D, Abbate V. Advances in the detection of growth hormone releasing hormone synthetic analogs. Drug Test Anal. 2021;13(11–12):1871–1887. PubMed.
  16. Food and Drug Administration. Certain bulk drug substances for use in compounding may present significant safety risks (category 2 under the interim policies). FDA.
  17. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Geref (sermorelin acetate), NDA 020443. Drugs@FDA.
  18. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Egrifta (tesamorelin), BLA 022505. Drugs@FDA.
  19. World Anti-Doping Agency. 2026 Prohibited List, section S2.2.4 (growth hormone releasing factors), in effect 1 January 2026. WADA 2026 Prohibited List.
  20. Drug Enforcement Administration. Schedule III controlled substances, 21 CFR 1308.13. 21 CFR 1308.13.