L’enclomifene (DCI: enclomifene) è l’isomero trans del clomifene, il farmaco per la fertilità venduto con il nome di Clomid. È un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM): blocca il «freno» esercitato dagli estrogeni sul cervello e sull’ipofisi, facendo sì che l’organismo produca più ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH), e che i testicoli a loro volta producano più testosterone e spermatozoi. Repros Therapeutics lo ha sviluppato con il nome di Androxal per gli uomini con testosterone basso di origine ipofisaria o ipotalamica (ipogonadismo secondario).

Il dato più importante in assoluto è che nessuna autorità regolatoria lo ha approvato. La FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) non ha mai approvato la domanda statunitense, e nel gennaio 2018 il comitato dell’Agenzia europea per i medicinali ha raccomandato di rifiutare la domanda nell’UE (con il nome di EnCyzix). Ha rilevato che gli studi aumentavano il testosterone ma non mostravano benefici sui sintomi, e ha segnalato un possibile rischio di trombi (coaguli di sangue). Negli Stati Uniti è disponibile off-label (fuori indicazione) tramite farmacie galeniche (compounding pharmacy). Viene inoltre venduto online come «testosterone booster», e nessuno studio lo ha esaminato per il recupero dopo l’uso di steroidi anabolizzanti.

Questa pagina riassume ciò che riportano gli studi clinici, la valutazione dell’EMA e la revisione della FDA sulle preparazioni galeniche (compounding). Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà	Dettaglio
Classe del farmaco	Modulatore selettivo non steroideo del recettore degli estrogeni (SERM); isomero trans del clomifene
Nomi di sviluppo	Androxal (Repros Therapeutics, USA); EnCyzix (Renable Pharma, domanda UE)
Via di somministrazione	Orale, una volta al giorno
Dosi negli studi	6,25; 12,5 e 25 mg di enclomifene citrato al giorno; la domanda UE proponeva capsule da 8,5 e 17 mg di enclomifene base
Emivita (EMA)	8–10 h dal plasma
Effetto principale	Aumenta LH, FSH e il testosterone prodotto dall’organismo; la conta spermatica viene generalmente mantenuta
Stato negli USA	Non approvato dalla FDA; i consulenti della FDA hanno votato 8–4 nel 2022 contro la sua inclusione nella lista per le preparazioni galeniche 503A; in fase di valutazione da parte della FDA a maggio 2026
Stato nell’UE	Parere negativo del CHMP, 25 gennaio 2018
Antidoping	Rientra nella sezione S4 della Lista delle sostanze e metodi proibiti dell’Agenzia mondiale antidoping (WADA) come componente del clomifene, secondo Operation Supplement Safety del Dipartimento della Difesa statunitense

Che cos’è

Il clomifene citrato è una miscela di due isomeri geometrici. L’etichetta del Clomid approvata dalla FDA indica che contiene il 30–50% dell’isomero cis (zuclomifene), mentre il resto è costituito dall’isomero trans (enclomifene) (scheda tecnica del Clomid). L’enclomifene è quell’isomero trans da solo.

Dal punto di vista chimico, l’enclomifene è (E)-2-[4-(2-chloro-1,2-diphenylethenyl)phenoxy]-N,N-diethylethanamine: formula C₂₆H₂₈ClNO, peso molecolare 406,0 g/mol (PubChem). Negli studi è stato somministrato come sale citrato, con peso molecolare di 598,1 g/mol (PubChem). La base costituisce quindi circa il 68% del peso del sale. Ciò spiega perché la domanda nell’UE utilizzava capsule da 8,5 mg e 17 mg: contengono la stessa quantità di enclomifene delle dosi di citrato da 12,5 mg e 25 mg impiegate negli studi statunitensi (rapporto di valutazione dell’EMA).

I due isomeri si comportano in modo diverso:

Isomero	Azione principale	Persistenza
Enclomifene (trans)	Antagonista del recettore degli estrogeni a livello di ipotalamo e ipofisi; aumenta LH e FSH	Emivita di 8–10 h
Zuclomifene (cis)	Attività più simile agli estrogeni (agonista)	Rilevabile per più di un mese dopo una singola dose, secondo la scheda tecnica del Clomid

Questa differenza ha effetti reali negli uomini che assumono clomifene. In 15 uomini trattati con clomifene 25 mg al giorno per almeno 6 settimane, il livello ematico mediano era di 44,0 ng/mL per lo zuclomifene e di 2,2 ng/mL per l’enclomifene, un rapporto di 20:1 (Helo et al., BJU Int 2017). L’idea alla base dell’enclomifene era somministrare l’isomero che aumenta il testosterone senza quello che si accumula lentamente.

I dati sugli animali supportavano questa idea, ma non la dimostrano nelle persone. Nei topi maschi, lo zuclomifene ha causato marcate alterazioni nelle cellule di Leydig (le cellule che producono testosterone), nell’epididimo, nelle vescicole seminali e nei reni, mentre l’enclomifene non ha alterato il tessuto testicolare (Fontenot et al., BJU Int 2016). Questo studio è stato condotto dallo sviluppatore del farmaco.

Come agisce nell’organismo

Negli uomini, l’estradiolo prodotto a partire dal testosterone segnala all’ipotalamo e all’ipofisi di ridurre la produzione di LH e FSH. L’enclomifene blocca questo segnale. Il risultato è l’opposto della terapia con testosterone:

La terapia con testosterone aumenta il testosterone nel sangue ma sopprime LH e FSH. Senza di essi, i testicoli producono meno testosterone e meno spermatozoi.
L’enclomifene aumenta LH e FSH, per cui i testicoli producono autonomamente più testosterone e la produzione di spermatozoi viene mantenuta.

Per via di questo meccanismo, l’enclomifene funziona solo se i testicoli e l’ipofisi sono in grado di rispondere. È stato studiato solo nell’ipogonadismo secondario, non nell’insufficienza testicolare (ipogonadismo primario).

Farmacocinetica

I dati farmacocinetici più completi si trovano nel rapporto pubblico di valutazione dell’EMA sulla domanda nell’UE (EMA, 2018):

Parametro	Risultato
Tempo di picco (dose singola)	Circa 2 h a digiuno, 2,5 h con il cibo (mediana)
Effetto del cibo	Picco ed esposizione leggermente più alti; non ritenuto clinicamente rilevante
Emivita di eliminazione	8–10 h
Metabolismo principale	CYP2D6 (a 4-idrossi-enclomifene) e CYP3A4/5 (a desetil-enclomifene)
Escrezione	71% di una dose radiomarcata recuperato in 7 giorni: 61,5% nelle feci, 8,2% nelle urine
Metabolizzatori lenti del CYP2D6	Picco circa 5× più alto ed esposizione totale circa 7× più alta (3 soggetti)
Compromissione renale moderata o grave	Esposizione circa 2,1–2,5× più alta

Uno studio in vitro con microsomi epatici umani aveva già mostrato che il CYP2D6 è il principale responsabile della degradazione dell’enclomifene (Ghobadi et al., Drug Metab Pharmacokinet 2008). L’EMA ha inoltre osservato che l’enclomifene inibisce il CYP2D6 in vitro, perciò potrebbe aumentare i livelli di altri farmaci eliminati da questo enzima.

L’emivita breve non corrisponde alla durata degli effetti del farmaco. In uno studio di 6 settimane, il testosterone e l’LH sono rimasti elevati per almeno una settimana dopo l’ultima dose, e i livelli del farmaco non sono tornati ai valori basali entro 24 ore da una dose (Wiehle et al., BJU Int 2013).

Sull’emivita. Un’emivita di diversi giorni non concorda con i dati regolatori, che collocano l’enclomifene a 8–10 ore. La persistenza di più settimane appartiene allo zuclomifene, l’altro isomero presente nel clomifene.

Stato regolatorio

Stati Uniti

Nessun prodotto a base di enclomifene è approvato dalla FDA. Una revisione del programma ne descrive la storia in questo modo (Rodriguez et al., Expert Opin Pharmacother 2016):

Nel 2007 la FDA non ha accettato il solo aumento del testosterone come elemento sufficiente per approvare un farmaco non a base di testosterone per l’ipogonadismo.
Un incontro della FDA previsto per novembre 2015 per esaminare la domanda di nuovo farmaco è stato annullato a causa di dubbi sulla convalida dei test per misurare i livelli del farmaco.

Fonti governative statunitensi e specialistiche riportano che lo sviluppo è stato interrotto nel 2021 (Operation Supplement Safety; Foster et al., World J Mens Health 2026).

Le farmacie galeniche possono allestire preparazioni solo a partire da determinate sostanze sfuse (bulk drug substances). L’8 giugno 2022, la FDA ha proposto di non aggiungere l’enclomifene citrato alla lista delle sostanze sfuse consentite ai sensi della sezione 503A. Il Pharmacy Compounding Advisory Committee ha votato 8–4 contro la sua inclusione, e diversi membri hanno citato la mancanza di prove di efficacia clinica (verbale del PCAC della FDA). Nella lista della FDA aggiornata al 14 maggio 2026, l’enclomifene citrato rimane nella Categoria 1, «in fase di valutazione» (categorie 503A della FDA). La FDA utilizza questa categoria nella sua politica provvisoria sulle preparazioni galeniche in attesa di una decisione.

Non può essere venduto legalmente come ingrediente di integratori alimentari. Ciononostante, alcuni prodotti vengono venduti online come «testosterone booster» o «prodotti chimici di ricerca» (Operation Supplement Safety).

Unione europea e Regno Unito

Il 25 gennaio 2018, il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha raccomandato di rifiutare l’autorizzazione di EnCyzix per gli uomini in sovrappeso fino a 60 anni di età con ipogonadismo secondario (EMA). Le motivazioni principali sono state:

gli studi hanno mostrato un aumento del testosterone ma non hanno verificato se migliorassero sintomi quali libido, funzione erettile, resistenza ossea o peso;
per la maggior parte dei partecipanti il problema predominante era l’obesità, e non era chiaro se avessero un vero ipogonadismo o se avessero prima provato dieta ed esercizio fisico;
il tromboembolismo venoso (coaguli di sangue nelle vene) si è verificato solo nei pazienti trattati con enclomifene.

Il farmaco non è autorizzato nel Regno Unito. Una presa di posizione del 2026 della British Society for Sexual Medicine ne sconsiglia l’uso di routine al di fuori di contesti specialistici. Afferma che, laddove venga prescritto, dovrebbe essere gestito da clinici esperti, idealmente all’interno di protocolli di ricerca (Foster et al., World J Mens Health 2026).

Cosa mostra la ricerca

Quasi tutti i dati controllati provengono dal programma di studi clinici dello sviluppatore stesso in uomini con ipogonadismo secondario, molti dei quali in sovrappeso. Gli studi sono durati da 6 settimane a 4 mesi. Nessuno studio ha misurato la massa muscolare, la forza o la composizione corporea, e nessuno ha esaminato uomini in fase di recupero dopo l’uso di steroidi anabolizzanti.

Livelli di testosterone

In uno studio di fase II di farmacocinetica e farmacodinamica, 44 uomini con testosterone inferiore a 350 ng/dL sono stati randomizzati a ricevere enclomifene citrato 6,25; 12,5 o 25 mg al giorno oppure testosterone in gel per 6 settimane (Wiehle et al., BJU Int 2013). La quota di uomini il cui testosterone medio sulle 24 ore risultava superiore a 300 ng/dL alla fine dello studio è stata:

Gruppo	n	Testosterone medio sulle 24 h oltre 300 ng/dL
Enclomifene 6,25 mg	12	7 (58%)
Enclomifene 12,5 mg	7	5 (71%)
Enclomifene 25 mg	12	12 (100%)
Testosterone in gel	13	11 (85%)

Il testosterone mattutino al giorno 42 era di 604 ± 160 ng/dL con 25 mg e di 500 ± 278 ng/dL con il gel (p = 0,23). LH e FSH sono aumentati con l’enclomifene e sono diminuiti con il gel.

Due studi di fase III controllati con placebo (ZA-301 e ZA-302) hanno trattato uomini in sovrappeso per 12 settimane, iniziando con 12,5 mg e aumentando a 25 mg se necessario (EMA, 2018):

Studio	n con enclomifene / placebo	Testosterone medio sulle 24 h nell’intervallo normale (300–1.040 ng/dL) con enclomifene
ZA-301	113 / 38	78,8% (IC 95% 70,3–85,3%)
ZA-302	134 / 47	81,3% (IC 95% 73,9–87,0%)

Le metanalisi concordano sul fatto che questi farmaci aumentano il testosterone:

Tutti gli studi sui SERM. Una metanalisi del 2025 di studi randomizzati ha raggruppato clomifene ed enclomifene. Rispetto al placebo, hanno aumentato il testosterone totale di 274 ng/dL (IC 95% 192–356), l’LH di 4,7 UI/L e l’FSH di 4,6 UI/L. Il testosterone non differiva in modo significativo rispetto al testosterone in gel (Hohl et al., Arch Endocrinol Metab 2025).
Uomini obesi. Una metanalisi del 2023 sul testosterone basso correlato all’obesità ha rilevato un aumento combinato di 7,50 nmol/L (≈216 ng/dL; IC 95% 6,52–8,48 nmol/L) con enclomifene 12,5–25 mg al giorno per 1,5–4 mesi (Tienforti et al., Andrology 2023).

Produzione di spermatozoi

Il mantenimento della fertilità è il principale argomento a favore dell’enclomifene rispetto al testosterone. Due studi di fase III di 16 settimane (ZA-304 e ZA-305) hanno confrontato enclomifene, testosterone in gel all’1,62% e placebo in uomini in sovrappeso con conta spermatica iniziale normale (Kim et al., BJU Int 2016; numeri tratti dal rapporto di valutazione dell’EMA):

Esito a 16 settimane	Enclomifene	Testosterone in gel	Placebo
ZA-304: n	41	43	45
ZA-304: variazione media della concentrazione spermatica	+11,7%	−56,6%	+4,1%
ZA-304: testosterone nell’intervallo normale	63,4%	44,2%	4,4%
ZA-305: n	44	42	41
ZA-305: variazione media della concentrazione spermatica	+15,2%	−32,8%	−7,6%
ZA-305: testosterone nell’intervallo normale	68,2%	45,2%	7,3%

La conta spermatica non è stata sempre preservata del tutto. Nello studio ZA-301, la concentrazione spermatica è diminuita del 50% o più nel 14,2% degli uomini trattati con enclomifene contro il 2,6% con placebo. L’EMA ha concluso che l’enclomifene «potrebbe non preservare costantemente la funzione spermatica».

Un piccolo studio precedente è quello che più si avvicina al caso degli uomini che interrompono il testosterone. Ha trattato 12 uomini che avevano usato testosterone in gel (Kaminetsky et al., J Sex Med 2013):

Con l’enclomifene, le concentrazioni spermatiche erano di 75–334 milioni/mL in 7 uomini su 7 a 3 mesi e in 6 su 6 a 6 mesi.
Con il gel, nessuno dei 5 uomini ha superato i 20 milioni/mL a 3 mesi.
Il testosterone è tornato ai livelli pre-trattamento un mese dopo l’interruzione della terapia.

Sintomi, composizione corporea e la questione del post-ciclo

Non vi sono prove controllate che l’enclomifene migliori i sintomi. Gli studi registrativi non hanno utilizzato questionari validati su libido, funzione erettile o umore. In uno studio di supporto (ZA-003), solo il testosterone in gel ha migliorato il dominio della libido dell’International Index of Erectile Function, e l’enclomifene non è risultato migliore del placebo nelle altre misure riferite dai pazienti (EMA, 2018). Gli effetti su massa grassa, muscoli, forza e densità ossea non sono stati studiati.

Nessuno studio pubblicato ha testato l’enclomifene per il recupero della produzione ormonale dopo l’uso di steroidi anabolizzanti (terapia post-ciclo, PCT). Qualsiasi affermazione su tale impiego è estrapolata dal suo effetto su LH e FSH in uomini con segnale ipofisario intatto ma ipoattivo.

Enclomifene vs clomifene

Non esiste alcuno studio randomizzato di confronto diretto. In una revisione retrospettiva, 66 uomini sono passati dal clomifene all’enclomifene (Saffati et al., Transl Androl Urol 2024):

l’aumento mediano del testosterone è stato di 166 ng/dL con l’enclomifene contro 98 ng/dL con il clomifene, una differenza non significativa (p = 0,20);
l’estradiolo è variato di −5,9 contro +17,5 pg/mL;
gli effetti collaterali documentati sono stati meno frequenti con l’enclomifene (OR 0,18; IC 95% 0,07–0,44).

Il disegno dello studio (stessi uomini, farmaci in sequenza, revisione delle cartelle cliniche) implica che queste differenze potrebbero riflettere la selezione e la tempistica più che il farmaco stesso.

Effetti collaterali e rischi

L’EMA ha esaminato i dati di sicurezza relativi a 1.403 persone che hanno assunto enclomifene negli studi di fase II e III. Di queste, 482 sono state trattate per più di 6 mesi e 116 per 12 mesi o più (EMA, 2018). Danni rari o a lungo termine non avrebbero potuto essere rilevati in un database di queste dimensioni.

Effetti comuni

Nei dati aggregati di fase II/III:

Misura	Enclomifene	Testosterone in gel (AndroGel)	Placebo
Eventi avversi insorti durante il trattamento	17,7%	19,7%	8,7%
Vampate di calore (almeno possibilmente correlate)	1,1%	0%	0,5%
Interruzione a causa di un evento avverso	5,3%	5,4%	1,5%

Gli eventi avversi più frequenti sono stati cefalea, vampate di calore, nausea e spasmi muscolari. Visione offuscata, spasmi muscolari, cefalea e aggressività sono stati i motivi più comuni di interruzione. L’estradiolo è aumentato in modo significativo sia con l’enclomifene sia con il testosterone in gel.

Trombi (coaguli di sangue)

Gli studi hanno registrato quattro eventi tromboembolici, tutti in pazienti che assumevano enclomifene:

una trombosi venosa profonda (TVP) con embolia polmonare;
due TVP;
un ictus ischemico fatale, in un uomo con fibrillazione atriale non trattata.

Nessuno si è verificato con il testosterone o con il placebo. Tutti e quattro i pazienti presentavano altri fattori di rischio e uno aveva un ematocrito (la quota del sangue costituita da globuli rossi) del 55,4% prima dell’evento. L’EMA ha osservato che i SERM come classe sono associati a trombi venosi e arteriosi. Ha ritenuto che un aumento del rischio «non possa essere escluso» e lo ha indicato come una delle ragioni principali del rifiuto.

Occhi

La scheda tecnica del clomifene avverte del rischio di visione offuscata e di altri sintomi visivi, che aumentano con la dose totale e la durata del trattamento (scheda tecnica del Clomid). Per l’enclomifene, la cataratta è stata un tema di particolare interesse dopo un segnale emerso in uno studio tossicologico sul cane. Negli studi clinici:

i disturbi oculari nel complesso non sono stati più frequenti rispetto al placebo (1,6% vs 2,4%);
«cataratta» (0,3% vs 0%) e «visione offuscata» (0,5% vs 0%) sono state segnalate con una frequenza leggermente maggiore come almeno possibilmente correlate al farmaco (EMA, 2018).

Ritmo cardiaco e altri riscontri

Intervallo QT. Studi approfonditi sul QT non hanno rilevato alcun prolungamento significativo del QT a 25 mg o 100 mg. A 250 mg, circa 10 volte la dose più alta usata negli studi, il QTcF è aumentato fino a 12,2 ms (EMA, 2018).
Eventi cardiaci. Eventi cardiaci sono stati segnalati nell’1,0% dei pazienti trattati con enclomifene contro lo 0,4% con placebo nel gruppo aggregato controllato con placebo.
Ematocrito e PSA. Entrambi possono aumentare con l’innalzamento del testosterone. Gli aumenti del PSA (antigene prostatico specifico) sono stati simili a quelli osservati con AndroGel.
IGF-1. Nello studio di 6 settimane, l’IGF-1 (un marcatore dell’attività dell’ormone della crescita) è sceso da circa 94–101 a 50–62 µg/L con l’enclomifene, più che con il testosterone in gel (Wiehle et al., BJU Int 2013). Il significato clinico non è noto.

Interazioni e chi è stato escluso

CYP2D6. I forti inibitori del CYP2D6 e i metabolizzatori lenti su base genetica aumentano l’esposizione di diverse volte. L’enclomifene stesso inibisce il CYP2D6 in vitro.
Malattie renali ed epatiche. L’esposizione raddoppia circa in caso di compromissione renale moderata o grave. I dati nella compromissione epatica sono limitati e l’EMA ne ha richiesti ulteriori.
Esclusioni negli studi. Lo studio di fase III ZA-301 ha escluso gli uomini con ematocrito superiore al 54%, ipertensione o diabete non controllati, cataratta sintomatica o occlusione venosa retinica.
Controindicazioni del clomifene. La scheda tecnica del Clomid elenca malattie epatiche o anamnesi di disfunzione epatica, disfunzione tiroidea o surrenalica non controllata e lesioni intracraniche organiche come un tumore ipofisario.

Punti chiave

La metà trans del clomifene. L’enclomifene è l’isomero del Clomid che blocca gli estrogeni, somministrato da solo per evitare l’isomero zuclomifene a lunga persistenza.
Aumenta il testosterone riattivando l’asse. Negli studi, 12,5–25 mg al giorno hanno portato la maggior parte degli uomini con ipogonadismo secondario nell’intervallo normale, aumentando al contempo LH e FSH.
Di solito risparmia gli spermatozoi, a differenza del testosterone. La conta spermatica è rimasta stabile in media, mentre il testosterone in gel l’ha ridotta del 33–57%. Tuttavia, circa 1 uomo su 7 trattato con enclomifene ha avuto un calo del 50% o più in uno studio.
Emivita breve. L’emivita plasmatica è di 8–10 ore, non di giorni. Viene eliminato principalmente tramite il CYP2D6.
Il beneficio sui sintomi non è dimostrato e i trombi destano preoccupazione. Le autorità regolatorie non hanno trovato prove di un miglioramento di libido, energia o composizione corporea. Tutti e quattro gli eventi trombotici negli studi si sono verificati con l’enclomifene.
Non approvato in alcun paese. La FDA non lo ha mai approvato, il comitato dell’EMA ha raccomandato il rifiuto nel 2018 e il suo stato per le preparazioni galeniche negli Stati Uniti è tuttora in fase di valutazione da parte della FDA.

Fonti

European Medicines Agency. EnCyzix (enclomifene): assessment report, EMA/88321/2018. Committee for Medicinal Products for Human Use; 2018. EMA.
European Medicines Agency. EnCyzix: refusal of marketing authorisation (CHMP negative opinion, January 25, 2018). EMA.
Food and Drug Administration. Final summary minutes of the Pharmacy Compounding Advisory Committee meeting, June 8, 2022. FDA.
Food and Drug Administration. Bulk drug substances nominated for use in compounding under section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (updated May 14, 2026). FDA.
Cosette Pharmaceuticals. Clomid (clomiphene citrate tablets, USP) prescribing information. DailyMed.
National Center for Biotechnology Information. Enclomiphene, PubChem CID 1548953; enclomiphene citrate, PubChem CID 6420009. PubChem; PubChem.
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Enclomifene