Farmaci di supporto

Terbutalina

La terbutalina è un agonista beta-2 adrenergico selettivo: un farmaco che apre le vie aeree rilassando la muscolatura liscia che le circonda. Negli USA è venduta come compresse orali (Brethine e generici) e come iniezione sottocutanea, entrambe approvate per prevenire e risolvere il broncospasmo (restringimento delle vie aeree) nell’asma, nella bronchite e nell’enfisema. Non è uno steroide né un ormone.

Il dato di sicurezza più importante è un’avvertenza in riquadro (boxed warning) che la FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) ha aggiunto nel 2011. La terbutalina non deve essere usata per il trattamento prolungato del travaglio pretermine, a causa di problemi cardiaci e decessi materni. Al di fuori della medicina, la terbutalina suscita interesse come parente del clenbuterolo e dell’albuterolo. Una manciata di piccoli studi danesi su giovani uomini sani ha rilevato modesti aumenti di massa magra e potenza nello sprint, alcuni a dosi superiori all’uso medico normale. È proibita nello sport in qualsiasi momento.

Questa pagina riassume ciò che riportano le schede tecniche della FDA, il profilo di sicurezza della FDA, gli studi clinici e l’Agenzia mondiale antidoping (WADA). Ha scopo esclusivamente educativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe del farmaco Agonista beta-2 adrenergico selettivo (broncodilatatore simpaticomimetico); non è uno steroide
Marchi / approvazione negli USA Compresse Brethine (NDA 017849, approvata nel 1976); compresse e iniezione generiche
Vie di somministrazione negli USA Compresse orali; iniezione sottocutanea. I prodotti inalatori statunitensi (Brethaire, aerosol Bricanyl) sono fuori produzione
Dosaggi Compresse 2,5 mg e 5 mg; iniezione 1 mg/mL
Dose per l’adulto indicata in etichetta Per via orale 5 mg tre volte al giorno, massimo 15 mg/24 h; iniezione 0,25 mg, massimo 0,5 mg in 4 h
Emivita (schede tecniche) Circa 3,4 h dopo somministrazione orale in pazienti asmatici; 5,7 h di emivita terminale media dopo un’iniezione da 0,5 mg
Avvertenza in riquadro Non per la tocolisi prolungata (arresto del travaglio pretermine); la forma orale non per alcuna tocolisi
Stato negli USA Solo su prescrizione
Stato WADA Proibita in qualsiasi momento (S3 agonisti beta-2); nessuna eccezione per dose inalata per la terbutalina

Che cos’è

La terbutalina è una piccola molecola sintetica simile alle catecolamine, 5-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]benzene-1,3-diol, con formula C₁₂H₁₉NO₃ e peso molecolare di 225,28 g/mol (PubChem). Il medicinale è il sale solfato, (C₁₂H₁₉NO₃)₂·H₂SO₄, peso molecolare 548,65. Una compressa da 5 mg di terbutalina solfato contiene 4,1 mg di base libera (scheda tecnica delle compresse).

L’iniezione e le compresse di Bricanyl furono approvate negli USA nel 1974 e nel 1975 (Drugs@FDA, NDA 017466; Drugs@FDA, NDA 017618); entrambi i prodotti di marca sono ora fuori produzione. Le compresse Brethine restano elencate come prodotto soggetto a prescrizione (Drugs@FDA, NDA 017849). Gli inalatori predosati un tempo venduti negli USA sono fuori produzione (Drugs@FDA, NDA 018762; NDA 018000).

Come agisce

Secondo le schede tecniche, la terbutalina agisce in modo preferenziale sui recettori beta-2 (scheda tecnica delle compresse):

  • La stimolazione del recettore attiva l’adenilato ciclasi, che aumenta l’AMP ciclico (cAMP) all’interno della cellula.
  • Un cAMP più elevato rilassa la muscolatura liscia bronchiale e riduce il rilascio di mediatori dell’allergia dai mastociti.
  • I recettori beta-2 sono presenti anche nel cuore umano, con una concentrazione del 10–50% secondo la scheda tecnica; la loro funzione precisa non è stata stabilita.

La scheda tecnica delle compresse osserva che la funzione polmonare è cambiata proporzionalmente più della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa dopo la somministrazione orale. La scheda tecnica dell’iniezione afferma che studi controllati sulla terbutalina sottocutanea non hanno mostrato un effetto beta-2 preferenziale (scheda tecnica dell’iniezione).

Farmacocinetica

Dalle schede tecniche statunitensi delle compresse e dell’iniezione:

Parametro Compressa orale da 5 mg Sottocutanea 0,5 mg
Soggetti 17 uomini sani 17 uomini sani
Livello plasmatico medio di picco 8,3 ng/mL 9,6 ng/mL
Tempo mediano al picco 2 h (intervallo 1–3) 0,5 h (intervallo 0,08–1)
AUC media, 0–48 h 54,6 h·ng/mL 29,4 h·ng/mL
Emivita Circa 3,4 h (dose orale in pazienti asmatici) 5,7 h di emivita terminale media (9 su 17 soggetti)

Altri punti delle schede tecniche:

  • Assorbimento orale incompleto. In un piccolo studio, solo il 30–50% di una dose orale è stato recuperato nelle urine dopo 3 giorni, con il resto nelle feci, il che può indicare uno scarso assorbimento.
  • Emivita variabile dopo l’iniezione. In uno studio l’emivita era di circa 2,9 h in 10 pazienti su 14, ma di 6–14 h negli altri 4.
  • Eliminazione renale. Circa il 90% di una dose iniettata viene escreto nelle urine entro 96 ore, circa il 60% di esso immodificato. Il coniugato solfato è il principale metabolita.
  • Inizio dell’effetto. Dopo le compresse, il flusso d’aria cambia entro 30 minuti e raggiunge il picco a 2–3 ore, con effetti che durano 4 ore o più. Dopo l’iniezione, un aumento clinicamente significativo del FEV₁ (aria espirata in un secondo) si verifica entro 15 minuti.
  • Attraversa la placenta. I livelli nel sangue ombelicale erano l’11–48% dei livelli materni dopo una dose endovenosa a fine gravidanza.

La terbutalina inalata si accumula con l’uso quotidiano. In 12 uomini allenati che inalavano 2 mg/giorno, i livelli sierici di picco erano 6,4 ng/mL dopo 7 giorni contro 4,9 ng/mL dopo la prima dose, e anche l’escrezione urinaria era più alta (Krogh et al., Med Sci Sports Exerc 2017).

Uso medico approvato

Entrambe le schede tecniche statunitensi approvano la terbutalina per la prevenzione e la risoluzione del broncospasmo in pazienti di 12 anni e più con asma e per il broncospasmo reversibile con bronchite ed enfisema (scheda tecnica delle compresse; scheda tecnica dell’iniezione).

Forma Popolazione Dose indicata in etichetta
Compresse Adulti 5 mg circa ogni 6 ore, tre volte al giorno durante la veglia; può essere ridotta a 2,5 mg tre volte al giorno se gli effetti collaterali sono fastidiosi; non più di 15 mg in 24 h
Compresse Età 12–15 2,5 mg tre volte al giorno; non più di 7,5 mg in 24 h
Compresse Sotto i 12 anni Non raccomandata
Iniezione Dai 12 anni in su 0,25 mg per via sottocutanea nel deltoide laterale; una seconda dose da 0,25 mg dopo 15–30 minuti se necessario; non più di 0,5 mg in 4 h

L’iniezione è indicata solo per uso sottocutaneo, non per infusione endovenosa. Entrambe le schede tecniche avvertono che la necessità di più dosi del solito può segnalare un peggioramento dell’asma e che i beta-agonisti da soli possono non controllare l’asma senza un trattamento antinfiammatorio come i corticosteroidi.

Travaglio pretermine: un uso non approvato con un’avvertenza in riquadro

La terbutalina è stata a lungo usata off-label (fuori indicazione) per ritardare il travaglio pretermine (tocolisi), sia con compresse orali sia con pompa sottocutanea a domicilio. Il 17 febbraio 2011 la FDA ha annunciato un’avvertenza in riquadro e una controindicazione per entrambe le forme (comunicazione della FDA sulla sicurezza dei farmaci, 2011; copia archiviata):

  • Iniezione: non deve essere usata per la prevenzione o il trattamento prolungato (oltre 48–72 ore) del travaglio pretermine, in ospedale o in ambito ambulatoriale.
  • Compresse: non devono essere usate per la prevenzione o per alcun trattamento del travaglio pretermine, perché non è stato dimostrato che funzionino e comportano problemi di sicurezza analoghi.

La revisione della FDA del proprio database degli eventi avversi ha trovato 16 decessi materni segnalati dall’immissione in commercio iniziale nel 1976 fino al 2009. Ha inoltre trovato 12 eventi cardiovascolari materni gravi segnalati dal 1998 a luglio 2009, tra cui aritmie, infarto, edema polmonare, pressione alta e tachicardia. La FDA ha concluso che i rischi superavano qualsiasi potenziale beneficio per l’uso iniettabile prolungato o per qualsiasi uso orale in gravidanza.

Gli studi confermano l’assenza di beneficio. Una revisione Cochrane di 4 studi (234 donne) non ha trovato prove che la terapia di mantenimento con pompa di terbutalina migliorasse gli esiti neonatali. L’età gestazionale alla nascita differiva di −0,14 settimane rispetto a una pompa con soluzione salina (IC 95% da −1,66 a 1,38) (Chawanpaiboon et al., Cochrane 2014). Un’altra revisione Cochrane ha concluso che le prove non sostengono i betamimetici orali per la terapia di mantenimento dopo un travaglio pretermine minacciato (Dodd et al., Cochrane 2012).

Cosa mostra la ricerca su muscoli, grasso e prestazioni

Gli agonisti beta-2 sono anabolizzanti nei roditori, ed è per questo che suscitano interesse nel bodybuilding (Jessen et al., Scand J Med Sci Sports 2018). Le evidenze sull’uomo per la terbutalina provengono soprattutto da un gruppo di ricerca dell’Università di Copenaghen. Gli studi di Copenaghen erano piccoli (9–67 partecipanti), brevi (4 settimane), condotti su giovani uomini sani e usavano per lo più terbutalina inalata, che non è venduta negli USA. Nessuno era concepito per testare la perdita di grasso come obiettivo principale.

Massa magra e composizione corporea

Studio Disegno Dose di terbutalina Risultato rispetto al placebo
Hostrup et al., J Appl Physiol 2015 RCT, 18 uomini allenati, 4 settimane Per via orale, 5 mg ogni 30 kg di peso corporeo due volte al giorno Massa magra +1,95 kg; forza del quadricipite +97 N; fibre muscolari di tipo I e di tipo II più grandi
Jessen et al., Scand J Med Sci Sports 2018 RCT, 67 uomini, 4 settimane, tre bracci di allenamento Per via inalatoria, 8 × 0,5 mg/giorno Massa magra +1,03 kg (IC 95% 0,29–1,76) senza allenamento; +1,04 kg (IC 95% 0,16–1,93) con allenamento coi pesi; nessun aumento con l’allenamento di resistenza aerobica. Nessuna variazione di massa grassa o di metabolismo a riposo
Jessen et al., J Physiol 2022 RCT, 21 uomini sani, 4 settimane Per via inalatoria, 4 mg/giorno Smaltimento del glucosio stimolato dall’insulina +27%; la variazione seguiva l’aumento di massa magra

Punti da tenere presenti:

  • La dose orale nello studio del 2015 era basata sul peso (5 mg ogni 30 kg, due volte al giorno), mentre la scheda tecnica statunitense fissa un massimo di 15 mg/giorno.
  • La dose inalata di 4 mg/giorno è stata descritta dagli autori come «quasi terapeutica». È comunque una dose quotidiana in persone sane senza malattie delle vie aeree.
  • Non è stato dimostrato alcun effetto sulla perdita di grasso. Nello studio più grande, la massa grassa non è cambiata in modo diverso dal placebo.
  • Solo dati a breve termine. Gli studi sopra riportati sono durati 4 settimane e non hanno riportato esiti a lungo termine su muscoli, cuore o sicurezza.

Forza e prestazioni nello sprint

Singole dosi elevate hanno migliorato sforzi massimali brevi in piccoli studi crossover:

Studio n Dose Risultato principale rispetto al placebo
Hostrup et al., Eur J Appl Physiol 2014 9 uomini allenati Per via inalatoria 15 mg (30 × 0,5 mg) Forza del quadricipite 738 contro 681 N; potenza di picco nello sprint di 30 s +2,2%, potenza media +3,3%; nessuna variazione in una prova a tempo da 100 kcal
Kalsen et al., Med Sci Sports Exerc 2016 9 uomini moderatamente allenati Per via inalatoria 15 mg Potenza media nello sprint di 10 s +8,3%, potenza di picco +7,8%; degradazione più rapida del glicogeno muscolare
Sanchez et al., Eur J Appl Physiol 2013 7 atleti maschi agonisti Per via orale 8 mg Nessun miglioramento delle prestazioni aerobiche o nello sprint; la forza massima è diminuita; tutti i partecipanti hanno avuto effetti collaterali come il tremore

La dose inalata di 15 mg in questi studi è molto superiore ai 4 mg/giorno usati negli studi cronici. Gli autori l’hanno definita «ad alte dosi»; ha prodotto livelli plasmatici di circa 23,6 ng/mL a 30 minuti. A titolo di confronto, la scheda tecnica riporta un picco medio di 8,3 ng/mL dopo una compressa da 5 mg.

Prestazioni di resistenza

La terbutalina non ha migliorato la resistenza negli studi qui esaminati:

  • La terbutalina inalata a 2 mg o 4 mg non ha modificato il tempo di corsa sui 3 km in 16 uomini e donne sani, anche se ha aumentato il FEV₁ e il lattato dopo la gara (Molphy et al., Int J Sports Physiol Perform 2019).
  • La terbutalina inalata a 15 mg non ha modificato una prova a tempo in bicicletta da 300 kcal in 9 uomini allenati, mentre ha aumentato il consumo di carboidrati durante l’esercizio submassimale (Kalsen et al., J Appl Physiol 2014).
  • In 21 uomini allenati che facevano 4 settimane di allenamento ad alta intensità, l’aggiunta di terbutalina inalata quotidiana ha ridotto il miglioramento delle prestazioni (6,1% contro 11,6% senza di essa). Ha inoltre attenuato i miglioramenti del massimo consumo di ossigeno (VO₂max) e ha spostato il muscolo verso un profilo a contrazione rapida (Hostrup et al., J Physiol 2018).
  • Con 4 settimane di terbutalina inalata, il VO₂max relativo alla massa corporea è diminuito rispetto al placebo e il contenuto muscolare delle proteine della catena respiratoria mitocondriale è calato dell’11% (Lemminger et al., Scand J Med Sci Sports 2019).

Cosa dicono le metanalisi sugli agonisti beta-2 come classe

Due metanalisi del 2020–2021 hanno riunito studi randomizzati sugli agonisti beta-2 in persone sane, non asmatiche:

Esito Studi Risultato aggregato
Forza, sprint e potenza (sforzi di 1 minuto o meno) 34 studi Migliorati di circa il 5% (differenza standardizzata 0,29, IC 95% 0,16–0,42); maggiori con uso orale, proibito o di più settimane
Prestazioni aerobiche (sforzi superiori a 1 minuto) 47 studi Nessun effetto (differenza standardizzata 0,051, IC 95% da −0,020 a 0,122)

Fonti: Riiser et al., Br J Sports Med 2020; Riiser et al., Br J Sports Med 2021. La prima revisione ha osservato che non è certo se le dosi consentite dalla WADA migliorino le prestazioni.

Effetti collaterali e rischi

Avvertenza in riquadro: tocolisi

La scheda tecnica delle compresse afferma che la terbutalina orale non è stata approvata e non deve essere usata per la tocolisi acuta o di mantenimento. La scheda tecnica dell’iniezione afferma che non deve essere usata per la tocolisi prolungata oltre 48–72 ore. Entrambe elencano le stesse reazioni gravi segnalate nelle donne in gravidanza (scheda tecnica delle compresse; scheda tecnica dell’iniezione):

  • nella madre: frequenza cardiaca elevata, iperglicemia temporanea, potassio basso, aritmie, edema polmonare (liquido nei polmoni), ischemia miocardica (ridotto afflusso di sangue al muscolo cardiaco) e morte;
  • nel neonato: frequenza cardiaca fetale più rapida e glicemia bassa dopo la nascita.

Cuore e vasi sanguigni

Le schede tecniche avvertono che la terbutalina, come tutti i beta-agonisti, può produrre variazioni clinicamente significative di polso, pressione arteriosa o sintomi. Sono state segnalate per i beta-agonisti alterazioni dell’ECG, tra cui appiattimento dell’onda T, prolungamento del QTc e sottoslivellamento del tratto ST. Le schede tecniche consigliano cautela nelle persone con insufficienza coronarica, aritmie, ipertensione, ipertiroidismo, diabete o disturbi convulsivi. Sono state segnalate anche rare convulsioni.

Negli animali da laboratorio (minipig, roditori e cani), i beta-agonisti somministrati insieme alle metilxantine come la teofillina hanno causato aritmie e morte improvvisa con danno al muscolo cardiaco. La rilevanza clinica nell’uomo è sconosciuta, secondo le schede tecniche.

Per l’intera classe degli agonisti beta-2, una metanalisi di studi controllati con placebo nell’asma e nella BPCO ha rilevato che una singola dose aumentava la frequenza cardiaca di 9,12 battiti/min e abbassava il potassio di 0,36 mmol/L. Negli studi della durata da 3 giorni a 1 anno, gli agonisti beta-2 aumentavano il rischio di un evento cardiovascolare (RR 2,54, IC 95% 1,59–4,05), dovuto soprattutto alla tachicardia sinusale (Salpeter et al., Chest 2004). Sono dati di classe, non specifici della terbutalina.

Potassio, glicemia e sovradosaggio

  • Potassio basso (ipokaliemia). I beta-agonisti possono causare una significativa ipokaliemia spostando il potassio all’interno delle cellule, il che può danneggiare il cuore. Di solito è temporanea.
  • Glicemia. Dosi endovenose elevate hanno peggiorato il diabete e la chetoacidosi.
  • Sovradosaggio. I segni attesi comprendono convulsioni, angina, pressione alta o bassa, frequenze cardiache fino a 200 battiti/min, aritmie, tremore e ipokaliemia. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti collaterali comuni (frequenze riportate in etichetta)

Reazione Compresse, 5–15 mg/giorno (n = 199) Iniezione 0,25 mg (n = 77) Iniezione 0,5 mg (n = 205)
Nervosismo 35,0% 16,9% 30,7%
Tremore 15,0% 7,8% 38%
Mal di testa 7,5% 7,8% 8,8%
Palpitazioni 5,0% 7,8% 22,9%
Sonnolenza 5,5% 11,7% 9,8%
Capogiro 3,5% 1,3% 10,2%
Tachicardia 3,5% 1,3% 1,5%
Nausea (vomito) 3,0% 1,3% 3,9%

La scheda tecnica delle compresse riporta che questi effetti tendono ad attenuarsi con l’uso continuato. Sono stati segnalati anche rari aumenti degli enzimi epatici e vasculite da ipersensibilità.

Interazioni

Le schede tecniche elencano queste interazioni:

  • Altri simpaticomimetici (farmaci di tipo stimolante che agiscono sui recettori dell’adrenalina): l’uso combinato non è raccomandato a causa di effetti cardiaci additivi.
  • Inibitori delle MAO e antidepressivi triciclici: usare solo con estrema cautela, anche entro 2 settimane dalla loro sospensione, perché gli effetti vascolari possono essere potenziati.
  • Beta-bloccanti: bloccano l’effetto della terbutalina e possono causare un grave broncospasmo nelle persone con asma.
  • Diuretici dell’ansa e tiazidici: le alterazioni dell’ECG e il potassio basso possono peggiorare in modo acuto, soprattutto oltre la dose raccomandata di beta-agonista.

Chi non dovrebbe usarla

Le schede tecniche controindicano la terbutalina per la tocolisi come descritto sopra e nelle persone ipersensibili alle ammine simpaticomimetiche. Non è raccomandata sotto i 12 anni. Le schede tecniche riportano anche risultati sugli animali: i piccoli di ratte a cui era stata somministrata terbutalina a fine gravidanza mostravano alterazioni del comportamento e dello sviluppo cerebrale, e i ratti alimentati con dosi elevate per 2 anni hanno sviluppato tumori benigni del mesovario (il tessuto che sostiene l’ovaio).

Stato legale e uso nello sport

Stati Uniti. Le compresse e l’iniezione di terbutalina sono farmaci solo su prescrizione. Attualmente negli USA non è commercializzato alcun prodotto a base di terbutalina inalata.

WADA. La Lista proibita WADA 2026 cita la terbutalina alla voce S3 agonisti beta-2, che sono proibiti in qualsiasi momento, in competizione e fuori competizione. Tutte le sostanze della S3 sono «sostanze specificate» secondo le norme WADA. La lista esenta salbutamolo, formoterolo, salmeterolo e vilanterolo per via inalatoria fino a dosi stabilite, ma la terbutalina non ha alcuna eccezione per nessuna via di somministrazione. Un atleta con asma che ne ha bisogno richiede quindi un’esenzione per uso terapeutico (TUE).

Punti chiave

  • Un farmaco approvato per l’asma, non uno steroide. Le schede tecniche statunitensi riguardano le compresse orali (fino a 15 mg/giorno) e l’iniezione sottocutanea per il broncospasmo nelle persone di 12 anni e più.
  • Un’avvertenza in riquadro per la gravidanza. Dal 2011 la FDA mette in guardia contro l’uso iniettabile prolungato o qualsiasi uso orale per il travaglio pretermine, dopo segnalazioni di 16 decessi materni e di gravi eventi cardiaci.
  • Una certa crescita muscolare in piccoli studi. Studi di quattro settimane su giovani uomini sani hanno rilevato circa 1–2 kg di massa magra in più rispetto al placebo. La massa grassa non è diminuita e non esistono dati a lungo termine.
  • Potenza nello sprint, non resistenza. Singole dosi elevate hanno aumentato potenza e forza nello sprint in alcuni piccoli studi. La resistenza non è migliorata e l’uso quotidiano ha attenuato i miglioramenti dell’allenamento a intervalli.
  • Gli effetti su cuore e potassio sono i principali rischi. Tremore, nervosismo e palpitazioni sono comuni; tachicardia, aritmie, alterazioni dell’ECG e potassio basso sono le preoccupazioni gravi.
  • Vietata nello sport in qualsiasi momento. La lista WADA 2026 proibisce la terbutalina alla voce S3 senza eccezioni per dose inalata, quindi gli atleti hanno bisogno di una TUE.

Fonti

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  4. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Brethine, NDA 017849; Bricanyl injection, NDA 017466; Bricanyl tablets, NDA 017618; Brethaire, NDA 018762; Bricanyl aerosol, NDA 018000. NDA 017849; NDA 017466; NDA 017618; NDA 018762; NDA 018000.
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