Il norboletone (in inglese norbolethone, denominazione internazionale norboletone; nome commerciale Genabol) è uno steroide anabolizzante androgeno sintetico che non è mai stato venduto come medicinale. È stato sintetizzato per la prima volta nel 1966 ed è stato somministrato a persone in studi degli anni 1960 sulla bassa statura e sul sottopeso, ma nessuna azienda lo ha mai commercializzato (Catlin et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2002).
È noto soprattutto per il suo ruolo nel doping sportivo. Nel 2002 l’UCLA Olympic Analytical Laboratory ha riferito di aver trovato il norboletone nelle urine di un atleta, la prima volta in cui un laboratorio antidoping lo rilevava. Un’indagine del governo statunitense lo ha poi ricondotto a un chimico che riforniva il laboratorio BALCO, e sarebbe stato il principio attivo di «The Clear» prima che il THG lo sostituisse (Kicman, Br J Pharmacol 2008). Il fatto più importante per chi legge: non esistono dati moderni sull’uomo per il norboletone, e le pubblicazioni degli studi degli anni 1960 non sono disponibili sotto forma di riassunti.
Questa pagina riassume ciò che riportano la letteratura meno recente, la ricerca sui controlli antidoping e le autorità regolatorie. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe | Steroide anabolizzante androgeno sintetico 19-nor con gruppi 13-etilico e 17α-etilico |
| Altri nomi | Norboletone (DCI), Genabol, Wy-3475 (PubChem) |
| Formula / peso | C₂₁H₃₂O₂; 316,5 g/mol (PubChem) |
| Origine | Sintetizzato nel 1966; sperimentato nell’uomo negli anni 1960; mai commercializzato |
| Impieghi studiati | Bassa statura e sottopeso (studi degli anni 1960–1970) |
| Emivita | Non stabilita; nessun dato farmacocinetico umano pubblicato trovato |
| Potenza nei saggi sul ratto | Miotrofica 3,44 e androgena 0,15–0,17 rispetto al testosterone propionato (iniettato) |
| Stato negli USA | Steroide anabolizzante di tabella III (Schedule III), nominato nell’Anabolic Steroid Control Act del 2004 |
| Stato WADA | Proibito in ogni momento (S1.1 steroidi anabolizzanti androgeni), elencato nominalmente come «norboletone» |
Che cos’è
Il nome chimico legale statunitense del norboletone è 13β,17α-diethyl-17β-hydroxygon-4-en-3-one (21 CFR 1308.13). Catlin e colleghi lo descrivono come 13-ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-3-one, uno steroide 19-nor, il che significa che è privo del gruppo metilico sul carbonio 19 presente nel testosterone (Catlin et al., 2002). PubChem riporta la formula C₂₁H₃₂O₂ e un peso molecolare di 316,5 g/mol (PubChem CID 66255).
Due caratteristiche lo distinguono dal nandrolone (19-nortestosterone):
| Caratteristica | Cosa comporta |
|---|---|
| Gruppo 17α-etilico | I gruppi alchilici in posizione 17α bloccano la degradazione del gruppo 17β-ossidrilico durante il primo passaggio attraverso il fegato, rendendo lo steroide attivo quando ingerito. La stessa caratteristica è collegata alla tossicità epatica (epatotossicità) in tutta questa classe (Kicman, 2008). |
| Gruppo 13-etilico | Un gruppo etilico sostituisce il consueto metile sul carbonio 13 (la denominazione «gonano» nel nome legale riflette questo aspetto). I progestinici costruiti su questo scheletro, chiamati 18-metil-19-nortestosterone, includono il norgestrel (McRobb et al., 2008). |
I suoi composti più strettamente correlati, secondo i rispettivi nomi chimici legali statunitensi (21 CFR 1308.13):
| Steroide | Nome chimico legale | Differenza rispetto al norboletone |
|---|---|---|
| Norboletone | 13β,17α-diethyl-17β-hydroxygon-4-en-3-one | Riferimento |
| Noretandrolone | 17α-ethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-one | Metile invece di etile sul carbonio 13 |
| THG (tetraidrogestrinone) | 13β,17α-diethyl-17β-hydroxygon-4,9,11-trien-3-one | Due doppi legami aggiuntivi (in 9 e 11) |
In un test su lieviti dell’attivazione del recettore degli androgeni (un saggio cellulare, non uno studio sull’uomo), McRobb e colleghi hanno riscontrato che progestinici 17α-etinilici quali il norgestrel e il gestrinone presentavano una marcata attività androgena. La conversione del gruppo etinilico in gruppi metilico, etilico o allilico, come nel THG e nel norboletone, aumentava ulteriormente l’attività androgena (McRobb et al., J Steroid Biochem Mol Biol 2008). Gli autori hanno segnalato questi progestinici come le strutture a più alto rischio di essere trasformate in androgeni progettati su misura («designer»).
Come agisce nell’organismo
Come altri steroidi anabolizzanti, il norboletone agisce sul recettore degli androgeni. Oltre a ciò, è documentato ben poco:
- Emivita e metabolismo nell’uomo: non abbiamo trovato alcuno studio di farmacocinetica pubblicato. Il laboratorio di Catlin ha individuato il norboletone e «almeno un probabile metabolita» nelle urine di un atleta, ma non ne ha riportato la struttura nel riassunto (Catlin et al., 2002).
- Via di somministrazione: i riassunti degli studi sull’uomo degli anni 1960 non indicano la via né la dose. L’attività orale sarebbe attesa in base al gruppo 17α-etilico, una proprietà di classe (Kicman, 2008).
Dati di potenza nel ratto
Gli unici valori di potenza provengono dal classico saggio sul ratto, che confronta la crescita di un piccolo muscolo pelvico (l’elevatore dell’ano) con la crescita della prostata o delle vescicole seminali. La revisione di Kicman, attingendo a una raccolta del 1976 di Potts e colleghi, riporta questi valori per il norboletone iniettato (Kicman, 2008):
| Steroide (iniettato) | Attività miotrofica | Attività androgena | Indice |
|---|---|---|---|
| Norboletone | 3,44 | 0,15–0,17 | 20 |
| Nandrolone decanoato | 3,29–4,92 | 0,31–0,41 | 10,6–12,1 |
| Noretandrolone | 0,77–1,0 | 0,06–0,38 | 2–16 |
Tutti i valori sono relativi al testosterone propionato.
Sul rapporto «20:1». Questo indice proviene dai ratti, non dalle persone. Kicman osserva che il metodo dell’elevatore dell’ano è stato fortemente criticato, ad esempio perché le vescicole seminali rispondono più lentamente ad alcuni androgeni, il che può distorcere i test brevi a favore dell’effetto muscolare (Kicman, 2008). Lo stesso indice si applica all’oxandrolone e ad altri steroidi che causano comunque effetti collaterali androgeni e ormonali nell’uomo. Non deve essere interpretato come prova che il norboletone sia «blando» o selettivo nelle persone.
Impiego passato nella ricerca
Il norboletone è stato studiato negli anni 1960 e all’inizio degli anni 1970 come farmaco per la scarsa crescita e il basso peso corporeo (Catlin et al., 2002). Gli articoli sono apparsi su piccole riviste e non hanno riassunti su PubMed, perciò risultati, dosi e dimensioni del campione non hanno potuto essere verificati per questa pagina. Ciò che mostrano le schede di PubMed:
| Studio | Popolazione o argomento | Cosa mostra la scheda |
|---|---|---|
| Albanese et al., N Y State J Med 1968 | Effetti nutrizionali e metabolici negli adulti, inclusi gli anziani | Indicizzato per bilancio azotato, glicemia, tolleranza al glucosio e metabolismo lipidico |
| Gogate, Indian J Med Sci 1969 | Sottopeso idiopatico in adolescenti e adulti | Il titolo riporta la valutazione di efficacia e sicurezza; indicizzato per test di funzionalità epatica e mestruazioni |
| Gogate, Curr Ther Res Clin Exp 1970 | Crescita lineare in bambini e adolescenti con ritardo staturale | Indicizzato per statura e peso corporeo |
| LeVann and Cohn, Int J Clin Pharmacol 1972 | Ritardo di crescita e scarso accrescimento nei bambini | Indicizzato come controllato con placebo; misurato un enzima epatico (AST) |
Nessuna azienda lo ha portato sul mercato. Non abbiamo trovato alcuna fonte primaria che ne spieghi il motivo. Una revisione del 2021 afferma che i timori legati alla tossicità ne hanno impedito la commercializzazione, ma l’articolo che cita a supporto è la pubblicazione sul doping del 2002 (Tauchen et al., Molecules 2021).
Studi sugli animali
Nei ratti, il norboletone è stato studiato per la sua capacità di proteggere dagli effetti tossici di altri farmaci e sostanze chimiche:
- Il pretrattamento ha offerto una certa protezione contro dosi letali dei pesticidi paration e paraoxon nelle ratte, inferiore rispetto a quella offerta dall’etilestrenolo per il paration (Robinson et al., J Pharm Sci 1976).
- Studi del gruppo di Hans Selye hanno riportato una riduzione delle ulcere intestinali indotte da indometacina e un’alterazione della tossicità della digitale nei ratti (Selye, Can J Physiol Pharmacol 1969; Selye et al., Br J Pharmacol 1969).
Si tratta di risultati sugli animali che non dicono nulla sui benefici o sulla sicurezza nell’uomo.
Il norboletone nello sport
Il norboletone è stato uno dei primi steroidi «progettati su misura» («designer») individuati nello sport, ossia un composto scelto perché i test standard non lo ricercavano.
- Prima rilevazione. Catlin e colleghi hanno identificato il norboletone in due campioni di urina di uno stesso atleta confrontando gli spettri di massa e i tempi di ritenzione cromatografica con uno standard di riferimento (Catlin et al., 2002). I campioni erano stati raccolti nell’agosto 2001 e nel marzo 2002 (Kicman, 2008).
- Livelli ormonali insoliti. Gli stessi campioni presentavano livelli eccezionalmente bassi degli steroidi prodotti dall’organismo. Poiché nessuna azienda vendeva il norboletone, gli autori hanno concluso che potesse esistere una fonte clandestina (Catlin et al., 2002).
- Il collegamento con BALCO. Un’indagine del governo statunitense ha accertato che un chimico di Champaign, in Illinois, produceva lo steroide e che la BALCO lo distribuiva. Il norboletone era ritenuto il principio attivo di «The Clear» prima che il THG lo sostituisse (Kicman, 2008). Il THG stesso è stato identificato nel 2003 a partire da una siringa usata (Catlin et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2004).
- Test successivi. I laboratori antidoping hanno aggiunto il norboletone agli screening per gli steroidi sconosciuti. Un metodo della German Sport University lo ha rilevato in urine addizionate a 50 ng/mL, insieme al THG e ad altri steroidi «designer» (Thevis et al., J Mass Spectrom 2005).
Altri steroidi mai commercializzati riscontrati nello sport all’incirca nello stesso periodo includono il madol (desossimetiltestosterone) (Kicman, 2008).
Effetti collaterali e rischi
Oggi non è possibile verificare alcun dato di sicurezza sull’uomo per il norboletone. Le pubblicazioni degli studi degli anni 1960 hanno misurato gli esami epatici, ma i relativi risultati non sono disponibili come riassunti. I rischi riportati di seguito sono quelli documentati per gli steroidi anabolizzanti come classe (Kicman, 2008).
Fegato
La tossicità epatica è associata agli steroidi 17α-alchilati attivi per via orale. Il norboletone porta un gruppo 17α-etilico. Gli effetti di classe segnalati includono:
- colestasi (ostruzione del flusso biliare) con conseguente ittero;
- peliosi epatica (cisti piene di sangue nel fegato);
- aumento del rischio di tumori epatici.
Ormoni e fertilità
Gli steroidi anabolizzanti sopprimono la produzione endogena di ormoni sessuali. Negli uomini ciò può causare riduzione del volume testicolare e calo della fertilità; Kicman osserva che il recupero della fertilità può richiedere da alcuni mesi a circa un anno dopo la sospensione. L’atleta in cui è stato trovato il norboletone presentava livelli eccezionalmente bassi dei propri steroidi endogeni (Catlin et al., 2002), sebbene l’articolo non attribuisca questo dato a una causa specifica.
Cuore e sangue
Gli effetti di classe comprendono aumento del colesterolo LDL, riduzione del colesterolo HDL, innalzamento dell’ematocrito (la quota del sangue costituita da globuli rossi) e aumento del rischio di infarto miocardico e ictus. Con l’uso improprio di steroidi anabolizzanti sono stati segnalati anche danni al muscolo cardiaco e morte cardiaca improvvisa.
Virilizzazione nelle donne
Nelle donne, gli steroidi anabolizzanti possono causare abbassamento del tono della voce, ingrossamento del clitoride, eccesso di peli corporei e alterazioni mestruali. Le modifiche della voce e del clitoride possono essere permanenti.
Qualità dei prodotti
Poiché il norboletone non è mai stato un farmaco approvato, qualsiasi materiale in circolazione proviene da sintesi non regolamentate, senza alcuna garanzia di identità, purezza o dose. L’unica filiera documentata è quella clandestina scoperta nell’indagine BALCO.
Stato legale
- Stati Uniti. L’Anabolic Steroid Control Act del 2004, firmato il 22 ottobre 2004, ha indicato nominalmente 59 sostanze specifiche come steroidi anabolizzanti di tabella III (Schedule III), incluso il norboletone (Public Law 108-358). Le modifiche sono entrate in vigore il 20 gennaio 2005 (DEA, Federal Register 2005). Rimane tuttora elencato nella tabella III (21 CFR 1308.13).
- Sport. L’Agenzia mondiale antidoping (WADA) elenca nominalmente il norboletone nella sezione S1.1 degli steroidi anabolizzanti androgeni, proibito in ogni momento, in competizione e fuori competizione, come sostanza non specificata (WADA 2026 Prohibited List).
Punti chiave
- Uno steroide mai diventato farmaco. Il norboletone è stato sintetizzato nel 1966 e sperimentato nelle persone per la bassa statura e il sottopeso, ma non è mai stato commercializzato.
- Dati sull’uomo verificabili quasi assenti. Le pubblicazioni degli studi degli anni 1960 non hanno riassunti e non esistono dati sull’emivita nell’uomo né studi moderni sulla sicurezza.
- Il rapporto «20:1» è un dato ottenuto nei ratti. Proviene dal saggio dell’elevatore dell’ano, un metodo con limiti ben noti, e non dimostra che lo steroide sia blando nell’uomo.
- Un precursore del caso THG. È stato individuato nelle urine di un atleta nel 2002, è stato collegato alla BALCO e sarebbe stato il primo principio attivo di «The Clear».
- 17α-alchilato, con i rischi epatici della classe. Il suo gruppo 17α-etilico è la caratteristica associata alla tossicità epatica negli steroidi anabolizzanti orali.
- Controllato e vietato. È uno steroide nominato nella tabella III (Schedule III) negli Stati Uniti ed è proibito in ogni momento dalla WADA.
Fonti
- Catlin DH, Ahrens BD, Kucherova Y. Detection of norbolethone, an anabolic steroid never marketed, in athletes’ urine. Rapid Commun Mass Spectrom. 2002;16(13):1273–1275. PubMed.
- Kicman AT. Pharmacology of anabolic steroids. Br J Pharmacol. 2008;154(3):502–521. PMC.
- National Center for Biotechnology Information. Norbolethone, PubChem CID 66255. PubChem.
- McRobb L, Handelsman DJ, Kazlauskas R, et al. Structure-activity relationships of synthetic progestins in a yeast-based in vitro androgen bioassay. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;110(1-2):39–47. PubMed.
- Albanese AA, Lorenze EJ, Orto LA, et al. Nutritional and metabolic effects of some newer steroids. V. Norbolethone. N Y State J Med. 1968;68(18):2392–2406. PubMed.
- Gogate AN. Evaluation of clinical efficacy and safety of norbolethone in the treatment of idiopathic underweight. Indian J Med Sci. 1969;23(12):648–653. PubMed.
- Gogate AN. Efficacy of norbolethone in stimulating linear growth in stunted children. Curr Ther Res Clin Exp. 1970;12(6):323–332. PubMed.
- LeVann LJ, Cohn RE. Clinical evaluation of norbolethone therapy in stunted growth and poorly thriving children. Int J Clin Pharmacol. 1972;6(1):54–59. PubMed.
- Tauchen J, Jurášek M, Huml L, et al. Medicinal use of testosterone and related steroids revisited. Molecules. 2021;26(4):1032. PMC.
- Robinson CP, Smith PW, McConnell JK, et al. Comparison of protective effects of ethylestrenol, norbolethone, and spironolactone against lethality from acute doses of parathion and paraoxon in female rats. J Pharm Sci. 1976;65(4):595–596. PubMed.
- Selye H. Prevention of indomethacin-induced intestinal ulcers by spironolactone and norbolethone. Can J Physiol Pharmacol. 1969;47(12):981–983. PubMed.
- Selye H, Mécs I, Tamura T. Effect of spironolactone and norbolethone on the toxicity of digitalis compounds in the rat. Br J Pharmacol. 1969;37(2):485–488. PubMed.
- Catlin DH, Sekera MH, Ahrens BD, et al. Tetrahydrogestrinone: discovery, synthesis, and detection in urine. Rapid Commun Mass Spectrom. 2004;18(12):1245–1249. PubMed.
- Thevis M, Geyer H, Mareck U, et al. Screening for unknown synthetic steroids in human urine by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Mass Spectrom. 2005;40(7):955–962. PubMed.
- Anabolic Steroid Control Act of 2004. Public Law 108-358, 118 Stat. 1661. October 22, 2004. govinfo.
- Drug Enforcement Administration. Implementation of the Anabolic Steroid Control Act of 2004. Federal Register. December 16, 2005;70:74653 (FR Doc 05-23907). Federal Register.
- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List: International Standard. In effect January 1, 2026. WADA 2026 Prohibited List.