L’anastrozolo, venduto come Arimidex, è un farmaco orale che blocca l’aromatasi, l’enzima che trasforma gli androgeni come il testosterone e l’androstenedione in estrogeni. La FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) lo ha approvato nel dicembre 1995. I suoi usi approvati riguardano tutti il tumore al seno: tratta il tumore al seno positivo ai recettori ormonali nelle donne in postmenopausa.
Al di fuori dell’oncologia, l’anastrozolo viene usato anche off-label (fuori indicazione) negli uomini, compresi quelli che assumono testosterone o altri steroidi anabolizzanti androgeni (AAS), per abbassare l’estradiolo. Non ha alcun uso approvato dalla FDA negli uomini. Gli studi controllati sugli uomini sono piccoli e mostrano un compromesso: il testosterone aumenta, ma l’estradiolo, di cui gli uomini hanno bisogno per la regolazione di ossa e grasso, diminuisce.
Questa pagina riassume ciò che riportano la scheda tecnica della FDA, gli studi clinici e le norme antidoping. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe del farmaco | Inibitore dell’aromatasi non steroideo (triazolico) |
| Marchio / approvazione | Arimidex, NDA 020541; approvato dalla FDA il 27 dicembre 1995; sono disponibili i generici |
| Via di somministrazione | Compressa orale |
| Dosaggio e dose indicata in scheda tecnica | Compressa da 1 mg; 1 mg una volta al giorno |
| Emivita (scheda tecnica) | Circa 50 h; vicino allo stato stazionario dopo circa 7 giorni di somministrazione giornaliera |
| Soppressione dell’estradiolo (scheda tecnica) | Circa il 70% entro 24 h e circa l’80% dopo 14 giorni a 1 mg/giorno, nelle donne in postmenopausa |
| Uso approvato | Tumore al seno positivo ai recettori ormonali nelle donne in postmenopausa |
| Stato negli USA | Solo su prescrizione; non è una sostanza controllata |
| Stato WADA | Proibito in ogni momento (classe S4.1, inibitori dell’aromatasi) |
Che cos’è
La formula dell’anastrozolo è C₁₇H₁₉N₅, con un peso molecolare di 293,4 g/mol (FDA label; PubChem). Non è uno steroide; la scheda tecnica lo descrive come un inibitore selettivo e non steroideo dell’aromatasi.
L’aromatasi converte gli androgeni in estrogeni:
- l’androstenedione diventa estrone;
- il testosterone diventa estradiolo.
Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni derivano soprattutto da questa conversione degli androgeni surrenalici nei tessuti al di fuori delle ovaie. Bloccare l’aromatasi abbassa quindi nettamente i livelli di estrogeni. La scheda tecnica osserva che l’anastrozolo non ha alcun effetto rilevabile sulla produzione di cortisolo o aldosterone e nessuna attività estrogenica, androgenica o progestinica diretta negli animali.
Altri inibitori dell’aromatasi correlati sono il letrozolo, anch’esso non steroideo, e l’exemestane. L’anastrozolo agisce in modo diverso dal tamoxifene, un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM) che agisce sul recettore degli estrogeni anziché ridurre la produzione di estrogeni.
Quanto fortemente blocca l’aromatasi
Studi con isotopi in donne in postmenopausa con tumore al seno hanno misurato l’aromatizzazione dell’intero organismo (la quota di androgeno convertita in estrogeno) prima e durante il trattamento:
| Studio | Disegno | Aromatizzazione inibita | Calo dell’estradiolo plasmatico |
|---|---|---|---|
| Geisler et al., Br J Cancer 1996 | 12 donne, 1 mg contro 10 mg/giorno, crossover di 28 giorni | 96,7% (1 mg); 98,1% (10 mg) | Almeno l’83,5%, uguale con entrambe le dosi |
| Geisler et al., J Clin Oncol 2002 | 12 donne, anastrozolo 1 mg contro letrozolo 2,5 mg, 6 settimane ciascuno | 97,3% (anastrozolo); oltre il 99,1% (letrozolo) | 84,9% (anastrozolo); 87,8% (letrozolo) |
Ne derivano due considerazioni. Primo, 10 mg non hanno bloccato l’aromatasi in modo significativamente maggiore di 1 mg. Secondo, il letrozolo alla dose indicata in scheda tecnica ha soppresso gli estrogeni leggermente più dell’anastrozolo alla sua dose indicata.
Farmacocinetica
Dalla scheda tecnica della FDA:
| Parametro | Valore |
|---|---|
| Tempo al picco (a digiuno) | Entro circa 2 h |
| Effetto del cibo | Rallenta l’assorbimento (picco ritardato da 2 a 5 h, livello di picco inferiore del 16%) ma non la quantità totale assorbita |
| Linearità della dose | Lineare da 1 a 20 mg |
| Stato stazionario | Circa 7 giorni; livelli 3–4 volte quelli dopo una dose singola |
| Legame alle proteine plasmatiche | 40% |
| Metabolismo | Fegato (≈85% dell’eliminazione): N-dealchilazione, idrossilazione, glucuronidazione; il metabolita principale (triazolo) è inattivo |
| Eliminazione renale | ≈10% della clearance totale |
| Emivita di eliminazione media | 50 h (46,8 h in un’analisi di popolazione pediatrica) |
Secondo la scheda tecnica, l’estradiolo rimane soppresso fino a 6 giorni dopo l’ultima dose da 1 mg.
Non è necessaria alcuna modifica della dose in caso di insufficienza renale, di insufficienza epatica da lieve a moderata o negli anziani. Il farmaco non è stato studiato nell’insufficienza epatica grave.
Uso medico approvato
La scheda tecnica approva l’anastrozolo 1 mg una volta al giorno, con o senza cibo, per le donne in postmenopausa con:
- tumore al seno in fase iniziale positivo ai recettori ormonali, come trattamento adiuvante dopo l’intervento chirurgico;
- tumore al seno localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori ormonali o con recettori sconosciuti, come trattamento di prima linea;
- tumore al seno avanzato progredito durante il tamoxifene.
La scheda tecnica osserva inoltre che non ci si aspetta che l’anastrozolo abbassi l’estradiolo nelle donne in premenopausa, perché i loro estrogeni derivano soprattutto dalle ovaie. Il suo effetto in questo gruppo non è stato studiato.
Non esiste un uso indicato in scheda tecnica negli uomini o nei bambini. La scheda tecnica afferma che l’efficacia non è stata dimostrata in due studi pediatrici (ginecomastia puberale nei ragazzi e sindrome di McCune-Albright nelle ragazze).
Cosa mostra la ricerca
Tumore al seno in fase iniziale: lo studio ATAC
ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) è stato uno studio in doppio cieco su 9.366 donne in postmenopausa con tumore al seno operabile. Hanno assunto ogni giorno anastrozolo 1 mg, tamoxifene 20 mg o entrambi, per 5 anni. Il braccio della combinazione è stato interrotto in anticipo perché non faceva meglio del solo tamoxifene.
Risultati per l’anastrozolo contro il solo tamoxifene (un hazard ratio inferiore a 1 favorisce l’anastrozolo), dalla scheda tecnica della FDA:
| Esito | Follow-up a 68 mesi | Follow-up a 10 anni |
|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da malattia, tutte le pazienti | HR 0,87 (IC 95% 0,78–0,97) | HR 0,91 (IC 95% 0,83–0,99) |
| Sopravvivenza libera da malattia, positive ai recettori ormonali | HR 0,83 (IC 95% 0,73–0,94) | HR 0,86 (IC 95% 0,78–0,95) |
| Sopravvivenza globale, tutte le pazienti | HR 0,97 (IC 95% 0,85–1,12) | HR 0,97 (IC 95% 0,88–1,08) |
Nell’analisi a 10 anni, la recidiva nelle pazienti positive ai recettori è rimasta più bassa con l’anastrozolo dopo la fine del trattamento (HR 0,81, IC 95% 0,67–0,98), e la differenza assoluta nel tempo alla recidiva nelle pazienti positive ai recettori è passata dal 2,7% a 5 anni al 4,3% a 10 anni (Cuzick et al., Lancet Oncol 2010). La sopravvivenza globale non differiva in modo significativo tra i due farmaci.
Prevenzione del tumore al seno: IBIS-II
IBIS-II ha randomizzato 3.864 donne in postmenopausa di 40–70 anni a rischio aumentato di tumore al seno ad anastrozolo 1 mg/giorno o placebo per 5 anni (Cuzick et al., Lancet 2014; Cuzick et al., Lancet 2020):
| Esito | Anastrozolo | Placebo | Effetto |
|---|---|---|---|
| Tumore al seno, mediana di 5,0 anni | 40 (2%) | 85 (4%) | HR 0,47 (IC 95% 0,32–0,68) |
| Tumore al seno, mediana di 131 mesi | 85 casi | 165 casi | HR 0,51 (IC 95% 0,39–0,66) |
| Decessi, mediana di 131 mesi | 69 | 70 | HR 0,96 (IC 95% 0,69–1,34) |
Il follow-up a lungo termine non ha rilevato un eccesso di fratture o di malattie cardiovascolari. La prevenzione non rientra tra le indicazioni della scheda tecnica statunitense.
Uomini: testosterone ed estradiolo
Poiché l’estradiolo esercita un feedback sull’ipofisi, bloccare l’aromatasi negli uomini aumenta l’LH (ormone luteinizzante) e i testicoli producono più testosterone. Tre studi randomizzati sugli uomini mostrano come appare questo effetto:
| Studio | Uomini studiati | Regime | Testosterone | Estradiolo |
|---|---|---|---|---|
| Leder et al., JCEM 2004 | 37 uomini di 62–74 anni, testosterone inferiore a 350 ng/dL; 12 settimane | 1 mg al giorno | Da 343 a 572 ng/dL | Da 26 a 17 pg/mL |
| Stesso studio | Stessi | 1 mg due volte a settimana | Da 397 a 520 ng/dL | Da 27 a 17 pg/mL |
| Burnett-Bowie et al., JCEM 2009 | 69 uomini di 60+ anni, testosterone basso o al limite; 1 anno contro placebo | 1 mg al giorno | Da 319 a 524 ng/dL a 3 mesi; 474 a 1 anno | Da 15 a 12 pg/mL |
| Mauras et al., JCEM 2000 | 8 maschi di 15–22 anni; 10 settimane, senza gruppo di controllo | 1 mg al giorno | +58% | −48% |
Nello studio di Leder, i punteggi della qualità di vita, i punteggi della funzione erettile e l’ematocrito non sono cambiati nelle 12 settimane. Il PSA è aumentato leggermente nel gruppo con somministrazione due volte a settimana (da 1,7 a 2,2 ng/mL).
Ciò che l’aumento ormonale non ha fatto è degno di nota. Nello studio di Mauras, 10 settimane di soppressione degli estrogeni non hanno prodotto alcuna variazione significativa di massa grassa, massa libera da grasso, sintesi proteica o forza muscolare, e l’IGF-1 è diminuito del 18%. Nello studio di Burnett-Bowie, durato un anno, la densità ossea della colonna è diminuita con l’anastrozolo mentre è aumentata leggermente con il placebo (p = 0,0014). Gli autori hanno concluso che l’inibizione dell’aromatasi non migliora la salute scheletrica negli uomini anziani.
Che cosa fa l’estradiolo negli uomini
L’evidenza più chiara viene da uno studio che ha usato l’anastrozolo come strumento di ricerca. Gli sperimentatori hanno spento la produzione ormonale in 400 uomini sani di 20–50 anni con goserelin, poi hanno somministrato per 16 settimane dosi graduate di gel di testosterone, con o senza anastrozolo per bloccare la conversione in estradiolo (Finkelstein et al., NEJM 2013). Hanno rilevato che:
- il testosterone basso era responsabile delle perdite di massa magra, dimensioni muscolari e forza;
- gli estrogeni bassi erano responsabili soprattutto degli aumenti di grasso corporeo;
- entrambi contribuivano al calo della funzione sessuale.
In altre parole, l’estradiolo non è un prodotto di scarto negli uomini. Portarlo troppo in basso ha costi propri.
Ginecomastia
Si presume spesso che l’anastrozolo tratti o prevenga la ginecomastia (crescita di tessuto mammario maschile). Due studi randomizzati non lo hanno confermato:
| Studio | Popolazione | Risultato |
|---|---|---|
| Plourde et al., JCEM 2004 | 80 ragazzi di 11–18 anni con ginecomastia puberale; 1 mg/giorno contro placebo per 6 mesi | Riduzione del volume mammario del 50% o più nel 38,5% con anastrozolo contro il 31,4% con placebo (p = 0,47) |
| Boccardo et al., J Clin Oncol 2005 | 114 uomini con tumore alla prostata in terapia con bicalutamide 150 mg; 48 settimane | Ginecomastia nel 73% (placebo), 51% (anastrozolo 1 mg), 10% (tamoxifene 20 mg) |
Nello studio sul tumore alla prostata, gli autori hanno concluso che l’anastrozolo non riduceva in modo significativo la ginecomastia, mentre il tamoxifene sì. Eventi avversi sono stati riportati nel 69% del gruppo con anastrozolo contro il 37% con la sola bicalutamide.
A proposito di «serve l’anastrozolo con il testosterone». Questa idea è comune nei consigli online, ma nessuno studio randomizzato mostra che aggiungere anastrozolo al testosterone migliori gli esiti negli uomini. Gli studi sopra mostrano che abbassa l’estradiolo, il che negli uomini è collegato a perdita ossea e aumento di grasso, e che non ha prevenuto la ginecomastia nei due contesti testati.
Infertilità maschile
In una serie non controllata di 140 uomini subfertili con un basso rapporto testosterone/estradiolo, l’anastrozolo 1 mg/giorno ha portato quel rapporto da 7,2 a 18,1. In 25 uomini con basso numero di spermatozoi, la concentrazione degli spermatozoi è passata da 5,5 a 15,6 milioni/mL (Raman and Schlegel, J Urol 2002). Non c’era un gruppo placebo. Una network metanalisi del 2024 su 14 studi randomizzati ha concluso che l’evidenza è insufficiente per sostenere l’uso di routine di inibitori dell’aromatasi, clomifene o tamoxifene per migliorare i parametri del liquido seminale (Al Wattar et al., BMC Urol 2024).
Altezza nei ragazzi
In uno studio randomizzato su 52 ragazzi adolescenti con deficit dell’ormone della crescita, l’anastrozolo aggiunto all’ormone della crescita ha rallentato l’avanzamento dell’età ossea. L’altezza adulta prevista è aumentata di 6,7 cm a 36 mesi contro 1 cm con il placebo (Mauras et al., JCEM 2008). L’altezza prevista non è l’altezza finale, e questo non è un uso indicato in scheda tecnica.
Effetti collaterali e rischi
Effetti avversi nello studio ATAC
La scheda tecnica elenca eventi avversi prespecificati in 3.092 donne con anastrozolo e 3.094 con tamoxifene, nell’arco di una mediana di circa 5 anni di trattamento (FDA label):
| Evento | Anastrozolo | Tamoxifene | Odds ratio (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| Vampate di calore | 36% | 41% | 0,80 (0,73–0,89) |
| Sintomi articolari (artrite, artralgia, artrosi) | 36% | 29% | 1,32 (1,19–1,47) |
| Tutte le fratture | 10% | 7% | 1,57 (1,30–1,88) |
| Fratture di colonna, anca o polso | 4% | 3% | 1,48 (1,13–1,95) |
| Colesterolo alto (riportato) | 9% | 3,5% | — |
| Malattia cardiovascolare ischemica | 4% | 3% | 1,23 (0,95–1,60) |
| Tromboembolia venosa (coaguli di sangue) | 3% | 5% | 0,61 (0,47–0,80) |
| Sanguinamento vaginale | 5% | 10% | 0,50 (0,41–0,61) |
| Tumore dell’endometrio (donne con utero) | 0,2% | 0,6% | 0,31 (0,10–0,94) |
Anche la sindrome del tunnel carpale era più comune con l’anastrozolo (2,5% contro 0,7%). Il quadro complessivo riflette i bassi livelli di estrogeni: più dolore articolare e fratture, ma meno coaguli e problemi uterini rispetto al tamoxifene.
Perdita ossea
Nel sottostudio osseo di ATAC, le donne trattate con anastrozolo hanno perso densità ossea a livello di colonna e anca nell’arco di 2 anni, mentre quelle trattate con tamoxifene l’hanno guadagnata. La scheda tecnica consiglia di valutare il monitoraggio della densità ossea. A 10 anni, le fratture erano più frequenti durante il trattamento attivo (451 contro 351; OR 1,33, IC 95% 1,15–1,55) ma simili dopo la fine del trattamento (Cuzick et al., Lancet Oncol 2010). Negli uomini anziani, un anno di anastrozolo ha ridotto anche la densità ossea della colonna (Burnett-Bowie et al., JCEM 2009).
Cuore e colesterolo
Nella popolazione complessiva di ATAC, gli eventi cardiovascolari ischemici non differivano in modo significativo tra i farmaci. Nelle donne che avevano già una cardiopatia ischemica (7,5% dello studio), si sono verificati nel 17% con l’anastrozolo contro il 10% con il tamoxifene. La scheda tecnica invita chi prescrive a ponderare questo rischio e a considerare il monitoraggio del colesterolo.
Reazioni gravi rare
La scheda tecnica elenca reazioni che si verificano in meno di 1 paziente su 10.000:
- reazioni cutanee come lesioni, ulcere o vescicole;
- gonfiore allergico di viso, labbra, lingua o gola (angioedema) e anafilassi;
- alterazioni dei test epatici, compresa l’epatite.
Gravidanza
Sulla base di studi sugli animali e del suo meccanismo, l’anastrozolo può causare danni al feto. Nei ratti e nei conigli ha aumentato la perdita di gravidanza. La scheda tecnica raccomanda una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 3 settimane dopo l’ultima dose.
Interazioni
- Tamoxifene: non associare. Il tamoxifene ha ridotto i livelli di anastrozolo del 27% e la combinazione non ha dato alcun beneficio rispetto al solo tamoxifene in ATAC.
- Prodotti contenenti estrogeni: possono ridurre l’effetto dell’anastrozolo e non devono essere usati insieme.
- Warfarin e farmaci del CYP450: in uno studio su 16 volontari maschi, l’anastrozolo non ha modificato i livelli di warfarin né i test della coagulazione. La scheda tecnica considera improbabili interazioni basate sul CYP450 a 1 mg.
Chi non dovrebbe usarlo
L’unica controindicazione indicata in scheda tecnica è una precedente reazione di ipersensibilità all’anastrozolo o a qualsiasi componente della compressa.
Sovradosaggio
Dosi singole fino a 60 mg in uomini sani e di 10 mg al giorno in donne con tumore al seno avanzato sono state tollerate negli studi. Non esiste un antidoto specifico.
Stato legale e uso al di fuori della medicina
Negli USA l’anastrozolo è un farmaco soggetto a prescrizione e non è una sostanza controllata (DailyMed).
L’Agenzia mondiale antidoping elenca gli inibitori dell’aromatasi, con l’anastrozolo nominato, alla voce S4.1 della sua Lista proibita 2026. Sono vietati sia in gara sia fuori gara, e le sostanze della S4.1 sono classificate come «sostanze specificate» (NADA Germania, traduzione ufficiale della lista WADA 2026).
Punti chiave
- Un farmaco per il tumore al seno. L’anastrozolo è approvato solo per il tumore al seno positivo ai recettori ormonali nelle donne in postmenopausa, a 1 mg una volta al giorno.
- Potente e a lunga durata d’azione. A 1 mg/giorno blocca circa il 97% dell’aromatizzazione dell’intero organismo, e la sua emivita di 50 ore fa sì che l’estradiolo rimanga soppresso per giorni dopo una dose.
- Aumenta il testosterone negli uomini, ma abbassa anche l’estradiolo. Gli studi sugli uomini anziani hanno mostrato un aumento del testosterone di circa 120–230 ng/dL. Un piccolo studio non ha rilevato alcun guadagno in muscoli o forza, e uno studio di un anno ha rilevato perdita ossea.
- L’estradiolo è importante negli uomini. La sua soppressione è stata collegata a più grasso corporeo e a una peggiore funzione sessuale, e a una perdita di densità ossea nell’arco di un anno.
- Non dimostrato per la ginecomastia. Ha fallito negli studi randomizzati sui ragazzi in pubertà e sugli uomini in terapia con bicalutamide, dove il tamoxifene ha funzionato.
- I rischi principali riguardano articolazioni, ossa e lipidi. In ATAC, sintomi articolari, fratture e colesterolo alto erano più comuni che con il tamoxifene.
Fonti
- ANI Pharmaceuticals. Arimidex (anastrozole) tablets, prescribing information. DailyMed; Drugs@FDA, NDA 020541.
- National Center for Biotechnology Information. Anastrozole, PubChem CID 2187. PubChem.
- Geisler J, King N, Dowsett M, et al. Influence of anastrozole (Arimidex), a selective, non-steroidal aromatase inhibitor, on in vivo aromatisation and plasma oestrogen levels in postmenopausal women with breast cancer. Br J Cancer. 1996;74(8):1286–1291. PubMed.
- Geisler J, Haynes B, Anker G, Dowsett M, Lønning PE. Influence of letrozole and anastrozole on total body aromatization and plasma estrogen levels in postmenopausal breast cancer patients evaluated in a randomized, cross-over study. J Clin Oncol. 2002;20(3):751–757. PubMed.
- Cuzick J, Sestak I, Baum M, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2010;11(12):1135–1141. PubMed.
- Cuzick J, Sestak I, Forbes JF, et al. Anastrozole for prevention of breast cancer in high-risk postmenopausal women (IBIS-II): an international, double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2014;383(9922):1041–1048. PubMed.
- Cuzick J, Sestak I, Forbes JF, et al. Use of anastrozole for breast cancer prevention (IBIS-II): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet. 2020;395(10218):117–122. PubMed.
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- Mauras N, O’Brien KO, Klein KO, Hayes V. Estrogen suppression in males: metabolic effects. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2370–2377. PubMed.
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- Plourde PV, Reiter EO, Jou HC, et al. Safety and efficacy of anastrozole for the treatment of pubertal gynecomastia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(9):4428–4433. PubMed.
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