Integratori alimentari

Esteri chetonici

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Gli esteri chetonici sono bevande che aumentano i livelli di chetoni nel sangue nel giro di pochi minuti, senza digiuno né dieta chetogenica. Il più studiato è il monoestere chetonico (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate, sviluppato da ricercatori dell’Università di Oxford e dei National Institutes of Health statunitensi. L’organismo lo scinde in D-β-idrossibutirrato (BHB), il principale corpo chetonico, e in un precursore che anche il fegato trasforma in chetoni. I sali chetonici (BHB legato a sodio, potassio o altri minerali) sono un’alternativa che aumenta i chetoni nel sangue in misura molto minore.

L’interesse nello sport è decollato dopo uno studio del 2016 su ciclisti d’élite che riportava una distanza percorsa maggiore del 2% in una prova a cronometro di 30 minuti. Gli studi successivi e tre revisioni sistematiche non hanno confermato un beneficio affidabile sulla prestazione, e in alcuni studi la prestazione è peggiorata. Negli Stati Uniti il monoestere è un ingrediente alimentare coperto da una notifica GRAS («generally recognized as safe», generalmente riconosciuto come sicuro) e non figura nella Lista delle sostanze e metodi proibiti dell’Agenzia mondiale antidoping (WADA).

Questa pagina riassume quanto riportato dagli studi clinici, dalle metanalisi e dalle autorità regolatorie. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe Chetone esogeno; ingrediente alimentare / integratore alimentare
Forma principale Monoestere chetonico, (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate (C₈H₁₆O₄, 176,21 g/mol)
Altre forme Diestere chetonico (acetoacetato di 1,3-butandiolo); sali chetonici (BHB di sodio, potassio)
Via di somministrazione Bevanda orale
Dosi negli studi Monoestere ≈ 140–714 mg/kg per dose; 25 mL (26,8 g) tre volte al giorno per 28 giorni
Picco di BHB nel sangue ≈ 1–5 mM con i monoesteri; ≈ 1 mM con i sali a parità di dose di BHB
Emivita del BHB 0,8–3,1 h dopo una singola bevanda di monoestere
Stato negli Stati Uniti Ingrediente alimentare; lettera «no questions» dell’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) sulla notifica GRAS GRN 515 (2015)
Stato WADA Non menzionato nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026

Che cos’è

I corpi chetonici sono piccole molecole energetiche che il fegato produce a partire dai grassi durante il digiuno o una dieta a bassissimo contenuto di carboidrati. I due principali nel sangue sono il BHB e l’acetoacetato. Il BHB a riposo era di circa 0,1 mM nei volontari sani (Soto-Mota et al., Regul Toxicol Pharmacol 2019). La chetosi nutrizionale è generalmente definita da livelli di chetoni nel sangue superiori a 0,5 mM, il valore a cui mira una dieta chetogenica (position stand dell’ISSN, JISSN 2024).

Gli esteri chetonici forniscono direttamente i chetoni. Il monoestere unisce una molecola di BHB all’(R)-1,3-butandiolo tramite un legame estereo (PubChem CID 44631890). Gli enzimi dell’intestino, del sangue e del fegato scindono l’estere. Il fegato converte poi la frazione di butandiolo in ulteriore BHB e acetoacetato mediante l’alcol deidrogenasi e l’aldeide deidrogenasi (Clarke et al., Regul Toxicol Pharmacol 2012). Secondo il gruppo di Oxford, una mole di monoestere produce due moli di equivalenti di BHB (Stubbs et al., Front Physiol 2017).

Forma Cosa contiene Note dagli studi
Monoestere chetonico (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate Aumenta maggiormente il D-BHB; sapore amaro; abbassa lievemente il pH ematico
Diestere chetonico Acetoacetato di 1,3-butandiolo Usato in alcuni studi sportivi; associato a disturbi gastrointestinali nei ciclisti d’élite
Sali chetonici BHB di sodio, potassio (o calcio) Picco di D-BHB molto più basso; spesso una miscela 50:50 di D- e L-BHB; elevato carico di minerali

Il meccanismo ipotizzato per lo sport è un cambio di substrato energetico. Con livelli elevati di chetoni nel sangue, il muscolo potrebbe bruciare più chetoni e grassi e fare meno affidamento sul glicogeno (i carboidrati immagazzinati). Questa idea deriva dallo studio di Cox del 2016 descritto più avanti.

Come agisce nell’organismo

I principali dati di cinetica provengono dagli studi di Oxford condotti su adulti sani.

Studio Dose Risultato
Clarke 2012, dose singola 140, 357 o 714 mg/kg Picco di BHB entro 1–2 h; 3,30 mM di BHB e 1,19 mM di acetoacetato alla dose massima; estere intatto non rilevato nel plasma
Clarke 2012, emivita Stessa Emivita di eliminazione del BHB 0,8–3,1 h; acetoacetato 8–14 h
Stubbs 2017, estere vs sale ≈ 12 o 24 g di BHB Picco di D-BHB 2,8 mM (estere) vs 1,0 mM (sali); ritorno ai valori basali entro 3–4 h
Stubbs 2017, con il cibo 395 mg/kg Un pasto ha ridotto il picco di D-BHB del 33% (2,2 vs 3,3 mM a digiuno)
Holdsworth 2017 Bevanda di monoestere dopo l’esercizio Picco di D-BHB 5,3 mM vs 0,7 mM con il controllo
Soto-Mota 2019 25 mL tre volte al giorno, 28 giorni Il BHB è salito da 0,1 a 4,1 mM dopo ogni bevanda

Fonti: Clarke et al. 2012; Stubbs et al. 2017; Holdsworth et al., MSSE 2017; Soto-Mota et al., Regul Toxicol Pharmacol 2019.

Altri risultati dello studio di Stubbs:

  • I sali chetonici contenevano il 50% di L-BHB, la forma speculare. L’L-BHB è rimasto nel sangue per oltre 8 ore e sembra essere utilizzato meno facilmente come substrato energetico.
  • Meno dell’1,5% del BHB ingerito è stato perso nelle urine.
  • Variazioni acido-base. Il monoestere ha ridotto il pH ematico di 0,10 e il bicarbonato da 23,6 a 17,0 mM, restando nell’intervallo di normalità. La bevanda a base di sali ha invece innalzato il pH urinario da 5,7 a 8,5.
  • Glucosio e lipidi. Tutte le bevande chetoniche hanno ridotto la glicemia, gli acidi grassi liberi e i trigliceridi.

Il calo della glicemia è stato confermato da una metanalisi. In 43 studi con 586 partecipanti, i chetoni esogeni hanno aumentato il BHB ematico di 1,98 mM e ridotto la glicemia di 0,47 mM (≈ 8,5 mg/dL) rispetto al placebo. I monoesteri hanno mostrato effetti maggiori rispetto ai sali (Falkenhain et al., Adv Nutr 2022).

Stato regolatorio

  • Ingrediente alimentare negli Stati Uniti. TdeltaS Ltd (lo spin-out di Oxford) ha depositato la notifica GRAS GRN 515 per «D-beta-hydroxybutyrate ester» l’8 maggio 2014, per l’uso in barrette, gel e bevande fino a 0,36 g/kg di peso corporeo per porzione. L’FDA ha chiuso la pratica il 5 marzo 2015 con una lettera «no questions» (FDA GRN 515). Una lettera «no questions» significa che l’FDA non ha sollevato obiezioni alla conclusione GRAS dell’azienda; non è un’approvazione come farmaco e non attesta alcun effetto sulla prestazione.
  • Ingredienti correlati. Il D-BHB libero (non un estere) ha ricevuto una lettera «no questions» separata come GRN 1032 nel 2022, fino a 6 g per porzione in bevande sportive, barrette e gel (FDA GRN 1032).
  • Non è un farmaco. Nessun estere chetonico è approvato dall’FDA per il trattamento di alcuna malattia.
  • Antidoping. La Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 della WADA non menziona gli esteri chetonici, i sali chetonici né il BHB. I modulatori metabolici vietati (classe S4.4) sono gli attivatori dell’AMPK, gli agonisti PPARδ, gli agonisti Rev-erbα, le insuline, il meldonio e la trimetazidina.

Cosa mostra la ricerca

Prestazione di resistenza: lo studio positivo originale

Cox e colleghi a Oxford hanno condotto cinque studi su 39 atleti di alto livello (Cox et al., Cell Metab 2016). Il test di prestazione ha coinvolto 8 ciclisti d’élite (6 uomini, 2 donne), che hanno bevuto circa 576 mg/kg di monoestere più carboidrati, oppure una bevanda a base di carboidrati di pari contenuto calorico, prima di una prova a cronometro di 30 minuti. Con la bevanda chetonica hanno percorso circa il 2% di distanza in più (Margolis & O’Fallon, Adv Nutr 2020).

Lo studio ha riportato anche una minore glicolisi muscolare, livelli più bassi di lattato ematico e un maggiore utilizzo dei grassi immagazzinati all’interno del muscolo. Questi risultati hanno alimentato gran parte del successivo interesse per le bevande chetoniche.

Studi successivi: per lo più nulli, alcuni negativi

Studio Popolazione Dose di chetoni Risultato sulla prestazione
Leckey et al., Front Physiol 2017 10 ciclisti d’élite uomini, crossover Diestere, 2 × 250 mg/kg Cronometro di ≈ 31 km più lenta del 2%; maggiori disturbi gastrointestinali e percezione dello sforzo
Evans et al., MSSE 2019 8 corridori allenati, crossover Monoestere 573 mg/kg più carboidrati Tempo sui 10 km: 2402 vs 2422 s, nessuna differenza (p = 0,483)
Whitfield et al., MSSE 2021 18 marciatori d’élite Monoestere 573 mg/kg Picco di BHB a 3,2 mM ma costo di ossigeno invariato; l’aggiunta dell’estere a una dieta low-carb di 5 giorni non ha evitato un rallentamento di ≈ 6% nella gara sui 10 km
Poffé et al., MSSE 2021 9 ciclisti uomini allenati, crossover 65 g di monoestere, da solo o con bicarbonato di sodio Estere da solo: nessun miglioramento nella cronometro di 15 minuti; estere più bicarbonato: potenza superiore del 5% vs controllo
Engelbrecht et al., MSSE 2026 18 ciclisti allenati, gara simulata di 8 giorni 25 g di monoestere dopo ogni tappa e prima di dormire Nessun beneficio per prestazione, recupero, sonno o funzioni cognitive

Lo studio di Poffé suggerisce una possibile spiegazione per i risultati contrastanti. In quello studio il solo estere ha ridotto il pH ematico da 7,43 a 7,36 e il bicarbonato da 25,5 a 20,5 mM. Solo quando è stato aggiunto bicarbonato di sodio (300 mg/kg) per compensare questo carico acido la prestazione è migliorata. Questa combinazione è stata testata su pochissimi atleti.

Revisioni sistematiche e metanalisi

Revisione Studi Effetto combinato sulla prestazione
Valenzuela et al., IJSPP 2020 13 RCT g di Hedges −0,05 (IC 95% da −0,30 a 0,20); esteri g −0,07; sali g −0,02; tutti non significativi
Margolis & O’Fallon, Adv Nutr 2020 10 RCT, 112 partecipanti (109 uomini) Su 16 esiti: 3 positivi, 10 nulli, 3 negativi; eterogeneità molto elevata
Brooks et al., IJSNEM 2022 8 RCT, 80 partecipanti g di Hedges 0,136 (IC 95% da −0,195 a 0,467), non significativo

La g di Hedges è una misura standardizzata della dimensione dell’effetto; valori vicini a 0 indicano assenza di effetto. Tutte e tre le revisioni concordano sul fatto che le bevande chetoniche aumentano in modo affidabile i chetoni nel sangue, ma non migliorano in modo affidabile la prestazione in prove che vanno dagli sprint fino a circa 50 minuti. Quasi tutti i partecipanti erano uomini.

Recupero e allenamento

Le evidenze sul recupero sono limitate e contrastanti:

  • Ripristino del glicogeno. In 12 uomini allenati, una bevanda di monoestere seguita da un clamp glucidico di 2 ore (infusione di glucosio per mantenere la glicemia a 10 mM) ha raddoppiato l’insulina e aumentato il glicogeno muscolare del 50% rispetto al controllo (Holdsworth et al., MSSE 2017). Un clamp è una condizione di laboratorio, non un pasto normale. In un secondo studio su 8 uomini che avevano assunto una normale bevanda di recupero a base di proteine e carboidrati, l’aggiunta dell’estere non ha modificato la risintesi del glicogeno, ma ha aumentato la segnalazione di mTORC1, una via legata alla sintesi proteica muscolare (Vandoorne et al., Front Physiol 2017).
  • Overreaching. Durante un sovraccarico di allenamento di 3 settimane, 18 uomini allenati hanno assunto una bevanda di monoestere o di controllo dopo ogni sessione. Il gruppo dei chetoni ha sostenuto un carico di allenamento superiore del 15% nella settimana 3, mostrando inoltre aumenti minori degli ormoni dello stress notturni senza scivolare in un bilancio energetico negativo (Poffé et al., J Physiol 2019).
  • Gare a tappe di più giorni. Lo stesso gruppo di ricerca non ha successivamente riscontrato alcun beneficio sul recupero né sulla prestazione in una gara a tappe simulata di 8 giorni (Engelbrecht et al. 2026).

Funzioni cognitive

I chetoni possono fornire energia al cervello e per questo sono stati commercializzati per favorire la concentrazione. I dati degli studi sono incoerenti:

  • Dati aggregati. Una metanalisi del 2026 su 29 protocolli di studio (1.117 partecipanti) ha rilevato un piccolo beneficio nei test cognitivi rispetto al placebo (SMD 0,29, IC 95% 0,16–0,41). La SMD è una differenza media standardizzata; un valore intorno a 0,2–0,3 è generalmente considerato piccolo. Diversi autori detenevano quote societarie o lavoravano presso aziende che vendono prodotti a base di chetoni (Bonnechère et al., Front Nutr 2026).
  • Atleti. Il tempo di reazione e il multitasking non sono cambiati nello studio sulla corsa di 10 km (Evans et al. 2019), e le funzioni cognitive non sono migliorate durante la gara ciclistica di 8 giorni (Engelbrecht et al. 2026).

Gli atleti interessati a sostanze per la vigilanza troveranno anche la caffeina, che ha una pagina dedicata e una base di evidenze molto più ampia.

Effetti collaterali e rischi

Sintomi gastrointestinali

I disturbi gastrointestinali sono il problema più comune e aumentano con la dose:

  • Clarke 2012 (studio di 5 giorni, 12 partecipanti per gruppo di dose). Alla dose più alta, 2.142 mg/kg/giorno, due partecipanti si sono ritirati: uno per vomito grave e uno per nausea, diarrea, dolore toracico e dolore addominale. Altri in quel gruppo hanno riferito flatulenza, nausea, diarrea, stipsi, vomito e gonfiore addominale, da lievi a moderati. Sono stati segnalati anche cefalea, capogiri e sonnolenza (Clarke et al. 2012).
  • Soto-Mota 2019 (28 giorni). A 26,8 g tre volte al giorno, una lieve nausea è seguita a 6 bevande su 2.016 (Soto-Mota et al. 2019).
  • Sport. La prova a cronometro più lenta del 2% con il diestere nei ciclisti d’élite si è accompagnata a disturbi gastrointestinali (Leckey et al. 2017).

Il monoestere ha un sapore fortemente amaro. Nello studio di Stubbs non è stato possibile somministrare in cieco le bevande a base di estere e di sali perché una era amara e l’altra salata.

Sicurezza a più lungo termine

Lo studio di sicurezza più lungo è durato 28 giorni su 24 adulti sani di età compresa tra 18 e 70 anni. Non ha rilevato variazioni nel peso o nella composizione corporea, nella glicemia a digiuno, nel colesterolo, nei trigliceridi, negli elettroliti, nell’emogasanalisi o nella funzionalità renale (Soto-Mota et al. 2019). Non esistono studi di sicurezza a lungo termine (da mesi ad anni). I principali studi sulla sicurezza sono stati condotti dal gruppo che ha sviluppato e brevettato il monoestere.

Carico acido e glicemia

  • Carico acido. Le bevande a base di monoestere causano un calo lieve e transitorio del pH ematico e del bicarbonato. Nei volontari sani questi valori sono rimasti entro i limiti normali (Stubbs et al. 2017).
  • Riduzione della glicemia. Le bevande chetoniche riducono in modo affidabile la glicemia di circa 0,5 mM (Falkenhain et al. 2022). Gli studi sopra citati sono stati condotti su volontari sani, pertanto i dati non mostrano come le bevande chetoniche interagiscano con i farmaci per il diabete.

Sali chetonici: carico di minerali

Per raggiungere la chetosi, i prodotti a base di sali apportano grandi quantità di minerali. Nello studio di Stubbs, una bevanda a base di sali conteneva 1,6–3,2 g ciascuno di sodio e potassio e produceva comunque solo circa 1 mM di D-BHB (Stubbs et al. 2017). Circa la metà del BHB presente in quel prodotto era nella forma L, meno utilizzata.

Punti chiave

  • Aumentano in modo affidabile i chetoni nel sangue. Le bevande a base di monoestere raggiungono circa 1–5 mM di BHB entro 1–2 ore, molto più dei sali chetonici (circa 1 mM), e i livelli tornano ai valori di partenza entro 3–4 ore.
  • Il beneficio sulla prestazione non è dimostrato. Dopo un miglioramento del 2% in uno studio del 2016, tre revisioni sistematiche non hanno riscontrato alcun effetto complessivo e alcuni studi hanno mostrato tempi più lenti.
  • Il carico acido può annullare qualsiasi beneficio. L’estere abbassa il pH ematico e il bicarbonato. Un piccolo studio ha rilevato un miglioramento solo quando è stato aggiunto bicarbonato di sodio.
  • I dati su recupero e funzioni cognitive sono contrastanti. Alcuni studi di laboratorio mostrano benefici, ma recenti studi in condizioni simili a quelle sul campo non ne hanno riscontrati, e la metanalisi sulle funzioni cognitive mostra un effetto ridotto con legami con l’industria.
  • I sintomi gastrointestinali aumentano con la dose. Nausea, gonfiore e diarrea sono risultati comuni a dosi molto elevate; esiste solo uno studio di sicurezza di 28 giorni.
  • Legali e non vietati nello sport. Il monoestere è un ingrediente alimentare negli Stati Uniti in base alla notifica GRAS GRN 515 e la lista WADA 2026 non menziona i chetoni.

Fonti

  1. Clarke K, Tchabanenko K, Pawlosky R, et al. Kinetics, safety and tolerability of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate in healthy adult subjects. Regul Toxicol Pharmacol. 2012;63(3):401–408. PubMed.
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  7. Margolis LM, O’Fallon KS. Utility of ketone supplementation to enhance physical performance: a systematic review. Adv Nutr. 2020;11(2):412–419. PubMed.
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