L’orforglipron è una compressa da assumere una volta al giorno che attiva il recettore del peptide-1 glucagone-simile (GLP-1), lo stesso bersaglio della semaglutide. A differenza di semaglutide, liraglutide o tirzepatide, non è un peptide. È una piccola molecola sintetica, scoperta presso Chugai Pharmaceutical e sviluppata da Eli Lilly (Kawai et al., PNAS 2020), che resiste al tratto gastrointestinale e viene assorbita come un normale farmaco in compressa.

L’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) lo ha approvato il 1° aprile 2026 con il nome commerciale Foundayo, per la gestione cronica del peso negli adulti con obesità, oppure con sovrappeso accompagnato da almeno una patologia correlata al peso (lettera di approvazione FDA). A differenza della semaglutide orale, può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. Lilly ha presentato domanda di approvazione all’FDA anche per il diabete di tipo 2; tale indicazione non è ancora approvata.

Questa pagina riassume quanto riportato dalla scheda tecnica FDA e dagli studi di fase 3 ATTAIN (peso) e ACHIEVE (diabete). Ha scopo puramente informativo e non sostituisce il parere medico.

Proprietà	Dettaglio
Classe farmacologica	Agonista non peptidico (piccola molecola) del recettore del GLP-1
Nome commerciale / approvazione	Foundayo (Eli Lilly), NDA 220934; approvato dall’FDA il 1° aprile 2026
Uso approvato (Stati Uniti)	Riduzione del peso e mantenimento a lungo termine negli adulti con obesità, o con sovrappeso più una patologia correlata al peso
Via di somministrazione	Compressa orale, una volta al giorno, con o senza cibo
Dosaggi	0,8; 2,5; 5,5; 9; 14,5 e 17,2 mg
Dose indicata in scheda tecnica	Inizio 0,8 mg/giorno; aumento ogni 30 giorni o più; mantenimento 5,5–17,2 mg/giorno; massimo 17,2 mg/giorno
Emivita (scheda tecnica)	Circa 29–49 h; stato stazionario dopo circa 1 settimana
Biodisponibilità orale (scheda tecnica)	77% (contro lo 0,4–1% delle compresse di semaglutide Rybelsus)
Metabolismo	Principalmente tramite il CYP3A4 epatico, perciò i forti inibitori e induttori del CYP3A4 ne modificano i livelli
WADA	Non nominato nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026

Che cos’è

L’orforglipron (codici di ricerca LY3502970 e OWL833) è una molecola organica sintetica, non un ormone modificato. Il farmaco commercializzato è il sale di calcio, con formula C₄₈H₄₇F₂N₁₀O₅·½Ca e peso molecolare di 902,0 g/mol (scheda tecnica di Foundayo).

L’articolo scientifico che ne ha descritto la scoperta lo ha definito un agonista parziale del recettore del GLP-1. Presenta una selettività funzionale (bias) verso la segnalazione mediata dalle proteine G rispetto al reclutamento della β-arrestina, e si lega a una tasca specifica nella parte superiore del recettore (il fascio elicoidale superiore) (Kawai et al., PNAS 2020). Il suo legame dipende da un amminoacido presente solo nel recettore dei primati (Trp33). Di conseguenza:

è attivo sul recettore del GLP-1 umano e della scimmia;
non è farmacologicamente attivo nei ratti, nei topi o nei conigli, aspetto che condiziona l’interpretazione dei dati di sicurezza sugli animali (vedi più avanti la sezione sulla tiroide);
in topi transgenici umanizzati e nelle scimmie, la somministrazione orale ha ridotto la glicemia e l’assunzione di cibo con effetti paragonabili all’exenatide iniettabile (dati sugli animali).

Confronto con semaglutide e tirzepatide

I farmaci peptidici agonisti del GLP-1 sono costituiti da amminoacidi e vengono digeriti nel tratto gastrointestinale. La semaglutide orale funziona solo grazie a un promotore dell’assorbimento e, anche così, solo una minima frazione raggiunge il sangue. L’orforglipron aggira questo problema non essendo affatto un peptide.

Caratteristica	Orforglipron (Foundayo)	Semaglutide orale (Rybelsus)	Tirzepatide (Zepbound)
Molecola	Piccola molecola	Peptide	Peptide
Bersagli recettoriali	GLP-1	GLP-1	GIP e GLP-1
Via e frequenza	Compressa, una volta al giorno	Compressa, una volta al giorno	Iniezione, una volta a settimana
Regole su cibo e acqua	Nessuna: a qualsiasi ora, con o senza cibo	A stomaco vuoto con fino a 4 oz di acqua; attendere almeno 30 minuti prima di mangiare, bere o assumere altri farmaci orali	Nessuna
Biodisponibilità assoluta	77%	0,4–1%	Non applicabile (iniettato)
Emivita di eliminazione	Circa 29–49 h	Circa 1 settimana	Circa 5–6 giorni

Fonti: scheda tecnica di Foundayo; scheda tecnica di Rybelsus / Ozempic orale; scheda tecnica di Zepbound. Per i peptidi iniettabili e orali stessi, vedi semaglutide, tirzepatide e liraglutide.

Farmacocinetica

Dalla scheda tecnica di Foundayo (DailyMed):

Parametro	Valore
Tempo al picco	4–8 h dopo una dose
Biodisponibilità assoluta	77% (dose da 0,8 mg)
Effetto del cibo	Non clinicamente rilevante (AUC −19%, picco −26% con il cibo in uno studio su una compressa sperimentale)
Legame alle proteine plasmatiche	Oltre il 99%
Volume di distribuzione	Circa 285 L
Clearance	7,15 L/h
Emivita di eliminazione	Circa 29–49 h
Stato stazionario (steady state)	Circa 1 settimana di somministrazione giornaliera
Metabolismo	Principalmente CYP3A4 nel fegato (anche substrato del CYP2J2)
Escrezione	87% nelle feci come metaboliti; meno dell’1% nelle urine

Spiccano due conseguenze pratiche:

La funzione renale incide poco. L’insufficienza renale grave e la malattia renale allo stadio terminale non hanno modificato l’esposizione, e in scheda tecnica non è previsto alcun aggiustamento della dose.
Il fegato invece conta. L’esposizione (AUC) è aumentata di 1,7 volte nell’insufficienza epatica moderata e di 4,6 volte in quella grave. Il farmaco non è raccomandato nell’insufficienza epatica grave (Child-Pugh C).

L’orforglipron rallenta inoltre lo svuotamento gastrico. L’effetto è massimo dopo la prima dose e si attenua proseguendo l’assunzione. Alla prima dose da 0,8 mg, ha ridotto del 28% il livello di picco del paracetamolo (un marcatore dello svuotamento gastrico).

Dosi in scheda tecnica rispetto alle dosi degli studi clinici

Gli studi di fase 3 hanno utilizzato una formulazione sperimentale dosata a 3, 6, 12 e 36 mg. La compressa commercializzata ha una formulazione differente con quantità in milligrammi diverse. La scheda tecnica presenta i dati degli studi «come dosaggi equivalenti» di Foundayo, e Lilly riporta le dosi degli studi come le seguenti dosi di Foundayo (scheda tecnica di Foundayo; Lilly, giugno 2026; Klein et al., Lancet 2026):

Formulazione degli studi	Equivalente in compressa Foundayo
3 mg	2,5 mg
6 mg	5,5 mg
12 mg	9 mg
36 mg	17,2 mg

Le descrizioni degli studi qui sotto utilizzano le dosi pubblicate, con l’equivalente di Foundayo tra parentesi quadre ove utile.

Uso medico approvato e stato regolatorio

Foundayo è approvato, in associazione a una dieta ipocalorica e a un aumento dell’attività fisica, per ridurre l’eccesso di peso corporeo e mantenere la riduzione a lungo termine negli adulti con:

obesità; oppure
sovrappeso accompagnato da almeno una patologia correlata al peso.

La scheda tecnica indica che non deve essere associato a un altro agonista del recettore del GLP-1 (scheda tecnica di Foundayo).

Gradino di titolazione in scheda tecnica	Dose
Inizio	0,8 mg una volta al giorno per almeno 30 giorni
Gradino 2	2,5 mg una volta al giorno per almeno 30 giorni
Gradino 3	5,5 mg una volta al giorno
Gradini successivi, se necessari e tollerati	9 mg, 14,5 mg, poi 17,2 mg, ciascuno dopo almeno 30 giorni
Massimo	17,2 mg una volta al giorno (9 mg con un forte inibitore del CYP3A4)

Le compresse vanno deglutite intere, una al giorno. Se vengono saltate 7 o più dosi consecutive, la scheda tecnica indica di riprendere l’aumento graduale della dose (titolazione) da un dosaggio inferiore per via del rischio di effetti collaterali gastrointestinali.

Cronologia regolatoria:

20 gennaio 2026. L’FDA ha ricevuto la domanda di autorizzazione per il nuovo farmaco.
1° aprile 2026. L’FDA ha approvato Foundayo come nuova entità molecolare per la gestione del peso, senza ricorrere a un comitato consultivo (lettera di approvazione FDA; Drugs@FDA). Gli studi pediatrici nella fascia di età 6–17 anni sono stati differiti.
Giugno 2026. Lilly ha annunciato l’intenzione di presentare domanda per Foundayo nel diabete di tipo 2 nell’ambito del programma Commissioner’s National Priority Review Voucher dell’FDA (Lilly, giugno 2026).
Agosto 2026. Lilly ha comunicato che la domanda statunitense per il diabete di tipo 2 era stata presentata (risultati Lilly Q2 2026). L’attuale scheda tecnica (agosto 2026) riporta ancora la gestione del peso come unica indicazione.

Cosa mostra la ricerca

Fase 2: perdita di peso nell’obesità

Lo studio di individuazione della dose ha randomizzato 272 adulti con obesità o sovrappeso, senza diabete, a orforglipron 12, 24, 36 o 45 mg oppure placebo ogni giorno per 36 settimane (Wharton et al., NEJM 2023). La variazione media del peso alla settimana 36 variava da −9,4% a −14,7% con orforglipron contro −2,3% con placebo. Gli effetti gastrointestinali hanno portato all’interruzione del trattamento nel 10–17% dei partecipanti trattati con orforglipron.

ATTAIN-1: obesità senza diabete

ATTAIN-1 è stato uno studio in doppio cieco di 72 settimane condotto su 3.127 adulti con obesità, o sovrappeso più una patologia correlata al peso, e senza diabete. Il peso medio al basale era di 103,2 kg e il BMI era 37 (Wharton et al., NEJM 2025). Risultati come presentati nella scheda tecnica (Studio 1; tutti i pazienti randomizzati):

Esito alla settimana 72	Placebo	6 mg [5,5 mg]	12 mg [9 mg]	36 mg [17,2 mg]
Pazienti randomizzati	949	723	725	730
Variazione media del peso	−2,1%	−7,4%	−8,3%	−11,1%
Differenza rispetto al placebo (IC 95%)	—	−5,3 (da −6,1 a −4,4)	−6,2 (da −7,1 a −5,3)	−9,0 (da −10,0 a −8,1)
Perdita di almeno il 10%	13,0%	32,5%	39,8%	54,5%
Perdita di almeno il 15%	6,0%	14,3%	20,1%	35,9%
Perdita di almeno il 20%	2,9%	5,9%	8,9%	18,4%
Circonferenza vita	−3,1 cm	−7,0 cm	−8,2 cm	−10,0 cm
Pressione arteriosa sistolica	−1,4 mm Hg	−5,7 mm Hg	−5,1 mm Hg	−6,4 mm Hg
Trigliceridi	−4,0%	−10,4%	−13,1%	−20,0%

L’articolo sul NEJM ha riportato sostanzialmente gli stessi dati (−11,2% a 36 mg contro −2,1% con placebo). Il trattamento è stato interrotto a causa di eventi avversi dal 5,3–10,3% dei pazienti trattati con orforglipron contro il 2,7% con placebo.

ATTAIN-2: obesità con diabete di tipo 2

ATTAIN-2 ha randomizzato 1.613 adulti con BMI pari o superiore a 27 e diabete di tipo 2 (HbA1c 7–10%) a 6, 12 o 36 mg oppure placebo per 72 settimane (Horn et al., Lancet 2025). La perdita di peso è stata inferiore rispetto ad ATTAIN-1, in cui i partecipanti non avevano il diabete:

Esito alla settimana 72	Placebo	6 mg [5,5 mg]	12 mg [9 mg]	36 mg [17,2 mg]
Variazione media del peso	−2,5%	−5,1%	−7,0%	−9,6%
Differenza rispetto al placebo (IC 95%)	—	−2,7 (da −3,7 a −1,6)	−4,5 (da −5,5 a −3,6)	−7,1 (da −8,2 a −6,1)
Variazione dell’HbA1c (scheda tecnica)	−0,4	−1,2	−1,4	−1,7
Perdita di almeno il 10% (scheda tecnica)	9,2%	22,5%	31,1%	45,6%

L’HbA1c rappresenta la glicemia media nell’arco di circa tre mesi, espressa in punti percentuali; le righe relative all’HbA1c e ai responder provengono dalla scheda tecnica di Foundayo. L’interruzione per eventi avversi è stata del 6,1–9,9% con orforglipron contro il 4,1% con placebo.

ATTAIN-MAINTAIN: passaggio dalle iniezioni alla compressa

Questo studio di fase 3b ha arruolato persone che avevano già perso peso con tirzepatide settimanale (205 persone) o semaglutide settimanale (171 persone) nello studio SURMOUNT-5. I partecipanti sono stati randomizzati a orforglipron giornaliero o placebo per 52 settimane (Aronne et al., Nat Med 2026):

Iniettabile precedente	Quota della perdita di peso precedente mantenuta: orforglipron	Quota mantenuta: placebo	Differenza (IC 95%)
Tirzepatide	74,7%	49,2%	25,5 punti (14,5–36,5)
Semaglutide	79,3%	37,6%	41,7 punti (24,4–59,0)

Quindi la maggior parte, ma non la totalità, della perdita di peso ottenuta con il farmaco iniettabile è stata mantenuta dopo il passaggio alla compressa. Lo studio non prevedeva un braccio che proseguisse con l’iniezione ed è durato solo un anno.

Composizione corporea

La scheda tecnica afferma che l’orforglipron riduce il peso corporeo «con una perdita di massa grassa maggiore rispetto alla perdita di massa magra» (scheda tecnica di Foundayo). In altre parole, viene persa anche una quota di massa magra, come accade in qualsiasi perdita di peso indotta dalla dieta o dai farmaci. Nelle fonti esaminate per questa pagina non erano disponibili dati dettagliati sulla composizione corporea.

Studi ACHIEVE: diabete di tipo 2

Il programma ACHIEVE ha valutato l’orforglipron per il controllo glicemico. Si trattava in tutti i casi di studi randomizzati di fase 3; l’esito primario era la variazione dell’HbA1c.

Studio	Disegno	Dosi	Variazione dell’HbA1c	Confronto	Variazione del peso
ACHIEVE-1 (Rosenstock et al., NEJM 2025)	559 adulti, diabete in fase iniziale in trattamento con sola dieta ed esercizio fisico; 40 settimane; vs placebo	3; 12; 36 mg	−1,24; −1,47; −1,48	Placebo −0,41	−4,5%; −5,8%; −7,6% vs −1,7%
ACHIEVE-2 (Welch et al., Lancet 2026)	962 adulti in terapia con metformina; 40 settimane; in aperto vs dapagliflozin 10 mg	3; 12; 36 mg	−1,23; −1,50; −1,56	Dapagliflozin −0,81	Non riportato nell’abstract
ACHIEVE-3 (Rosenstock et al., Lancet 2026)	1.698 adulti in terapia con metformina; 52 settimane; in aperto vs semaglutide orale	12; 36 mg	−1,71; −1,91	Semaglutide 7 mg −1,23; 14 mg −1,47	Vedi sotto
ACHIEVE-5 (Giorgino et al., JAMA 2026)	546 adulti in terapia con insulina glargine titolata; 40 settimane; vs placebo	3; 12; 36 mg	−1,58; −1,88; −1,82	Placebo −0,79	−2,6%; −4,8%; −5,4% vs +0,2%

Tutte le dosi di orforglipron sono risultate superiori al placebo, e tutte hanno dimostrato la non inferiorità e poi la superiorità rispetto a dapagliflozin. ACHIEVE-1 non ha riportato alcun caso di ipoglicemia grave (glicemia pericolosamente bassa tale da richiedere l’assistenza di un’altra persona), e ACHIEVE-5 non ha rilevato alcun aumento dell’ipoglicemia clinicamente significativa rispetto al placebo, nemmeno in aggiunta all’insulina.

Confronto diretto con la semaglutide orale (ACHIEVE-3)

ACHIEVE-3 è l’unico confronto diretto con un altro farmaco GLP-1 orale. Ha confrontato orforglipron 12 mg [9 mg] e 36 mg [17,2 mg] con la semaglutide orale di tipo Rybelsus da 7 mg e 14 mg in adulti con diabete di tipo 2 in terapia con metformina. L’HbA1c al basale era dell’8,3% (Rosenstock et al., Lancet 2026).

Confronto	Differenza nell’HbA1c (IC 95%)
Orforglipron 12 mg vs semaglutide 7 mg	−0,48 (da −0,65 a −0,31)
Orforglipron 36 mg vs semaglutide 14 mg	−0,44 (da −0,62 a −0,26)
Orforglipron 12 mg vs semaglutide 14 mg	−0,24 (da −0,41 a −0,07)

Entrambe le dosi di orforglipron sono risultate superiori a entrambe le dosi di semaglutide per quanto riguarda l’HbA1c. Lilly ha riportato la variazione del peso alla settimana 52 secondo lo «stimando di efficacia» (efficacy estimand), che considera solo le persone rimaste in trattamento (Lilly, giugno 2026):

Braccio	Variazione del peso alla settimana 52
Semaglutide orale 7 mg	−3,7%
Semaglutide orale 14 mg	−5,3%
Orforglipron 12 mg [9 mg]	−6,7%
Orforglipron 36 mg [17,2 mg]	−9,2%

Il compromesso ha riguardato la tollerabilità. Gli eventi avversi gastrointestinali si sono verificati nel 58–59% dei soggetti trattati con orforglipron contro il 37–45% con semaglutide. L’interruzione per eventi avversi è stata del 9–10% contro il 4–5%, e la frequenza cardiaca è aumentata di 3,7–4,7 contro 1,0–1,5 battiti al minuto. Lo studio era in aperto, finanziato da Lilly, e ha confrontato solo le dosi per il diabete da 7 mg e 14 mg della semaglutide orale.

Sicurezza cardiovascolare (ACHIEVE-4)

ACHIEVE-4 ha randomizzato 2.749 adulti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata o malattia renale cronica a orforglipron (fino a 36 mg [17,2 mg]) oppure a insulina glargine. Il follow-up mediano è stato di 2 anni (Klein et al., Lancet 2026).

Esito	Orforglipron	Insulina glargine
MACE-4 (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ricovero per angina instabile)	4,2%	5,0%
Hazard ratio (IC 95%)	0,84 (0,59–1,20)	—
Ipoglicemia clinicamente significativa o grave	6,8%	19,2%
Eventi avversi gastrointestinali	62,1%	14,2%
Decessi	1,4%	3,2%

Lo studio è stato disegnato per dimostrare la non inferiorità (ossia che l’orforglipron non fosse significativamente peggiore), e lo ha dimostrato. Non era invece disegnato per provare un beneficio cardiovascolare, e l’intervallo di confidenza dell’hazard ratio (rapporto di rischio) include l’assenza di differenza. Come osservano gli autori dello studio, alcuni farmaci GLP-1 peptidici (vedi semaglutide) hanno dimostrato un beneficio cardiovascolare; l’orforglipron non lo ha ancora dimostrato.

Effetti collaterali e rischi

Avvertenza in riquadro (boxed warning): tumori delle cellule C della tiroide

Foundayo riporta l’avvertenza in riquadro tipica della classe dei GLP-1, ma con una particolarità. I farmaci GLP-1 peptidici causano tumori delle cellule C della tiroide nei ratti e nei topi. L’orforglipron non è attivo sul recettore dei roditori, e uno studio di 2 anni sui ratti e uno di 26 settimane su topi transgenici non hanno rilevato tumori. Questo risultato dice tuttavia poco sul rischio, proprio perché il farmaco non è in grado di agire sul recettore dei roditori (scheda tecnica di Foundayo).

La scheda tecnica mantiene pertanto la controindicazione nelle persone con anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide (MTC) o di neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2). La rilevanza per l’essere umano dei dati ottenuti sui roditori non è nota.

Effetti gastrointestinali

I disturbi gastrici e intestinali rappresentano i principali effetti collaterali. Sono risultati più comuni durante l’aumento graduale della dose e si sono attenuati nel tempo. Nei dati aggregati di ATTAIN-1 e ATTAIN-2 (3.155 pazienti trattati con orforglipron), la scheda tecnica riporta:

Reazione avversa	Placebo	5,5 mg	9 mg	17,2 mg
Nausea	10%	26%	34%	35%
Stipsi	9%	20%	27%	24%
Diarrea	11%	21%	23%	25%
Vomito	4%	13%	21%	24%
Dispepsia (indigestione)	4%	12%	16%	13%
Dolore addominale	7%	13%	14%	14%
Qualsiasi reazione avversa GI	37%	60%	68%	69%
Interruzione per effetti GI	0,7%	3%	6%	6%

Reazioni gastrointestinali gravi si sono verificate in circa il 3% contro l’1% con placebo. La scheda tecnica non raccomanda Foundayo nelle persone con gastroparesi grave (svuotamento gastrico molto lento). La disidratazione conseguente a vomito o diarrea può causare danno renale acuto, segnalato nello 0,2% contro lo 0,05% con placebo.

Pancreas e colecisti

Pancreatite. Una pancreatite acuta confermata da comitato di aggiudicazione si è verificata in 6 pazienti trattati con orforglipron (0,14 per 100 pazienti-anno) contro 1 paziente con placebo (0,04 per 100 pazienti-anno). La lipasi è aumentata in media del 26–31% e l’amilasi del 16–20%, un dato di significato incerto in assenza di sintomi.
Colecisti. La colelitiasi (calcoli biliari) si è verificata nell’1% contro lo 0,7%, e la colecistite acuta (infiammazione della colecisti) nello 0,4% contro lo 0,3%. Questi eventi sono risultati legati alla perdita di peso.

Frequenza cardiaca e pressione arteriosa

La frequenza cardiaca è aumentata in media di 4–5 battiti al minuto contro 0,5 con placebo. La tachicardia (frequenza cardiaca elevata) è stata segnalata nel 3% contro lo 0,9%. L’ipotensione (pressione arteriosa bassa) si è verificata nel 2% contro lo 0,5%, e nel 4% di coloro che assumevano anche farmaci antipertensivi.

Ipoglicemia

In ATTAIN-2 (persone con diabete), una glicemia inferiore a 54 mg/dL si è verificata nel 2% con orforglipron contro lo 0,2% con placebo. Si è verificata nel 7% di coloro che assumevano anche una sulfonilurea contro lo 0,5% di chi non la assumeva. La scheda tecnica consiglia di valutare una riduzione della dose di insulina o sulfonilurea quando si inizia il trattamento.

Fegato

Poiché l’orforglipron è una piccola molecola eliminata dal fegato, la sicurezza epatica è stata monitorata con particolare attenzione. Un’analisi aggregata finanziata da Lilly su sette studi di fase 3 (6.920 persone trattate con orforglipron) non ha rilevato alcun caso di danno epatico indotto da farmaci rispondente ai criteri della legge di Hy (uno standard di valutazione per il danno epatico grave da farmaci). ALT e AST sono diminuite in media, in linea con la perdita di peso (Wharton et al., Diabetes Obes Metab 2026). Sono comunque ancora necessari dati sull’uso a lungo termine nella pratica clinica reale.

Altri effetti

La scheda tecnica riporta inoltre i seguenti effetti negli studi aggregati sul peso:

Perdita di capelli: 7% delle donne contro 0,9% degli uomini trattati con orforglipron, legata alla perdita di peso.
Disestesia (alterazioni della sensibilità cutanea): 1% a 17,2 mg.
Reazioni di ipersensibilità: 0,5% contro 0,3% con placebo.
Retinopatia diabetica: una rapida riduzione della glicemia può peggiorarla temporaneamente; le persone con una storia di retinopatia devono essere monitorate.
Aspirazione polmonare in corso di anestesia: poiché lo stomaco si svuota lentamente, del cibo può rimanere nello stomaco al momento di un intervento chirurgico o di una sedazione profonda.

Interazioni

Poiché l’orforglipron dipende dal CYP3A4, le interazioni farmacologiche sono più rilevanti rispetto ai farmaci GLP-1 peptidici (scheda tecnica di Foundayo):

Altro farmaco	Effetto su orforglipron o sull’altro farmaco	Indicazione in scheda tecnica
Claritromicina (forte inibitore del CYP3A4)	AUC di orforglipron ↑3,5 volte	Massimo 9 mg/giorno
Forti inibitori di CYP3A4 + OATP1B (es. ritonavir)	Previsto un forte aumento	Evitare
Carbamazepina (forte induttore del CYP3A4)	AUC di orforglipron ↓82%	Evitare
Efavirenz (induttore moderato, stimato da modello)	AUC di orforglipron ↓61%	Monitorare; aumentare la dose se necessario
Simvastatina	Simvastatina acida attiva ↑2–2,5 volte	Non superare 20 mg/giorno di simvastatina
Insulina o sulfoniluree	Maggiore rischio di ipoglicemia	Valutare una riduzione della dose di questi farmaci
Contraccettivi orali	L’assorbimento può diminuire durante il rallentamento dello svuotamento gastrico	Usare un metodo non orale o aggiungere un metodo di barriera per 30 giorni dopo l’inizio e dopo ogni aumento di dose

Chi non dovrebbe usarlo

Persone con anamnesi personale o familiare di MTC, oppure con MEN 2.
Persone con allergia grave nota a orforglipron o ai suoi eccipienti.
Gravidanza: interrompere il trattamento non appena viene accertata una gravidanza. La perdita di peso non offre alcun beneficio in gravidanza. I dati sugli animali sono limitati perché il farmaco è inattivo nei ratti e nei conigli.
Allattamento: non raccomandato. Il farmaco ha raggiunto nel latte di ratto livelli tre volte superiori a quelli plasmatici.
Insufficienza epatica grave (Child-Pugh C): non raccomandato.
Bambini: sicurezza ed efficacia non stabilite.

Punti chiave

Un farmaco GLP-1 che non è un peptide. L’orforglipron è una piccola molecola con una biodisponibilità orale del 77%. Non richiede alcuna delle regole di digiuno previste per la semaglutide orale.
Approvato per la gestione del peso negli Stati Uniti. L’FDA ha approvato Foundayo il 1° aprile 2026. Nel 2026 è stata presentata una domanda per il diabete di tipo 2, ma non è ancora approvata.
Perdita di peso moderata e dose-dipendente. Alla dose massima, ATTAIN-1 ha mostrato una perdita di peso media di circa l’11% a 72 settimane (9% in più rispetto al placebo). Nelle persone con diabete il valore è stato di circa il 10%.
Superiore alla semaglutide orale in uno studio diretto sul diabete, a scapito della tollerabilità. In ACHIEVE-3, entrambe le dosi di orforglipron hanno ridotto l’HbA1c e il peso più delle dosi di Rybelsus, ma hanno causato più effetti gastrointestinali e più interruzioni del trattamento.
Sicurezza cardiovascolare dimostrata, beneficio non ancora. ACHIEVE-4 ha dimostrato la non inferiorità rispetto all’insulina glargine per gli eventi cardiovascolari maggiori.
Attenzione alle interazioni farmacologiche. Essendo un substrato del CYP3A4, subisce l’effetto dei forti inibitori e induttori, e aumenta di 2–2,5 volte i livelli della forma attiva della simvastatina.

Fonti

Eli Lilly and Company. Foundayo (orforglipron) tablets, prescribing information, revisione agosto 2026 (NDA 220934/S-003). DailyMed; FDA.
Food and Drug Administration. NDA 220934 approval letter, Foundayo (orforglipron) tablets. 1° aprile 2026. FDA; Drugs@FDA.
Kawai T, Sun B, Yoshino H, et al. Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(47):29959–29967. PubMed.
Wharton S, Blevins T, Connery L, et al. Daily oral GLP-1 receptor agonist orforglipron for adults with obesity. N Engl J Med. 2023;389(10):877–888. PubMed.
Wharton S, Aronne LJ, Stefanski A, et al. Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist for obesity treatment. N Engl J Med. 2025;393(18):1796–1806. PubMed.
Horn DB, Ryan DH, Kis SG, et al. Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (ATTAIN-2): a phase 3, double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet. 2025;406(10522):2927–2944. PubMed.
Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, et al. Orforglipron for maintenance of body weight reduction: the double-blind, randomized phase 3b ATTAIN-MAINTAIN trial. Nat Med. 2026;32(7):2679–2687. PubMed.
Rosenstock J, Hsia S, Nevarez Ruiz L, et al. Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, in early type 2 diabetes. N Engl J Med. 2025;393(11):1065–1076. PubMed.
Welch M, Forst T, Jia W, et al. Orforglipron compared with dapagliflozin in adults with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control with metformin (ACHIEVE-2): a multicentre, randomised, non-inferiority, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2026;408(10550):125–140. PubMed.
Rosenstock J, Yabe D, Cox D, et al. Efficacy and safety of once-daily oral orforglipron compared with oral semaglutide in adults with type 2 diabetes (ACHIEVE-3): a multinational, multicentre, non-inferiority, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2026;407(10534):1147–1160. PubMed.
Giorgino F, D’Souza S, Ludwig L, et al. Orforglipron added to titrated insulin glargine in type 2 diabetes: the ACHIEVE-5 randomized clinical trial. JAMA. 2026;336(5):389–399. PubMed.
Klein KR, Wysham C, Tuttle KR, et al. Cardiovascular safety of orforglipron versus insulin glargine in adults with type 2 diabetes at increased cardiovascular risk (ACHIEVE-4): a phase 3, event-driven, randomised, open-label, non-inferiority, active comparator trial. Lancet. Pubblicato online il 30 settembre 2026. PubMed.
Wharton S, Stefanski A, Chen J, et al. Hepatic safety of orforglipron in adults with obesity or overweight and/or type 2 diabetes: a pooled analysis of the orforglipron phase 3 clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2026;28(9):8347–8358. PubMed.
Eli Lilly and Company. Lilly’s oral GLP-1 Foundayo (orforglipron) delivered superior A1C control and weight loss in three pivotal type 2 diabetes trials. Comunicato stampa, 8 giugno 2026. PR Newswire.
Eli Lilly and Company. Lilly reports second-quarter 2026 financial results, raises full-year guidance, and highlights continued growth and pipeline progress. Comunicato stampa, 5 agosto 2026. BioSpace.
Novo Nordisk. Rybelsus and Ozempic (semaglutide) tablets, prescribing information. DailyMed.
Eli Lilly and Company. Zepbound (tirzepatide) injection, prescribing information. DailyMed.
World Anti-Doping Agency. 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.

Orforglipron