L’estradiolo cipionato è l’estradiolo, il principale estrogeno umano, legato a un estere ciclopentilpropionato. L’estere gli permette di rimanere in un deposito oleoso dopo l’iniezione intramuscolare e di essere rilasciato lentamente nell’arco di una o diverse settimane. Negli Stati Uniti è venduto come Depo-Estradiol di Pfizer, un’iniezione da 5 mg/mL approvata per le vampate di calore della menopausa e per il basso livello di estrogeni causato dall’ipogonadismo.

Era anche metà di un contraccettivo iniettabile mensile (Lunelle negli Stati Uniti, Cyclofem altrove) ed è uno dei due esteri iniettabili di estradiolo utilizzati off-label (fuori indicazione) nella terapia ormonale femminilizzante di affermazione di genere. Il fatto più importante in assoluto: come ogni estrogeno sistemico negli Stati Uniti, riporta un’avvertenza in riquadro (boxed warning) per il carcinoma endometriale, le malattie cardiovascolari, il carcinoma mammario e la demenza, basata in gran parte su studi condotti con altri estrogeni.

Questa pagina riassume ciò che riportano la scheda tecnica della FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci), gli studi farmacocinetici e gli studi clinici. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà	Dettaglio
Classe del farmaco	Estrogeno; estere del 17β-estradiolo
Marchio / approvazione	Depo-Estradiol (Pharmacia & Upjohn, un’azienda Pfizer), ANDA 085470
Via di somministrazione	Solo intramuscolare (scheda tecnica)
Concentrazione	5 mg/mL in olio di semi di cotone, flaconcino da 5 mL
Dose indicata in scheda tecnica	1–5 mg ogni 3–4 settimane (menopausa); 1,5–2 mg al mese (ipogonadismo)
Emivita	Non indicata in scheda tecnica; emivita terminale dell’estradiolo ≈8 giorni dopo una dose di 5 mg (studio Lunelle)
Contenuto di estradiolo	Circa il 69% del peso dell’estere (5 mg di estere ≈ 3,4 mg di estradiolo)
Stato negli USA	Solo con prescrizione medica; non è una sostanza controllata
Stato WADA	Non presente nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 (gli anti-estrogeni lo sono, alla voce S4.2)

Che cos’è

Chimicamente, l’estradiolo cipionato è il 17-ciclopentanpropionato di estradiolo, formula C₂₆H₃₆O₃, peso molecolare 396,6 g/mol (etichetta FDA; PubChem). L’estradiolo da solo pesa 272,4 g/mol (PubChem). L’estere costituisce quindi circa il 31% del peso, perciò un’iniezione da 5 mg fornisce circa 3,4 mg di estradiolo.

L’estere non ha attività ormonale propria. Le esterasi lo scindono e liberano il normale estradiolo, che agisce poi sui due recettori degli estrogeni nell’utero, nella mammella, nell’osso, nel cervello e in altri tessuti. L’estradiolo esercita inoltre un feedback sull’ipofisi e riduce LH e FSH, gli ormoni che stimolano le ovaie e i testicoli (etichetta FDA). È lo stesso estere ciclopentilpropionato utilizzato nel testosterone cipionato.

La formulazione indicata in scheda tecnica contiene, per mL:

Ingrediente	Quantità
Estradiolo cipionato	5 mg
Clorobutanolo anidro (conservante, un derivato del cloralio)	5,4 mg
Olio di semi di cotone (veicolo)	913 mg

La scheda tecnica avverte che il clorobutanolo «può dare assuefazione». Possono formarsi cristalli se il flaconcino è conservato al freddo; la scheda tecnica indica che riscaldarlo e agitarlo dovrebbe ridiscioglierli.

Come si confronta con gli altri esteri dell’estradiolo

L’unico confronto cinetico diretto ha somministrato a delle donne una singola dose intramuscolare da 5 mg di uno di tre esteri in olio di arachidi (Oriowo et al., Contraception 1980). Tutte le 29 donne assumevano un contraccettivo orale combinato per sopprimere i propri estrogeni.

Estere	n	Tempo al picco dell’estradiolo	Durata dell’aumento dei livelli di estrogeni
Benzoato	10	≈2 giorni	4–5 giorni
Valerato	9	≈2 giorni	7–8 giorni
Cipionato	10	≈4 giorni	≈11 giorni

Il cipionato ha dato picchi significativamente più bassi rispetto agli altri due esteri e la durata più lunga. Nessuna donna in alcun gruppo presentava ancora livelli aumentati due settimane dopo l’iniezione. Gli autori hanno giudicato il valerato il più prevedibile dei tre. Vedi le pagine dedicate all’estradiolo valerato e all’estradiolo topico.

Farmacocinetica

La scheda tecnica non indica un’emivita. Afferma soltanto che le iniezioni oleose di esteri dell’estradiolo vengono «assorbite nell’arco di diverse settimane» e che l’estradiolo viene poi gestito come l’estradiolo endogeno dell’organismo (etichetta FDA):

circola prevalentemente legato a SHBG e albumina;
il fegato lo converte in modo reversibile in estrone, ed entrambi in estriolo, il principale metabolita urinario;
è parzialmente metabolizzato dall’enzima epatico CYP3A4;
subisce un ricircolo enteroepatico tramite coniugati solfati e glucuronidi.

I migliori dati numerici provengono dagli studi sul contraccettivo mensile con 5 mg di estradiolo cipionato più 25 mg di medrossiprogesterone acetato (MPA):

Studio	Disegno	Picco di estradiolo	Tempo al picco	Altri risultati
Rahimy et al. 1999	14 donne chirurgicamente sterili, 3 iniezioni mensili	247 pg/mL (media)	≈2 giorni	Emivita terminale ≈8 giorni; ritorno al basale entro ≈14 giorni; concentrazione di valle al giorno 28 di 40–55 pg/mL; nessun accumulo
Thurman et al. 2013	15 donne chirurgicamente sterili, 3 iniezioni mensili	254 pg/mL (media)	3,3 giorni	Nessun accumulo allo stato stazionario (steady state)
Sierra-Ramírez et al. 2011	30 donne randomizzate a iniezione sottocutanea o intramuscolare	Simile per via	Simile per via	Picco, AUC ed emivite non differivano tra le vie

L’«emivita» di ≈8 giorni in questi studi riflette il lento rilascio dal sito di iniezione, non la velocità con cui l’organismo elimina l’estradiolo stesso. Il risultato sulla via sottocutanea proviene dal contraccettivo combinato. La scheda tecnica di Depo-Estradiol continua a specificare esclusivamente l’uso intramuscolare.

I dati clinici della scheda tecnica rientrano nella stessa scala temporale. Nelle donne in menopausa, una singola dose da 5 mg ha prodotto un effetto estrogenico sugli strisci vaginali della durata di circa 3–4 settimane. Le vampate di calore si sono attenuate entro 1–5 giorni e il sollievo è durato per 1–8 settimane, in media circa 5 settimane (etichetta FDA).

Uso medico approvato

La scheda tecnica di Depo-Estradiol copre due indicazioni (etichetta FDA):

Indicazione	Dose indicata in scheda tecnica
Sintomi vasomotori da moderati a gravi (vampate di calore) della menopausa	1–5 mg IM ogni 3–4 settimane, la dose minima che controlla i sintomi
Ipoestrogenismo dovuto a ipogonadismo (donne)	1,5–2 mg IM al mese

La scheda tecnica aggiunge diverse condizioni:

Una donna con l’utero dovrebbe assumere anche un progestinico per ridurre il rischio di carcinoma endometriale. Una donna senza utero non ne ha bisogno.
Il trattamento dovrebbe usare la dose minima efficace per il tempo più breve possibile. Ogni 3–6 mesi si dovrebbe tentare di ridurre gradualmente o interrompere la terapia.
Il dosaggio dovrebbe essere guidato dalla risposta clinica piuttosto che dai livelli sierici di estradiolo o FSH.

Drugs@FDA elenca Depo-Estradiol con il numero ANDA 085470, con un solo prodotto da 5 mg/mL ancora commercializzato (Drugs@FDA). È l’unico prodotto finito a base di estradiolo cipionato negli Stati Uniti; l’estradiolo valerato, al contrario, è disponibile anche come generico (Misakian et al., JCEM 2025).

Cosa mostra la ricerca

Sintomi della menopausa

Non esistono studi randomizzati moderni sull’estradiolo cipionato per le vampate di calore. Le prove specifiche per questo prodotto sono i dati comparativi meno recenti riportati nella scheda tecnica, che hanno riscontrato effetti qualitativamente identici a quelli di altri esteri dell’estradiolo, con un sollievo della durata di circa 5 settimane per una dose da 5 mg. La maggior parte di ciò che si sa sui rischi e sui benefici degli estrogeni in menopausa proviene da studi su altri prodotti, soprattutto gli estrogeni coniugati orali (vedi Effetti collaterali).

Contraccezione iniettabile mensile

In associazione con 25 mg di MPA, 5 mg di estradiolo cipionato sono stati testati come contraccettivo mensile in ampi studi. Il compito principale dell’estrogeno è produrre un sanguinamento regolare e prevedibile.

Studio	Disegno e dimensioni	Tasso di gravidanza, primo anno	Note
Task Force OMS, HRP112 (Contraception 1989)	Randomizzato, 12 paesi, 2.320 donne per braccio vs un iniettabile di noretisterone/valerato	Non riportato in questo articolo sull’andamento del sanguinamento	Circa il 70% delle utilizzatrici ha avuto un andamento di sanguinamento regolare simile ai cicli non trattati
Lunelle Study Group (Kaunitz et al., Contraception 1999)	In aperto, non randomizzato; 782 utilizzatrici dell’iniezione vs 321 utilizzatrici della pillola; 60 settimane	0 gravidanze su 8.008 cicli	Il 2,5% ha interrotto a causa di sanguinamento irregolare; il 55,5% ha completato lo studio
Sang et al. (Contraception 1995)	Fase III in donne cinesi; 990 con Cyclofem	0%	Il 19,1% ha interrotto per qualsiasi motivo a un anno

La FDA ha approvato Lunelle (NDA 020874) il 5 ottobre 2000 (Drugs@FDA). È stato ritirato dal mercato nel 2002 (Cockey, AWHONN Lifelines 2002) ed è ora elencato come non più in commercio.

Terapia ormonale di affermazione di genere (off-label)

Gli esteri di estradiolo iniettabili sono ampiamente utilizzati nella terapia ormonale femminilizzante, e le linee guida della Endocrine Society li elencano tra le opzioni (Hembree et al., JCEM 2017). Questo uso non è previsto nella scheda tecnica di Depo-Estradiol. Una scoping review del 2024 ha riassunto le dosi iniziali delle linee guida come 2–10 mg a settimana o 5–30 mg ogni 2 settimane di cipionato o valerato. Ha concluso che queste dosi sono probabilmente troppo elevate e ha suggerito di iniziare con 5 mg a settimana o meno (Rothman et al., Endocr Pract 2024).

Il dataset più ampio è uno studio retrospettivo su 562 adulti in sei centri statunitensi (Misakian et al., JCEM 2025):

Riscontro	Risultato
Estere utilizzato	92% valerato, 8% cipionato (45 pazienti)
Persone con iniezioni settimanali nell’intervallo delle linee guida di 100–200 pg/mL	27,5% (131 pazienti)
Dose settimanale mediana in quel gruppo	4,0 mg (IQR 3,0–5,0 mg)
Pazienti sopra 200 pg/mL	La maggioranza
Cipionato vs valerato, IM vs SC	Nessuna differenza significativa nei livelli di estradiolo

Poiché solo 45 pazienti usavano il cipionato, lo studio aveva una potenza limitata per rilevare differenze tra gli esteri. Un’analisi parallela su 357 persone che effettuavano iniezioni settimanali ha riscontrato che l’estradiolo iniettabile da solo sopprimeva il testosterone sotto i 50 ng/dL nell’82,6% dei pazienti, in misura simile all’estradiolo associato a un antiandrogeno (Misakian et al., Endocr Pract 2025).

Effetti collaterali e rischi

Avvertenza in riquadro (boxed warning)

L’avvertenza in riquadro della scheda tecnica copre tre punti (etichetta FDA):

Gli estrogeni aumentano il rischio di carcinoma endometriale. Un sanguinamento vaginale anomalo persistente o ricorrente richiede accertamenti.
Gli estrogeni con o senza progestinici non devono essere utilizzati per prevenire le malattie cardiovascolari.
L’estrogeno più progestinico ha aumentato i rischi di infarto cardiaco, ictus, carcinoma mammario invasivo, coaguli di sangue e, nelle donne di 65 anni e più, probabile demenza.

Questi numeri provengono dalla Women’s Health Initiative (WHI), che ha testato gli estrogeni coniugati orali a 0,625 mg più MPA a 2,5 mg al giorno, non l’estradiolo cipionato. La scheda tecnica afferma che, in assenza di dati comparabili, i rischi degli altri estrogeni «devono essere considerati simili». Risultati selezionati dal braccio estrogeno più progestinico dello studio WHI (16.608 donne di 50–79 anni, 5,2 anni):

Evento	Rischio relativo (IC 95%)	Per 10.000 anni-donna, placebo vs ormone
Eventi di cardiopatia coronarica	1,29 (1,02–1,63)	30 vs 37
Ictus	1,41 (1,07–1,85)	21 vs 29
Embolia polmonare	2,13 (1,39–3,25)	8 vs 16
Trombosi venosa profonda	2,07 (1,49–2,87)	13 vs 26
Carcinoma mammario invasivo	1,26 (1,00–1,59)	30 vs 38
Frattura dell’anca	0,66 (0,45–0,98)	15 vs 10
Carcinoma del colon-retto	0,63 (0,43–0,92)	16 vs 10

Nel sottostudio WHI sulla memoria, una probabile demenza si è verificata in 45 vs 22 casi per 10.000 anni-donna (rischio relativo 2,05, IC 95% 1,21–3,48) nelle donne di 65 anni e più.

Cancro

Carcinoma endometriale: nelle donne con l’utero, gli estrogeni non bilanciati hanno aumentato il rischio da 2 a 12 volte, e da 15 a 24 volte con un uso di 5–10 anni o più. L’eccesso di rischio è persistito per almeno 8–15 anni dopo l’interruzione. L’aggiunta di un progestinico riduce il tasso di iperplasia endometriale.
Carcinoma mammario: nello studio WHI, l’estrogeno più progestinico ha aumentato il rischio di carcinoma mammario invasivo (30 vs 38 per 10.000 anni-donna), mentre gli estrogeni coniugati da soli non lo hanno fatto (RR 0,80). Gli studi osservazionali hanno riscontrato un aumento del rischio più contenuto, ma comunque presente, con i soli estrogeni dopo diversi anni di utilizzo.
Carcinoma ovarico: il risultato dello studio WHI per l’estrogeno più progestinico non era statisticamente significativo (RR 1,58, IC 95% 0,77–3,24).

Coaguli di sangue e rischio cardiovascolare

La scheda tecnica consiglia di interrompere immediatamente l’estrogeno se si verifica o si sospetta un infarto cardiaco, un ictus o un coagulo di sangue. Se possibile, dovrebbe essere interrotto 4–6 settimane prima di un intervento chirurgico associato a rischio trombotico o durante un’immobilizzazione prolungata.

Negli uomini, la scheda tecnica osserva che alte dosi di estrogeni (5 mg di estrogeni coniugati al giorno, come un tempo usati per il carcinoma prostatico) hanno aumentato gli infarti non fatali, l’embolia polmonare e la tromboflebite in un ampio studio prospettico.

Altri rischi riportati nella scheda tecnica

Patologia della colecisti che richiede un intervento chirurgico, aumentata da 2 a 4 volte nelle donne in postmenopausa.
Pancreatite nelle persone con trigliceridi alti preesistenti.
Aumento della pressione arteriosa (raro, idiosincratico) e ritenzione idrica.
Aumento della globulina legante la tiroxina, per cui chi assume ormoni tiroidei può aver bisogno di una dose più alta.
Trombosi vascolare retinica; peggioramento di angioedema ereditario, asma, epilessia, emicrania, lupus e porfiria.
Effetti comuni: cefalea, dolore mammario, sanguinamento irregolare o spotting, crampi e gonfiore addominale, nausea.

Interazioni farmacologiche

Poiché l’estradiolo è parzialmente metabolizzato dal CYP3A4 (etichetta FDA):

Induttori come l’iperico (erba di San Giovanni), il fenobarbital, la carbamazepina e la rifampicina possono ridurre i livelli di estrogeni e indebolirne l’effetto.
Inibitori come l’eritromicina, la claritromicina, il ketoconazolo, l’itraconazolo, il ritonavir e il succo di pompelmo possono aumentare i livelli di estrogeni e gli effetti collaterali.

Chi non dovrebbe usarlo

La scheda tecnica elenca queste controindicazioni:

sanguinamento genitale anomalo non diagnosticato;
carcinoma mammario accertato o sospetto o altro tumore estrogeno-dipendente;
trombosi venosa profonda o embolia polmonare in atto o pregressa;
ictus o infarto cardiaco, in atto o verificatosi all’incirca nell’ultimo anno;
disfunzione o malattia epatica;
gravidanza accertata o sospetta;
ipersensibilità a qualsiasi ingrediente.

Monitoraggio

Cosa	Fonte e tempistica
Necessità di proseguire il trattamento	Rivalutare ogni 3–6 mesi (scheda tecnica)
Esame del seno e mammografia	Esame annuale; mammografia in base all’età e al rischio (scheda tecnica)
Pressione arteriosa	A intervalli regolari (scheda tecnica)
Campionamento endometriale	In caso di sanguinamento anomalo persistente o ricorrente (scheda tecnica)
Estradiolo e testosterone nella terapia di affermazione di genere	Intervalli delle linee guida di 100–200 pg/mL per l’estradiolo e testosterone sotto 50 ng/dL; i livelli vanno interpretati in funzione dei giorni trascorsi dall’ultima iniezione (Misakian et al., JCEM 2025)

Stato regolatorio

USA: estrogeno soggetto a prescrizione medica. L’estradiolo cipionato non figura tra gli steroidi anabolizzanti nominati nella tabella III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
Sport: l’estradiolo non è nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 della WADA. La lista vieta invece le sostanze anti-estrogeniche, inclusi gli inibitori dell’aromatasi e i SERM, alla voce S4.2.

Punti chiave

Estradiolo legato a un estere a lento rilascio. Circa il 69% dei milligrammi indicati in etichetta è estradiolo. L’estere determina soltanto la velocità con cui lascia il deposito oleoso.
Il più lento tra gli esteri comuni. Una dose da 5 mg raggiunge il picco in circa 2–4 giorni e mantiene i livelli aumentati per circa 11 giorni, più a lungo e con un picco inferiore rispetto al valerato o al benzoato.
Uso autorizzato ristretto. La scheda tecnica copre le vampate di calore della menopausa (1–5 mg ogni 3–4 settimane) e l’ipogonadismo nelle donne (1,5–2 mg al mese). L’uso per l’affermazione di genere è off-label.
Avvertenza in riquadro per l’intera classe. I rischi di carcinoma endometriale, trombosi, ictus, carcinoma mammario e demenza sono estrapolati da studi condotti con altri estrogeni. Le donne con l’utero necessitano di un progestinico.
Nella pratica le dosi sono spesso troppo alte. Nel più ampio studio statunitense sull’estradiolo iniettabile per la terapia di affermazione di genere, la maggioranza dei pazienti aveva livelli superiori a 200 pg/mL.

Fonti

Pharmacia & Upjohn Company LLC (Pfizer). Depo-Estradiol (estradiol cypionate injection, USP), prescribing information, revised February 2024. DailyMed; Drugs@FDA, ANDA 085470.
National Center for Biotechnology Information. Estradiol cypionate, PubChem CID 9403; Estradiol, PubChem CID 5757. PubChem; PubChem.
Oriowo MA, Landgren BM, Stenström B, Diczfalusy E. A comparison of the pharmacokinetic properties of three estradiol esters. Contraception. 1980;21(4):415–424. PubMed.
Rahimy MH, Ryan KK, Hopkins NK. Lunelle monthly contraceptive injection (medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate injectable suspension): steady-state pharmacokinetics of MPA and E2 in surgically sterile women. Contraception. 1999;60(4):209–214. PubMed.
Thurman A, Kimble T, Hall P, et al. Medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate injectable suspension (Cyclofem) monthly contraceptive injection: steady-state pharmacokinetics. Contraception. 2013;87(6):738–743. PubMed.
Sierra-Ramírez JA, Lara-Ricalde R, Lujan M, et al. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics after subcutaneous and intramuscular administration of medroxyprogesterone acetate (25 mg) and estradiol cypionate (5 mg). Contraception. 2011;84(6):565–570. PubMed.
World Health Organization Task Force on Long-Acting Systemic Agents for Fertility Regulation. A multicentred phase III comparative study of two hormonal contraceptive preparations given once-a-month by intramuscular injection. II. The comparison of bleeding patterns. Contraception. 1989;40(5):531–551. PubMed.
Kaunitz AM, Garceau RJ, Cromie MA. Comparative safety, efficacy, and cycle control of Lunelle monthly contraceptive injection (medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate injectable suspension) and Ortho-Novum 7/7/7 oral contraceptive (norethindrone/ethinyl estradiol triphasic). Lunelle Study Group. Contraception. 1999;60(4):179–187. PubMed.
Sang GW, Shao QX, Ge RS, et al. A multicentred phase III comparative clinical trial of Mesigyna, Cyclofem and Injectable No. 1 given monthly by intramuscular injection to Chinese women. I. Contraceptive efficacy and side effects. Contraception. 1995;51(3):167–183. PubMed.
US Food and Drug Administration. Lunelle (medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate), NDA 020874. Drugs@FDA.
Cockey CD. Injectable Lunelle contraceptive being recalled. AWHONN Lifelines. 2002;6(6):499. PubMed.
Hembree WC, Cohen-Kettenis PT, Gooren L, et al. Endocrine treatment of gender-dysphoric/gender-incongruent persons: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(11):3869–3903. PubMed.
Rothman MS, Ariel D, Kelley C, et al. The use of injectable estradiol in transgender and gender diverse adults: a scoping review of dose and serum estradiol levels. Endocr Pract. 2024;30(9):870–878. PubMed.
Misakian AL, Kelley CE, Sullivan EA, et al. Injectable estradiol use in transgender and gender-diverse individuals throughout the United States. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(9):e2898–e2907. PubMed.
Misakian AL, Ariel D, Sullivan EA, et al. Injectable estradiol monotherapy effectively suppresses testosterone in gender-affirming hormone therapy. Endocr Pract. 2025;31(11):1462–1469. PubMed.
Electronic Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.
World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.

Estradiolo cipionato